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Le ventre : un deuxième ‘cerveau’
Michel Neunlist
UMR Inserm U913 – Institut des Maladies de l’Appareil Digestif
Nantes
Overview de la présentation
I. Le tube digestif (ventre) : role central en santé et dans
maladies chroniques?
II. Pourquoi avoir un système nerveux dans notre tube
digestif et comment le microbiote sculpte notre tube
digestif ?
III. Le microbiote peut-il influencer notre cerveau ?
Deux organes clés au centre de l’évolution des
espèces et de nos vies…..
Survie (reproduction) et adaptation des organismes à leur environnement
Le tube digestif : le premier organe dans
l’évolution……
Coeur
Hydra (cnidaire)
Nematode
Branchie
Mollusk
Fish
Le tube digestif : …..et aussi le premier organe
neurologique
Hydra (cnidaire)
Nematode
Mollusk
Fish
Neurones
Le tube digestif et le cerveau : deux organes
connectés….
Direct connection :
via nerves (Vagus,..)
Indirect connexion:
via blood stream
Hypothalamus (prise
alimentaire; satiété)
Hippocampe
(formation de la
mémoire) ;
Amygdale (agressivité
; peur)
Le “microbiote” : un “organe” aux pouvoirs mal
connus
Environnement (microbiota ;
nutrients ; polluants,……)
Nous sommes l’image
de notre nourriture, de
nos bactéries…
Le tube digestif : un organe au centre des
maladies chroniques
Maladies chroniques:
“Rupture de l’homéostasie
Phase pré-symptomatique:
• Traiter les symptomes
• Ralentir l’évolution de la maladie/maintien rémission
• Detecter précocement la maladie (ie restaurer
homeostasie)
• Ralentir/prévenir l’évolution de la maladie
Santé:
“Homeostasie”
Capacité de maintenir un organe à l’équilibre en réponse à contraintes
Le tube digestif : un organe au centre des
maladies chroniques
Maladies chroniques
Autisme
Parkinson
Obésité
Allergies
Troubles fonctionnels
digestifs
Multi-organe et
multifactorielle
(environments/genes)
Le tube digestif : un organe au centre des
maladies chroniques
Maladies chroniques
Santé
Dysbiose
Maladie chroniques: ‘leaky gut’
Altered
Barrière épithéliale
microenvironment
intestinale
• Absorption de nutriments
• Protection
Multi-organe et
multifactorielle
(environments/genes)
 permeabilité –  réparation
Dysregulation
immune response
Le système nerveux entérique : nouvel acteur dans maladies
chroniques ?
La porosité de notre tube digestif : facteur pédictif de
longévité?
Renforcer la barrière
augmente l’espérance de vie
% survie
Non Smurf
Smurf
Rera M et al., PNAS 2012
Overview de la présentation
I. Le tube digestif (ventre) : role central en santé et dans
maladies chroniques?
II. Pourquoi avoir un système nerveux dans notre tube
digestif et comment le microbiote sculpte notre tube
digestif ?
III. Le microbiote peut-il influencer notre cerveau ?
Les fonctions du tube digestif
30 tons
food
50 tons of liquids
1- Motility
2- Absorption nutrients/electrolytes
3- Intestinal barrier functions
macrophages,lymphocytes…
microbiota
Il peut le faire sans le cerveau…….
.......mais pas sans son système nerveux, le système
nerveux entérique
Muqueuse intestinale
Origine et développement du SNE
Nyshiyama et al., Nat Neuroscience, 2012
Goldstein and Burns, Clinical Genetics, 2012
Heanue TA, Pachnis V, Nat. Rev. Neurosci. 2007
La période post natale : une période clé pour le
développement de tube digestif
Activité motrice dans le colon
J7
J14
P1
Sevrage
P36
P21
J36
de Vries et al., Am J Physiol., 2010
La période post natale : une période clé pour le
développement de tube digestif
Evolution expression neuromédiateur
Hu
P1
P1
Sevrage
P21
P36
P21
de Vries et al., Am J Physiol., 2010
Le microbiote : sculpteur du système nerveux
entérique ?
