Colon cancer heterogeneity: Stem cells, signals and - UvA-DARE

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Colon cancer heterogeneity: Stem cells, signals and subtypes
De Sousa E Melo, F.
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De Sousa E Melo, F. (2013). Colon cancer heterogeneity: Stem cells, signals and subtypes
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Download date: 24 May 2017

French summary
Cellules Souches Cancéreuses
et Futures Modalités
Thérapeutiques du Cancer
F. De Sousa E Melo, I. Guessous, L. Vermeulen, J.P. Medema
Published in Revue Medicale Suisse, 2011

Colon Cancer Heterogeneity: Stem cells, Signals and Subtypes
Annexes
RESUME
Les récentes avancées dans le domaine de l’oncologie ont démontré l’existence d’une
population de cellules tumorales, les cellules souches cancéreuses (CSCs), comme ayant un rôle
central dans la propagation et la résistance tumorale. Les CSCs ont été isolé dans virtuellement
tous les types de tumeur humaine. La compréhension des phénomènes biologiques les
régulant pourrait avoir des conséquences importantes sur le pronostic clinique. La perspective
de thérapies ciblant spécifiquement ces cellules tumorales offre dès lors de nouveaux espoirs
dans le traitement contre le cancer.
SUMMARY
A growing body of evidence indicates that a subpopulation of tumor cells, the so-called
cancer stem cells (CSCs), drive tumor growth and metastasis and preclude therapy efficiency.
CSCs have been isolated in virtually all type of tumors. These findings may have important
consequences for clinical prognostic. Current cancer research aim to unravel the CSCs’ basic
biological mechanisms. The development of new CSCs-targeted treatments shed therefore
new hopes in improving cancer therapy.
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Annexes
Cellules Souches Cancéreuses et Futures Modalités Thérapeutiques du Cancer – Summary in French
INTRODUCTION
La majorité sinon toutes les formes de cancer se compose d’une grande hétérogénéité
cellulaire. Ces disparités sont évidentes à la fois au niveau morphologique que dans l’expression
de marqueurs moléculaires tels que des protéines exprimées à la surface des cellules tumorales,
ou encore biologique comme la capacité proliférative de ces cellules. Cette évidente diversité a
longtemps été expliquée par la présence de différents clones acquérant, au fur et à mesure que
la tumeur progresse, des mutations dans des gènes oncogènes ou gènes tumeur suppresseurs
[1]. La conséquence est une sélection progressive du clone le plus agressif et le plus apte à
survivre dans l’environnement tumoral. Dans ce modèle classique, il n’existe peu ou pas de
hiérarchie entre les différents clones et toutes les cellules peuvent contribuer de manière
équivalente à la croissance de la tumeur (Fig. 1a).
Cependant depuis quelques années, une autre théorie a modifié notre vision du cancer. Cette
théorie explique l’hétérogénéité observée dans les tumeurs comme le résultat d’un gradient de
différentiation. Certaines cellules tumorales sont dites différentiées et expriment des marqueurs
cellulaires et moléculaires associées à la différentiation, alors que d’autres cellules se trouvent par
opposition à un stade immature et expriment des marqueurs spécifiques à ce stade. Ces dernières
sont appelées cellules souches cancéreuses (CSCs) et sont à la base de cette théorie (Fig. 1b).
Bien que ces deux théories soient différentes, elles ne sont pas mutuellement exclusives
et il semble que certains types de tumeurs suivent préférentiellement l’un ou l’autre modèle [2].
Néanmoins, comme nous allons le présenter dans cet article, l’existence et la définition des CSCs ont
d’importantes implications pour la compréhension et le traitement du cancer. Les conséquences
sur la pratique clinique courante, tels que les résistances thérapeutiques, sont également discutées.
DÉFINITION DES CELLULES SOUCHES CANCÉREUSES
Une cellule tumorale est définie comme souche cancéreuse lorsqu’elle répond à deux critères
fondamentaux : (1) Elle doit pouvoir reformer d’autres CSCs lors du processus de division
