Les leucémies
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LES GLOBULES BLANCS TROUBLES FONCTIONNELLES ET MÉCANISMES PATHOGÉNIQUES Cours 2 | 2016-2017 LES GLOBULES BLANCS OU LES LEUCOCYTES Les leucocytes sont des cellules sanguine qui sont produites dans la moelle osseuse et présentes dans: - le sang, - la lymphe, - les organes lymphoïdes (ganglions, rate, amygdale et végétations adénoïdes et plaques de Peyer), - et de nombreux tissus conjonctifs de l'organisme. Il en existe plusieurs types: - Granulocytes - ou polynucléaires (N, E, B), - Agranulocytes - Lymphocytes et Monocytes. Chaque type joue un rôle important au sein du système immunitaire en participant à la protection antibactérienne. De nombreuses pathologies peuvent atteindre ces cellules par anomalie de production ou de fonctionnement. PHYSIOPATHOLOGIE DES LEUCOCY TES I. Les modifications réactives: - Les altérations quantitatives – modification du nombre de cellules: - Leucocytoses-augmentation des leucocytes ; - Leucopénies-diminution des globules blancs; - Les modifications qualitatives - altération de la fonction cellulaire leucocytaire. II. Les proliférations néoplasiques: - Les Leucémies; - Les Lymphomes; - Les Néoplasmes lympho-plasmocytaires. I. CHANGEMENTS RÉACTIVES DES LEUCOCYTES CHANGEMENTS QUANTITATIVES: - Leucocytoses–augmentation des leucocytes; - Leucopénies–diminution des leucocytes. LES LEUCOCYTOSES - augmentation des leucocytes > 10 000/mm3. a) La Neutrophilie (Granulocytose): Physiologique : Températures extrêmes, - Gestation (stage finale), - Libération augmentée de catécholamines - Stress, Effort physique, Post interventions chirurgicales. LA NEUTROPHILIE SECONDAIRE - une libération accrue des PM neutrophiles à partir du pool de réserve médullaire vers le sang; - une diminution de migration des PM neutrophiles du secteur circulant vers l ’espace tissulaire; - une démargination des PMN dans le sang. La libération de formes immatures de granulocytes (métamyélocytes, myélocytes hyposegmentés), dans le sang circulant, suite à la séquestration des formes matures dans un abcès, définit une déviation à gauche par rapport à la réalisation d’une courbe de répartition des granulocytes selon l’importance de la lobation nucléaire - courbe d’Arneth. Les neutrophilies sont modérées et n’entraînent pas de déviation à gauche de l’indice d’Arneth. LEUCOCYTOSES SECONDAIRES Chez les chiens , des leucocytoses secondaires à une sécrétion d’adrénaline sont observées lors des épisodes de peur, d’effort musculaire et d’excitation. - il s’agit d’une pseudo -neutrophilie qui est due à la démargination sous l’effet de l’adrénaline . Chez le chat, l’adrénaline prodioit dans des situations stressantes (peur, contention) induit aussi une leucocytose. - celle-ci est dominée par une lymphocytose, liée à une redistribution des lymphocytes entre les 3 secteurs (sang, lymphe et organes lymphoïdes). - les jeunes chats ont un nombre plus important de lymphocytes circulants que les adultes . La courte durée de cette leucocytose physiologique permet de la distinguer d’un état pathologique, comme un lymphome ou une leucémie lymphocytique. Neutrophilie avec déviation à gauche, lors d’une réaction inflammatoire chez un chien LYMPHOCYTOSE ET EOSINOPHYLIE LA LYMPHOCYTOSIS ‒ Les infections virales aiguës : les hépatites virales. ‒ Les infections bactériennes chroniques : TBC; ‒ Les affections endocrines : l’insuffisance CSR; ‒ Les affections malignes : la leucémie lymphoïde chronique (LLC), les lymphomes à décharge périphérique; L’ÉOSINOPHYLIE ‒ Affections parasitaires: la giardiose, l’échinococose. ‒ Affections alergiques: - La rhinite allergique, l’asthme bronchique extrinsèque. - Les réactions médicamenteuses. ‒ Les syndromes hyperéosinophyliques. ‒ Affections malignes : la leucémie myéloïde chronique (LMC), des tumeurs