Microbiota / nutrients
?
Le microbiote intestinal : un nouvel ‘organe’
Eukaryotic
cells
1013
Bacterial
cells
1014
Evolution du microbiote intestinal au cours de la
vie
Sans microbe : le (début de la) vie est plus
difficile
Germ Free
Macpherson and Harris,
Nat rev Immunol., 2004
Conventional
Le microbiote communique t il avec les
neurones entériques ?
??
(Epithelial barrier)
(Immune cells)
(Muscle cells)
ENS
-neurons
-glial cells
Le microbiote favorise le développement des
neurones entériques...
SPF
GF
Collins et al., Neurogastroenterology Mot, 2013
Le microbiote favorise le développement des
neurones entériques...
SPF
GF
GF+flore
Collins et al., Neurogastroenterology Mot, 2013
Comment le microbiote communique avec les
neurones entériques ?
??
(Epithelial barrier)
a) Composés bactériens (LPS,..)
b) Métabolites bactériens
• acides gras à chaines courtes
(Immune cells)
(Muscle cells)
•
ENS
-neurons
-glial cells
•
(butyrate)
acides gras polyinsaturés (omega
6/3)
........
Le microbiote peut-il aussi influencer notre
cerveau ?
?
Microbiota / nutrients
Le microbiote peut-il aussi influencer notre
cerveau ?
Barrière hémato-encéphalique
Astrocytes
Pericytes
Blood
Barrière épithéliale intestinale
Enteric neurons
Microbiota / nutrients
Enteric glia
Le microbiote ‘maternel’ favorise la fermeture de la
barrière hémato encéphalique de l’embryon
Injection maternelle anticorps-IR
Mère SPF
Mère germ free
Braniste et al., Sci Transl Med 2014
Le microbiote renforce la barrière hémato
encéphalique chez l’adulte....
SPF
Germ free
Germ free + Microbiote
Braniste et al., Sci Transl Med 2014
….via la production de butyrate ?
SPF
Germ free
Germ free + butyrate
Braniste et al., Sci Transl Med 2014
Le microbiote peut-il influencer notre
comportement ?
L’absence de microbiote augmente le comportement exploratoire
Heijtz et al. PNAS 2011
Le microbiote peut-il influencer notre
comportement ?
14j +/- antibiotiques
Augmente exploration et réduit anxiété
Step down test
Bercik et al., Gastroenterology, 2011
L’administration d’une bactérie (L. rhamnosus (JB-1))
réduit l’anxiété et dépression chez la souris
Open field
(anxiété)
Forced swim test
(dépression)
2 weeks +/- probiotic
(L rhamnosus)
Bravo et al. PNAS 2011
Les effets de L. rhamnosus sur l’anxiété et la
dépression sont médiés par le nerf vague
L Rhamnosus
Vagotomy
-
-
+
-
+
+
+
L Rhamnosus
Vagotomy
-
+
-
+
+
+
+/- probiotic
(L rhamnosus)
+/- vagotomy
Bravo et al. PNAS 2011
Rôle du microbiote dans le contrôle de la prise
alimentaire
Breton et al. Cell Metaboliism 2016
Les maladies psychiatriques sont-elles aussi des
maladies digestives ?
?
Altérations du microbiote et de la barrière intestinale
dans un modèle d’autisme
Souris gestante
Etude sur la descendance
Activation immunitaire
(viral mimic: poly (I:C))
↗ comportement stéréotypé
↘ interactions sociales
↗ perméabilité intestinale
Dysbiose intestinale
Bacteroidia
et Clostridia
Proteobacteria
L’ingestion d’une bactérie restaure la barrière
intestinale et les stéréotypies
Souris gestante
bacteroides fragilis
(effets anti-inflammatoire digestif)
Activation immunitaire
Rétablissement
perméabilité intestinale
↘ comportement
stéréotypé
Pas d’effet sur
interactions sociales
Le tube digestif : une fenêtre sur le cerveau ?
Acknowledgments