cellulaire (auto-renouvellement), (2) Elle doit être capable de se différencier dans l’ensemble
des composants cellulaires présents dans la tumeur/organe en question (multi-potentialité)
(Fig. 1c). Ces deux propriétés sont aussi partagées par les cellules souches non tumorales.
Actuellement, l’étalon d’or expérimental permettant de définir la présence de CSCs dans
une tumeur humaine requiert leur transplantation dans des souris immunocompromises
(dépourvues de système immunitaire). Il est alors impératif que la tumeur résultante (appelée
aussi xénogreffe) possède une morphologie similaire à la tumeur originelle corroborant ainsi
la capacité de se différencier dans les différentes lignées cellulaires. De plus, de nouvelles CSCs
doivent pouvoir être isolées à partir de la xénogreffe et re-transplantées en série dans d’autres
souris validant ainsi la capacité d’auto-renouvelement [3]
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Annexes
Colon Cancer Heterogeneity: Stem cells, Signals and Subtypes
LA LEÇON DU SYSTÈME HÉMATOPOÏÉTIQUE
Le système hématopoïétique est probablement le meilleur exemple d’organisation hiérarchique
du corps humain. Au sommet de la hiérarchie se trouve la cellule souche hématopoïétique qui
se divise occasionnellement pour donner naissance à des cellules pro-génitrices plus ou moins
différenciées. Par une série successive de divisions, celles-ci donneront l’ensemble des cellules
composant le système immunitaire ainsi que les globules rouges (hématopoïèse).
Les techniques ayant permis de mieux comprendre le fonctionnement et l’organisation du
système hématopoïétique ont aussi permis l’identification de CSCs. Grâce à la cytométrie de
flux, différentes populations de cellules présentes dans une tumeur peuvent être triées selon
l’expression spécifique de protéines à leur surface.
C’est ainsi qu’en 1994 fut démontrée pour la première fois une organisation hiérarchique
dans un type de leucémie myeloïde aiguë (LMA) [4]. Les cellules tumorales, isolées à partir d’un
patient atteint de LMA, exprimant le marqueur CD34 à leur surface et étant négatives pour
CD38 (CD34+CD38-) étaient capables de reproduire la maladie, une fois transplantées dans des
souris immuno-compromises et de générer l’ensemble des différents types cellulaires présents
dans la leucémie originale. Les cellules CD34-CD38+ étaient, elles, incapables de propager la
maladie et étaient donc non essentielles pour la croissance tumorale.
Cette découverte démontra pour la première fois une hiérarchie tumorale très similaire à
celle présente dans l’organe sain correspondant. Cette étape fut majeure dans la compréhension
du cancer. Par la suite, des CSCs ont été identifiées puis isolées dans de nombreux types de
tumeurs dites «solides» tels que le carcinome du sein [5], pancréas [6], le glioblastome [7] et
l’adénocarcinome du colon [8].
En 2003, des CSCs furent isolées pour la première fois à partir de métastases issues de cancer
du sein. Les auteurs observèrent une vaste hétérogénéité cellulaire et démontrèrent que seules
les cellules étant négatives pour le marqueur CD24 et exprimant CD44 (CD24-/CD44+) à leur
surface pouvaient provoquer un adénocarcinome du sein lorsqu’elles étaient injectées dans
le «tissu adipeux de la glande mammaire» de souris immunocompromises [5]. Cette petite
fraction de la tumeur originelle était la seule capable à la fois de propager efficacement la
maladie et reproduire l’ensemble de cellules présentes dans la tumeur parentale. Les mêmes
observations ont été faites pour virtuellement toutes les sortes de tumeurs malignes. Dans
chacun des cas, une fraction de la tumeur seulement, exprimant un ou plusieurs marqueurs
spécifiques, démontrait des propriétés souches (voir Table 1 pour une liste de tumeurs et les
marqueurs souches correspondants).
La recherche sur les CSCs a été considérable durant cette dernière décennie et bien que
la théorie soit largement acceptée par la communauté scientifique, certains problèmes et
limitations restent évidentes et sont discutés ci-dessous
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