méthastasées / nécrosées. BASOPHYLIE ET MONOCYTOSE LA BASOPHYLIE ‒ Affections allergiques (reaction d’HS type I) : l’asthme bronchique extrinsèque, le choc anaphylactique. ‒ Inflammations chroniques : maladie du Crohn, colite ulcérative, polyarthrite rhumatoïde. ‒ Les affections malignes : LMC, la polycytémie vraie, la myélofibrose. LA MONOCYTOSE ‒ Infections d’órigine: - virales: la mononucléose infectieuse - bactériennes : l´endocardite, brucélose, TBC. ‒ Inflammations chroniques granulomateuses. ‒ Affections malignes: leucémies aiguës monocytaires et myélomonocytaires, LMC, néoplasmes de l’ovaire, du rein. LES LEUCOPÉNIES - la baisse du nombre de leucocytes < 4 000/mm3. NEUTROPÉNIE : diminution deS neutrophiles < 1500/mm3. - est toujours pathologique - la condition la plus grave est une agranulocytose (neutrophiles <500/mm3 ) - risque accru de mort par des infections bactériennes! MÉCANISMES PATHOGÉNIQUES: I. La baisse de la production médullaire par: - suppressi on des cellules souches hématopoïétiques : - acquises - l’anémie aplasique, les affections médullaires infiltratives (ex: tumeurs , maladies granulom ateuses), radiothérapie, toxiques, qui est associée avec l’anémie et la thrombocytopénie ; - héréditai res (rare): neutropénie cyclique et familiale. - suppressi on des précurseurs granulocytai res induite par la toxicité médicamenteuse - la cause principale de l’agranulocytose: - la neutropénie associée avec l’anémie et thrombocytopénie . - hématopoïèse ineffective - les anémies mégaloblastiques les précurseurs défectueux sont détruits au niveau médullaire. NEUTROPÉNIE / MÉCANISME ETIOPATHOGENIQUE II. L’augmentation de la destruction et/ou d’utilisation périphérique des leucocytes. Médiée immunologiquement par: - formation des anticorps dans les maladies auto immunes (ex. lupus érythémateux systemique). - Affections associées à la splénomégalie dans lesquelles la séquestration splénique accrue est associée à la destruction des neutrophiles – dans la sarcoïdose, - Consommation exagérée dans: - les infections bactériennes sévères (ex: septicémies, TBC miliaire), - les maladies fongiques sévères. LA LYMPHOPÉNIE - diminution des nombre des lymphocytes < 1000/mm3 Aiguë: - infarctus du myocarde, - septicémies, pneumonies, - stress – phase d’epuissement. Chronique: - Reduction de la production; - Immunodéficiences B, T et mixtes; - Post-radiothérapie; - Médicaments (cytostatiques, corticoïdes); - Neoplasies: aplasies médullaires, lymphomes; - Augmentation de la destruction: maladies auto-immunes (ex. lupus érythémateux systemique). CHANGEMENTS QUALITATIVES DES GLOBULES BLANCS DU SANG LES DÉFAUTS DE LA CHIMIOTAXIE: LES DÉFAUTS PRIMAIRE: Le syndrome Chediak-Higashi ‒ réduction de la réponse chimiotactique des neutrophiles. ‒ la fusion des granulations cytoplasmiques. ‒ l’altération de la digestion intracellulaire. Le syndrome des leucocytes paresseuses ‒ déficit des protéines contractiles impliquées dans le mouvement cellulaire. LES DÉFAUTS SECONDAIRE: - maladie Hodgkin, cirrhose, urémie; - déficiences du système complément; - l’inhibition de la fonction chimiotactique sous l`action des toxines d’origine bactérienne II. DÉFAUTS DE LA FONCTION PHAGOCY TAIRE ET DE LA FONCTION BACTÉRICIDE DES LEUCOCY TES CIRCULANTE LES DÉFAUTS PRIMAIRES: La granulomatose chronique - l`altération de la phagocytose dépendante de O2 par déficit de la production des radicaux libres d'oxygène ayant un effet bactéricide. Le syndrome de Chediak-Higashi - déficit de formation du phago-lysosomes. LES DÉFAUTS SECONDAIRE: ‒ la baisse des opsonines sériques ( IgG, C3); ‒ le déficit des enzymes lysosomiques. ALTERATION NEOPLASIQUES Les maladies malignes de la série cellulaire leucocytaires ont été initialement classées en fonction de la présence de cellules cancéreuses dans le sang et les ganglions