DOSSIER Cancer bronchique primitif à Petites Cellules Chirurgie
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Mai 2009 ; N°25 DOSSIER Cancer bronchique primitif à Petites Cellules Chirurgie ARTICLES COMMENTES FLEX, un an de « buzz », « and so what? » Pirker R et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-laber randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31 Encore une alerte sur l’effet thrombogène des EPO chez le malade cancéreux Bohlius J et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009;373:1532-42 Le texte en bleu souligné symbolyse des liens hypertextes. Editeur / GERI-Communication 4 voie romaine - Bât. G - 33610 Canéjan [email protected] http://www.geri-communication.com CONTINUITE DU TRAITEMENT Assistance Respiratoire - Oxygénothérapie - Ventilation Assistée - Aérosolthérapie - Apnées du Sommeil (PPC) Nutrition - Perfusion - Insulinothérapie DOSSIER : Cancer bronchique primitif à Petites Cellules - Chirurgie Mis à jour par le Groupe Web’RCP*, Mai 2009. * Pr. A. BAKHATAR (Pneumologie, CHU Casablanca), Dr. Y. DAOUDI (Pneumologie, CH Sainte-Foy-La-Grande), Pr. A. TAYTARD (Pneumologie, CHU Bordeaux), Dr. JL. TOUBOUL (Pneumologie, CH Chalon-sur-Saône), Dr. JM. VERNEJOUX (Pneumologie, CHU Bordeaux). http://www.respir.com/doc/abonne/pathologie/cancer-bronchique/CBPCChirurgie.asp L’indication de la chirurgie dans le cancer bronchique primitif à petites Réf érences : cellules est exceptionnelle. En pratique il s’agit, le plus souvent, d’une - Chandra V1, Allen MS, Nichols FC 3rd, Deschamps C, Cassivi découverte anatomo-pathologique post-opératoire. SD, Pairolero PC. The role of pulmonary resection in small cell lung cancer. Mayo Clin Proc 2006;81:619-24. L’intérêt de la résection chirurgicale dans le CPC « très localisé » (stade - Rostad H2, Naalsund A, Jacobsen R, Strand TE, Scott H, Heyerdahl TNM I et II) n’a jamais été démontré dans une étude prospective Strom E, Norstein J. Small cell lung cancer in Norway. Should more randomisée ; cependant, des études rétrospectives montrent que la patients have been offered surgical therapy? Eur J Cardiothorac Surg survie des patients avec un CPC périphérique ayant eu une résection 2004;26:782-6. chirurgicale complète est supérieure à celle des malades de même - Strand TE3, Rostad H, Moller B, Norstein J. Survival after resection stade TNM traités de façon conventionnelle. for primary lung cancer: a population based study of 3211 resected patients. Thorax 2006;61:710-5. Un traitement adjuvant post-opératoire par polychimiothérapie et - Szczesny TJ4, Szczesna A, Shepherd FA, Ginsberg RJ . Surgical radiothérapie post-opératoire est proposé en cas de pN1 ou pN2. treatment of small cell lung cancer. Semin Oncol 2003;30:47-56. - Lim E5, Belcher E, Yap YK, Nicholson AG, Goldstraw P. The role of surgery in the treatment of limited disease small cell lung cancer: time to reevaluate. J Thorac Oncol 2008;3:1267-71. Stratégie thérapeutique proposée par le groupe Web’RCP : - Utilisation de la nouvelle classification TNM (7ème édition) ; - Indication chirurgicale discutée, comme pour les cancers non à petites cellules, pour les stades TNM I et II avec lésion périphérique et atteinte ganglionnaire éradicable (N0, N1) ; - Traitement adjuvant conventionnel recommandé en cas de stade localisé en réponse complète : a chimiothérapie (sels de platine + Vépéside : 2 cures) + radiothérapie concomitante médiastinale, 9 puis irradiation prophylactique cérébrale. 1. http://www.respir.com/doc/abonne/Bibliographie/default.asp?Abstract=Chandra2006_1 2. http://www.respir.com/doc/abonne/Bibliographie/default.asp?Abstract=Rostad2004_1 3. http://www.respir.com/doc/abonne/Bibliographie/default.asp?Abstract=Strand2006_1 4. http://www.respir.com/doc/abonne/Bibliographie/default.asp?Abstract=Szczesny2003_1 5. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Lim2008_1 Réagissez à ce dossier ! Vous avez une question ? Vous souhaitez faire un commentaire ? [email protected] 211 ARTICLES COMMENTES FLEX, un an de « buzz », « and so what? » Pirker R, Pereira JR, Szczesna A, von Pawel J, Krzakowski M, Ramlau R, Vynnychenko I, Park K, Yu CT, Ganul V, Roh JK, Bajetta E, O’Byrne K, de Marinis F, Eberhardt W, Goddemeier T, Emig M, Gatzemeier U on behalf of the FLEX Study Team. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Pirker2009_2 Objectif Comparer l’efficacité de l’association d’une chimiothérapie (CT) et de cetuximab1 (Cmab) par rapport à la chimiothérapie seule en traitement de première ligne pour des patients ayant un cancer bronchique non à petites cellules (CNPC) avancé surexprimant le récepteur à l’EGF. Objectif principal : survie globale. Objectifs secondaires : survie sans progression, taux de réponse objective (RO), qualité de vie et toxicité. Méthode Etude de phase III multicentrique (155 centres), internationale, ouverte. Randomisation stratifiée sur le score ECOG (0-1 vs 2), le stade tumoral (IIIB avec pleurésie vs IV). Critères d’inclusion : âge de 18 ans et +, PS 0-2, CNPC stade IIIB (pleurésie) ou IV, EGFR positif en IHC, biologie adéquate. Critères de non-inclusion : métastases cérébrales connues, traitement antérieur par anti-EGFR ou anticorps monoclonaux, chirurgie dans les 4 semaines précédentes ou radiothérapie dans les 12 semaines précédentes, neuropathie périphérique de grade 2 et plus, grossesse, infection active. Traitement : CDDP : 80 mg/m² IV J1-21, Vinorelbine (V) : 25 mg/m² IV J1-8, Cetuximab (Cmab) : 400 mg/m² en 2h à J1 et 250 mg/m² en 1h J8-15 avant la perfusion de chimiothérapie ; maximum : 6 cycles. Poursuite du Cetuximab en maintenance jusqu’à progression. Evaluation toutes les 6 semaines entre la randomisation et la progression. Evaluation de la qualité de vie par les questionnaires EORTC QLQ-C30 et QLQ-LC13. Analyse statistique : analyse en intention de traiter ; effectif (1100 patients) calculé pour démontrer une augmentation de survie globale de 8 à 10 mois dans le bras expérimental. Résultats 1125 patients randomisés (557 dans le bras CDDP-V-Cmab ; 568 dans le bras CDDP-V) entre octobre 2004 et janvier 2006 ; âge moyen : 60 ans ; hommes : 70 % ; asiatiques : 11 % ; PS 0-1 : 82 % ; stade IV : 94 % ; ADK/EPI : 47/33 % ; non-fumeurs : 22 %. Nombre médian de cycles : 4 ; durée médiane de CT : 14 semaines ; durée médiane du Cmab : 18 semaines. Traitement de 2ème ligne (CT-Cmab vs CT seule) : inhibiteurs de tyrosine-kinase : 17 % vs 27 % ; autre CT : 43 % vs 40 % ; radiothérapie : 21 % vs 23 %. Plus de patients dans le bras CT seule ont interrompu l’étude pour un autre traitement anticancéreux sans preuve documentée de progression ou de toxicité (7 vs 3 %). Suivi médian : 23,8 mois. Survie médiane (CT-Cmab vs CT seule) : 11,3 vs 10,1 mois (HR : 0,87 ; IC 95 % : 0,762-0,996 ; p = 0,044). Survie à 1 an (CT-Cmab vs CT seule) : 47 % vs 42 %. Analyse en sous-groupe : bras Cmab prédictif de survie dans le sous-groupe âge < 65 ans (HR = 0,85 ; IC 95 % : 0,72-0,99), femme (HR = 0,73 ; IC 95 % : 0,57-0,95), race blanche (HR = 0,80 ; IC 95 % : 0,69-0,93), stade IV (HR = 0,86 ; IC 95 % : 0,75-0,99). 212 RO (CT-Cmab vs CT seule) : 36 % vs 29 % (p = 0,01). Survie médiane sans progression : 4,8 mois dans les 2 groupes (avec plus de patients censurés dans le groupe CT seule que dans le groupe CT-Cmab – 24 % vs 18 %). Temps jusqu’à échec du traitement (CT-Cmab vs CT seule) : 4,2 vs 3,7 mois (p = 0,015). Modèle de régression de Cox : facteurs pronostiques favorables : sexe féminin, performans status, histologie adénocarcinomateuse, non-fumeurs. Patients asiatiques : plus d’utilisation d’inhibiteurs de la tyrosine-kinase après la 1ère ligne (61 % vs 17 %) et meilleure survie que pour les patients de race blanche (19,5 vs 9,6 mois). Pas de différence de qualité de vie entre les 2 bras mais mauvais retour des questionnaires. Toxicité grade 3-4 : plus importante dans le bras CT-Cmab pour réactions acnéiformes (10 % vs < 1 %), diarrhée (5 % vs 2 %), réactions lors des perfusions (4 % vs < 1 %), leucopénie (25 % vs 19 %), neutropénie fébrile (22 % vs 15 %). Conclusion L’adjonction de cétuximab à une chimiothérapie à base de sel de platine représente une nouvelle option thérapeutique pour les patients ayant un CNPC avancé. 