lymphatiques en deux grandes catégories: - Leucémies - Lymphomes - Les leucémies sont proliférations malignes de la lignée leucocytaire au niveau de la moelle hématogène avec libération des éléments pathologiques dans le sang périphérique - d'où le nom donné à la maladie en 1874 par Virchow (Leukema = Sang blanc). - Leucémie Lymphoïdes ou Myéloïdes. - Leucémie Aiguë ou Chronique. L`ÉTIOPATHOGENÈSE GÉNÉRALE des leucémies et lymphomes est commune Les principaux facteurs responsables de l'apparition des néoplasies affectant les leucocytes: Les facteurs génétiques - l’implication est démontrée par l’incidence des leucémies aiguës au: - parents de I degré des patients avec des leucémies; - patients ayant des maladies héréditaire du type; ‒ les défauts chromosomiques héréditaires: - le syndrome Down (trisomie 21); - le syndrome Patau (trisomie 13); - le syndrome Klinefelter (XXY); - les affections accompagnées par la fragilité excessive de la chromatine: - le syndrome de Bloom; - l’anémie aplasique de Fanconi; ANOMALIES CHROMOSOMIQUES ACQUISES qui déterminée de la mutation des gènes codant la synthèse de facteurs de transcription et kinases responsables de: ‒ le blocage de la maturation et différenciation cellulaire par les protéines anormales ( oncoprotéinés). ‒ l’augmentation de la prolifération et de la durée de vie des cellules malignes dans le cas des mutations responsable par l`activation de la tyrosine -kinase (TK). - l’augmentation de la capacité d’ autorégénération. FACTEURS VIRAUX - 3 virus avec tropisme pour lymphocytes qui conduisent aux néoplasmes lymphoïdes: ‒ le virus de la leucémie des lymphocytes L humaines (Human T Cell Leukemia Virus-1, HTLV-1); ‒ le virus Epstein-Barr; ‒ le herpès-virus du sarcome Kaposi (AIDS/SIDA). FACTEURS IATROGÈNES : ‒ radiothérapie et chimiothérapie accroîtrent le risque des néoplasies lymphoïdes ou myéloïdes. FACTEURS TOXIQUES: ‒ l’exposition chronique a des solvants organiques (benzène, toluène), à des herbicides, des pesticides. ‒ l’habitude de fumer (la présence du benzène dans la fumée des cigarettes) – la leucémie myéloïde aiguë est deux fois plus fréquent chez les fumeurs. ‒ l'exposition aux rayonnements ionisants (après de bombardement atomique, l'explosion de Tchernobyl ou de l'exposition professionnelle aux radiologistes). - Troubles du système immunitaire Par la stimulation chronique: - infection chronique avec Helicobacter pylori est associée à un lymphome gastrique; - maladie auto-immune, par exemple, entéropathie au gluten associée à un lymphome des cellules T intestinales. Par une déficience chronique: - AIDS associé à risque des lymphomes des cellules B - dysfonctionnement des lymphocytes T conduit à une hyperplasie des cellules B. La classification des néoplasies affectant les cellules de la ligne leucocytaires (OMS) I. Les néoplasmes de ligne lymphoïde avec 5 sous groupes: - les néoplasmes de cellules B précurseur (immatures ); - les néoplasmes des lymphocytes B périphérique (matures ); - les néoplasmes des cellules T précurseurs (immatures); - les néoplasmes des lymphocytes T et NK périphériques; - le lymphome de Hodgkin (Reed -Sternberg néoplasmes). Les premières 4 entités comprennent des tumeurs malignes de lymphome anciennem ent connu sous le Non -hodgkinien. II. Les neoplasmes de la ligne myéloïdes avec 3 sous -groupes: - Leucémie myéloïde aiguë. - Syndrom es myélodys plasiques. - Syndrom es myéloprolifératifs . LES LEUCÉMIES - prolifération maligne des leucocytes associée à la décharge des cellules malignes dans le sang périphérique. CLASSIFICATION: I. SELON L’ÉVOLUTION: Les leucémies aiguës caractérisées par : ‒ le blocage de la différenciation et la prolifération excessive des formes cellulaires immatures (blastiques); ‒ évolution rapide, mauvais prognostic . Les leucémies chroniques caractérisées par : ‒ prolifération excessive des leucocytes matures ‒ évolution plus lente, meilleur pronostic. II. SELON LES ÉLÉMENTS CELLULAIRES : - Les leucémies myéloïdes (granulocytaires): - Aiguës et Chroniques; - Les leucémies lymphoïdes (lymphocytaires): - Aiguës et Chroniques; LES LEUCÉMIES AIGUËS C’ést la prolifération non-controlee des formes cellulaires immatures (blastiques) avec le blocage de la différenciation cellulaire médullaire. LA LEUCÉMIE LYMPHOÏDE AIGUË (LLA): ‒ prédomine chez les jeunes animaux (hommes); ‒ dans 85% sont affectez les cellules B précurseurs; ‒ la pathogenèse impliqué des anomalies chromosomiques (présent dans 90% des cas) qui peut être associée à l'activation de la tyrosine kinase aberrante (translocation 9; 22). ‒ réponse favorable à la chimiothérapie; ‒ correspondant de sous-groupe 1 de la classification de l'OMS des tumeurs lymphoïdes. LA LEUCÉMIE MYÉLOÏDE AIGUE (LMA) Caracteristiques: ‒ incidence augmentée chez les adultes. ‒ activation aberrante de la tyrosine kinase; ‒ réponse variable à la chimiothérapie et pronostic réservée dépendant des anomalies chromosomiques. - la classification française -américano-britannique toujours utilisée en pratique distingue 8 sous -types; - myéloblastique, - promyélocytaire, - myélomonocytaire, - monocytaire, - érythroleucémie. ‒ correspondant de sous-groupe 1 de la classification de l'OMS des tumeurs myéloïdes. LMA se développe en raison d’une croissance et d’une accumulation anormale, anarchique des cellules sanguines dans la moelle osseuse qui sont appelées myéloblastes. - réduit la fonction des globules rouges, des plaquettes et des globules blancs normaux. Facteurs de risques - Exposition à la radioactivité; - Chimiothérapie ou de radiothérapie; - Antecedents - affections sanguine; - Vieillissement. Signes - et symptômes Fatigue, Malaise, Fièvre, Perte de poids; Anémie++; Infections fréquentes; Saignements inhabituels; Douleurs aux os ou aux articulations. LMA - une très importante population monomorphe domine le frottis. Les cellules sont globalement rondes. A ce grossissement il est difficile d'affirmer l'origine myéloïde des cellules. Chien Chromatine est fine avec des nucléoles bien visibles, le cytoplasme est clair et de légères granulations azurophiles sont (difficilement) visibles. LMA1 ou LMA2 probable. LA TRIADE CLASSIQUE: Anémie + Hémorragie + Infections LES MÉCANISMES GÉNÉRALES: ‒ la suffocation de la lignée érythrocytaire et thrombocytaire par l’infiltration du tissu médullaire. ‒ l’effet toxique des cellules blastiques leucémiques. 1. L’anémie est déterminée par : ‒ l'étouffement de la lignée érythrocytaire; ‒ érythropoïèse ineffective; ‒ la destruction des érythrocytes par hypersplénisme. 2. Les hémorragies sont déterminées par: ‒ thrombocytopénie par: - la baisse de la production de mégakaryocytes; - la séquestration splénique des thrombocytes; - CID - fréquente en leucémie promyélocytaire; 3. Les infections récurrentes et la fièvre à cause de: ‒ la baisse de la capacité de défense antimicrobienne; ‒ la libération de pyrogènes endogènes. AUTRES MANIFESTATIONS CLINIQUES - L’anorexie, la perte du poids, la fatigabilité. - Des troubles neurologiques par : - infiltration leucémique. - hémorragie cérébrale. - Manifestations d’adénopathies, hépato et splénomégalie, infiltration cutanée, néphropathie. - La leucostase : l’augmentation excessive des blastes leucémiques dans le sang périphérique (>100.000/mm3) conduit a l’apparition des emboles blastiques avec l’oclusion des petits vaisseaux au niveau de la circulation pulmonaire et cérébrale → dyspnée progressive, confusion/coma. LES LEUCÉMIES CHRONIQUES - la prolifération et l’accumulation au début des cellules leucémiques bien différenciées, de type mature. La leucémie lymphoide chronique (LLC) - la plus commune chez les animaux âgées. - Les cellules lymphoïdes fourneaux représentent moins de 5% des éléments périphériques. - Dans le sang périphérique les nombre des lymphocytes est comprise entre 10 000 à 200 000/mm3. En 90% des cas proliférée des lymphocytes B: - hypogammaglobulinémie et le risque d'infections. - risque d'anémie hémolytique/ thrombocytopénie secondaire secondaire a synthèse de autoAc par des cellules B pas touchées par le processus maligne. Lymphocytes s’accumulent dans les ganglions lymphatiques, dans le foie et dans la rate, entraînant une hypertrophie de ces organes. Il existe plusieurs formes de LLC, qui sont classifiées selon le type de lymphocyte touché : - LLC de tip B - LLC de tip T LLC de type B est la plus fréquente. Par la différence des autres leucémies, celle-ci ne semble avoir aucun lien avec l’irradiation, les carcinogènes ou les virus; - la synthese d’érytrocytes n’est pas affectee. LES SYMPTÔMES DE LA LLC SE DÉVELOPPENT PROGRESSIVEMENT Il se peut qu’on découvre la maladie seulement lorsqu’un examen médical de routine révèle un nombre de cellules sanguines anormal. - Douleur osseuse; - Ecchymoses anormales (à un stade plus avancé); - Ganglions lymphatiques enflés, non douloureux; - Fatigue, attribuable surtout à l’anémie; - Fièvre et infections bacteriennes; - Perte d’appétit et perte de poids; - Saignements inhabituels; - Sueurs nocturnes; - Démangeaisons généralisées; - Présence de masses dures sous l'aisselle. La leucémie myéloïde chronique (LMC) ‒ LMC fait part d’un groupe de neoplasies qui s'appellent les syndromes myéloprolifératifs: - la polycytémie vraie. - la thrombocytémie essentielle (idiopatique). - la myélofibrose primaire. - 90% des patients présentent le chromosome Philadelphie (Ph, le chromosome 22 court) résulté par la translocation du matériel génétique ( gene BCR au niveau du chromosome 22 et le gène ABL au niveau du chromosome 9, qui est une modification présent au niveau de cellule stem pluripotentes, au niveau des précurseurs médullaires (granulocytaires, érythrocytaires et mégacariocytaires). Facteurs de risque et symptomes - Présence du chromosome Philadelphie: anomalie acquise qui stimule la croissance des cellules leucémiques. - Taux très élevés des rayonnements ionisantes. Signes et symptômes: - Fatigue; - Perte d’appétit; - Malaise; - Perte de poids; - Sensation de plénitude dans l’abdomen; - Pâleur; - Essoufflement; - Fièvre; - Sueurs nocturnes. LMC LES LYMPHOMES Proliférations néoplasiques des cellules résidentes au niveau des tissus lymphatiques. ‒ se présentent comme tumeurs solides du tissu lympho-réticulaire, fréquemment sans le décharge dans le sang périphérique des cellules malignes - quand ça se passe on discute de la phase leucémique du lymphome. Classification: ‒ LYMPHOMES HODGKIN; ‒ LYMPHOMES NON-HODGKIN; Les deux maladies infiltrent les organes lymphatiques mais ont des caractéristiques biologiques, présentation clinique et pronostique différents. LES LYMPHOMES HODGKIN Début – affecte un seul nœud lymphatique; – se développe comme une adénopathi e isolée (AD): - AD latéro -cervicale ou médiastinale asymptomatique; ‒ les dommages extraganglionnaires sont rares. ‒ Extension par contiguïté , par voie lymphatique, d’une région lymphatique a l’autre - diffusion prévisible: l'infiltration ganglionnaire → de la rate → le foie moelle et autres tissus ); ‒ Élément histologique de diagnostique - la cellule Sternberg -Reed (cellule maligne à l’aspect étoilé, noyau bilobé ou multilobé avec des nucléoles proéminents) sécrétant diverses cytokines responsables de la pathogenèse et la symptomatologie. ‒ symptomatologie systém ique fréquemm ent associée: subfébrilités , transpirations nocturnes , baisse de poids ‒ curable avec radio et chimiotherapie dans > 75% des cas. LA PATHOGENÈSE ‒ activation du facteur de transcription NF -kB (sous l'action de facteurs