1. http://www.respir.com/doc/abonne/pathologie/cancer-bronchique/CBBiotherapiesEGF.asp NDLR (Web’RCP 28.05.2009) Méthode - Etude ouverte a risque de biais d’analyse du taux de réponse et de la survie sans progression (pas de panel de relecture radiologique), de la toxicité. - Pas de données sur le statut KRAS de la population étudiée. Résultats 1. Validité interne - Impact de la thérapeutique de 1ère ligne sur l’allongement de la survie globale en l’absence d’allongement de la survie sans progression ? Rôle d’un déséquilibre des décès toxiques (non précisés dans la description des toxicités mais décès plus nombreux durant le suivi dans le bras CT-Cmab) ? - Biais des résultats, malgré la randomisation initiale, lié à : a excès de progression et de décès dans le bras CT-Cmab durant la phase de suivi ; a 3 patients ré-inclus dans l’analyse de toxicité du bras CT seule parmi les 9 patients exclus de cette analyse car randomisés mais non traités ; a 69 % des patients ont arrêté l’étude pour progression dans le bras CT-Cmab vs 62 % dans le bras CT seule ; a 2 fois plus de patients avec un autre traitement dans le bras CT seule. - 2 fois plus de sortie d’étude sans preuve documentée de progression ou de toxicité plus fréquente dans le bras CT seule a intérêt d’une analyse de survie de ce sous-groupe ? 2. Validité externe - Pas de démonstration de l’intérêt de la sélection sur l’IHC EGFR car pas d’analyse de la population des sujets sélectionnés mais non inclus. - Taux de réponse et survie globale du bras témoin comparables à ceux trouvés dans les phases III antérieures (cf. graphiques ci-dessous). - Résultats chiffrés de l’analyse multi-variée selon le modèle de Cox non précisés. 3. Pertinence clinique Biais de sélection des patients, absence de données sur le statut KRAS et biais de résultats a applicabilité en pratique quotidienne ? 213 A consulter : - Georgoulias V et al. Vinorelbine plus cisplatin versus docetaxel plus gemcitabine in advanced non-small-cell lung cancer: a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2005;23:2937-45. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Georgoulias2005_1 - Fossella F et al. Randomized, multinational, phase III study of docetaxel plus platinum combinations versus vinorelbine plus cisplatin for advanced non-small-cell lung cancer: the TAX 326 study group. J Clin Oncol 2003;16:3016-24. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Fossella2003_1 - Scagliotti GV et al. Phase III randomized trial comparing three platinum-based doublets in advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002;20:4285-91. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Scagliotti2002_1 - Kelly K et al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001;19:3210-8. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Kelly2001_1 - Le Chevalier T et al. Randomized study of vinorelbine and cisplatin versus vindesine and cisplatin versus vinorelbine alone in advanced non-small-cell lung cancer: results of a European multicenter trial including 612 patients. J Clin Oncol 1994;12:360-7. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Le1994_1 Réagissez à ce commentaire ! Vous avez une question ? Vous souhaitez faire un commentaire ? [email protected] 214 Encore une alerte sur l’effet thrombogène des EPO chez le malade cancéreux Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, Schwarzer G, Trelle S, Seidenfeld J, Zwahlen M, Clarke M, Weingart O, Kluge S, Piper M, Rades D, Steensma DP, Djulbegovic B, Fey MF, Ray-Coquard I, Machtay M, Moebus V, Thomas G, Untch M, Schumacher M, Egger M, Engert A. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2009;373:1532-42. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Bohlius2009_1 Les agents stimulant l’érythropoïèse (EPO) réduisent l’anémie des patients cancéreux et peuvent améliorer leur qualité de vie, mais ces médicaments peuvent augmenter la mortalité. Objectif Comparer ces médicaments et les transfusions sanguines dans la prophylaxie et le traitement de l’anémie des patients cancéreux. Méthode Méta-analyse d’essais randomisés contrôlés (1/01/1985-31/01/2008), basée sur des données individuelles. Données de patients traités par epoetine alfa, epoetine beta ou darbepoetine alfa analysées par des statisticiens indépendants, appartenant à 2 départements universitaires différents, utilisant des effets fixes et des effets aléatoires. Critères de non inclusion : chimiothérapies myélo-ablatives suivies de transplantations de cellules souches, syndromes myélodysplasiques, leucémies aiguës, EPO utilisé à court terme en pré-opératoire, petits essais (< 100 patients ou moins de 50 patients analysés). Analyses en intention de traiter. Critère principal : mortalité pendant la période d’étude active (mortalité entre la date de randomisation et 28 jours après la fin de l’essai) et survie globale (mortalité entre la date de randomisation et le suivi disponible le plus long), sans tenir compte du traitement anticancéreux et chez des patients sous chimiothérapie. Calcul du nombre de malades à traiter pour un décès supplémentaire (NNTH). Tests d’interactions utilisés pour identifier les différences d’effets des EPO sur la mortalité selon des sous-groupes pré-spécifiés. Résultats Données sur un total de 13.933 patients cancéreux entrés dans 53 essais. Doses d’epoetine prévues : de 21.000 à 63.000 IU par semaine Doses de darbepoetine prévues : 100 à 157.5 µg par semaine. Durée prévue des traitements : 8 à 52 semaines. Hémoglobine médiane en début d’essai : 10.6 g/dl (9.6-12.5). Tumeurs les plus fréquentes : sein : 31 % ; poumon : 22 %. 1.530 patients sont morts pendant la période d’étude active et 4.993 en tout. Les EPO ont augmenté la mortalité pendant la période d’étude active (hazard ratio combiné [cHR] : 1.17 ; IC 95 % :1.06-1.30) et dégradé la survie globale (1.06 ; 1.00-1.12), avec peu d’hétérogénéité entre les essais (I(2) : 0 % ; p = 0.87 pour la mortalité pendant la période d’étude active ; I(2) : 7.1 %, p = 0.33 pour la survie globale). Les EPO n’ont pas augmenté la mortalité des malades avec des antécédents de maladie thrombo-embolique, avec une probabilité de survie de : 95 % à 1 an : NNTH : 121 (69-343) ; 80 % à un an : NNTH : 34 (19-94) ; 70 % à un an : NNTH : 24 (14-67). Les malades traités par héparine n’ont pas d’augmentation du risque de complications thrombo-emboliques lorsqu’ils sont traités par EPO. 10.441 patients sous chimiothérapie ont été enrôlés dans 38 essais. Les cHR pour la mortalité pendant la période d’étude active étaient de 1.10 (0.98-1.24), et 1.04 (0.97-1.11) pour la survie globale. Il n’y avait pas de preuve d’une différence entre les essais selon la chimiothérapie administrée aux patients (p pour l’interaction = 0.42). 215 Conclusion Le traitement avec les EPO chez les patients atteints de cancers augmente la mortalité pendant la période d’étude active et dégrade la survie globale. L’augmentation du risque de décès associée au traitement avec ces médicaments devrait être prise en compte dans la mesure de leurs bénéfices. A consulter : autres publications de Bohlius (2005, 2006-1, 2006-2) sur le même sujet disponibles sur Respir.com. - Bohlius J et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev 2006;3:CD003407. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Bohlius2006_3 - Bohlius J et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst 2006;98:708-14. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Bohlius2006_1 - Bohlius J et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Instit 2005;97:489-98. http://www.respir.com/doc/abonne/bibliographie/default.asp?Abstract=Bohlius2005_1 Réagissez à ce commentaire ! Vous avez une question ? Vous souhaitez faire un commentaire ? [email protected] 216