étiologiques - infections avec EBV) - mutations des lymphocytes B des centres germinatifs associés au transformation dans cellules RS et la prolifération incontrôlée. ‒ cellules RS sécrètent de nombreux médiateurs chimiques: -cytokines (IL-4, IL-5, IL-10 et IL-13), - les facteurs de croissance (TGF -bêta, le bFGF - facteur de croissance des fibroblastes basique) - les kemokines qui sont responsables de la: - déprimée de la réponse immunitaire (suppres sion de lymphocytes Th1 et T cytotoxiques) → une anergie cutanée. - activation du réponse immunitaire médiée par lymphocytes Th2 → Le risque d`apparition des auto-anticorps . - effet chimiotactique sur les macrophages et les éosinophiles. - la prolifération des fibroblastes → fibrose. - la formation et la persistance de infiltrat inflammatoire. LYMPHOMES NON-HODGKIN PATHOGENÈSE: ‒ anomalies chromosomiques (translocations, des mutations ponctuelles) sont responsables de la prévention des processus de l'apoptose et les mécanismes de réparation de l'ADN dans les lymphocytes B des centres germinales. - poly adénopathie cervicale, axillaire, inguinale, mésentérique ou localisation extra -ganglionnaire fréquente: - débuts avec tumeurs localisées au niveau de nasopharynge, le tractus gastro -intestinal, testicules etc. ‒ l’extension imprévisible avec la tendance aux métastases médullaire et localisation extra-lymphatique; ‒ l’absence des cellules Sternberg -Reed; ‒ symptomatologie systémique rarement présente ‒ curables dans max. 25% des cas - pronostique réservé. ‒ contient des sous -groupes 1-4 de classification OMS. NÉOPLASMES LYMPHO-PLASMOCYTAIRES Sont des proliférations malignes d’une clone des plasmocytes caractérisez par: - une infiltration de la moelle osseuse; - la sécrétion anormale Immunoglobulines; - multiples lésions osseuses. Classification: - Le myélome multiple (le plasmocytome); - La macroglobulinémie de Waldenstrom. Le myélome multiple (plasmocytome) PATHOGENÈSE: ‒ a l'origine de la maladie se trouvent des translocations chromosomiques responsable de la transformation maligne de lymphocytes B qui se différencient en cellules plasmatiques. ‒ l'expansion et la prolifération des cellules de myélome est favorisée par leur sécrétion de cytokines, en particulier IL-6, et le niveaux augmenté indique un mauvais pronostic; ‒ autres cytokines qui conduit a l'activation et l'inhibition de l'activation des ostéoblastes → activation multifocale de la résorption osseuse avec l'apparition de zones d'ostéolyse. Les plasmocytes malignes secrète en excès des protéines anormales/pathologiques dans le sang et l’urine - d’où vient le nom de paraprotéinémies: - soit des mollécules de Ig - fréquemment IgG, ocasionnellement IgA et rarement IgM, IgD et IgE; - soit seulement des composants des Ig = chaînes légeres de Ig (k ou λ) qui étant petites sont filtrées au niveau glomérulaire et sont éliminées par l’urine (paraprotéinurie) mais sont toxiques pour les cellules épithéliales des tubules rénaux → déterminer le risque d'amylose rénale et evolution vers insufisance renale (IRA); ‒ ces protéines sont évidenciées sous la forme des gamma-globulines - gammapathie monoclonales. MANIFESTATION PARACLINIQUES L’infiltration et la destruction des os (plasmocytes > 30% de la cellularité de la moelle hématogène) détermine: ‒ multiples zones d’ostéolyse avec résorption osseuse; - douleurs osseuses & les fracture de l’os pathologique; - hypercalcémie par la stimulation des ostéoclastes avec affectation rénale secondaire. La hypersécrétion de la protéine M responsable pour: ‒ Paraprotéinémie avec la protéine M > 3 g/dl dans le sang périphérique; ‒ Paraprotéinurie Bence-Jones (thermo labile). Déficit de la réponse immune humorale (leucopénie et hypogammaglobulinémie ) - infections récurrentes (pneumonie, pyélonéphrite)= la principale cause du décès.
