Episodes à caractéristiques mixtes du trouble bipolaire de

NC515F syc-095-03feb2014 03/02/2014
The multidimensional perspective of bipolar I disorder. Satellite symposium
on the occasion of the 26th ECNP congress with educational financial support
provided by Lundbeck. Barcelone, 7 octobre 2013
Episodes à caractéristiques mixtes
du trouble bipolaire de type I:
choisir le bon traitement en toute
connaissance de cause Dominique-Jean Bouilliez
«Le trouble bipolaire a longtemps été décrit comme une affection
épisodique, caractérisée par des périodes claires de manie, de
dépression ou d’euthymie», rappelle le Pr Andrea Fagiolini (Sienne).
«Le DSM-IV définissait dans ce cadre les épisodes mixtes du trouble
bipolaire de type I, comme la survenue d’un épisode répondant
simultanément à tous les critères d’un épisode maniaque et d’un
épisode dépressif durant au moins une semaine». Ces critères
restrictifs des épisodes mixtes rendaient leur diagnostic assez
difficile. En outre, leur traitement est souvent inadéquat; ces
épisodes sont souvent marqués par la présence subsyndromique
de symptômes appartenant aux deux polarités, mais n’atteignant
pas le niveau requis pour un épisode complet. C’est le cas par
exemple lorsqu’au cours d’un épisode maniaque le nombre ou
l’intensité des symptômes dépressifs ne permettaient pas de
diagnostiquer l’épisode mixte.
Ce qui a conduit le DSM-5 à définir les épisodes du trouble
bipolaire comme maniaques ou hypomaniaques, et dépressifs, et
à supprimer l’épisode mixte, tel que défini dans le DSM-IV-TR. Le
DSM-5 évoque à présent le nombre de symptômes de polarité
opposée et propose le spécificateur «à caractéristiques mixtes»
qui est appliqué aux épisodes maniaques et dépressifs (2). «En cas
d’épisode dépressif, le DSM-5 définit cette caractéristique mixte
par la présence de 3 symptômes ou plus de manie/hypomanie
accompagnant les critères complets d’un épisode dépressif,
tandis qu’un épisode maniaque à caractéristiques dépressives
doit démontrer 3 critères au moins d’une dépression en plus des
symptômes classiques d’un épisode maniaque».
Reconnaître la présence de symptômes
subsyndromiques pour mieux comprendre
le patient et mieux choisir les options
thérapeutiques
«La présence de subsyndromes est la règle plutôt que
l’exception», poursuit le Pr Allan Young (King’s College, London).
On peut constater par exemple des symptômes dépressifs
dans 31% (3) à 37% (4) des cas d’épisode maniaque. On peut
remarquer par ailleurs que si les formes maniaques du trouble
bipolaire sont réputées plus répandues chez l’homme, la manie
avec symptômes dépressifs est surreprésentée chez la femme
(4-5). Une définition plus large de la dépression fait cependant
disparaître ce dimorphisme (6). «Quoi qu’il en soit, il est capital
de reconnaître ces symptômes rapidement, souligne le Pr Young,
notamment parce que le cours et le pronostic de la manie avec
symptômes dépressifs sont moins favorables qu’en cas de manie
pure: le taux de chronicité est plus élevé, le risque de récurrence
et de réadmissions psychiatriques également (4)». De plus, ces
patients abusent plus fréquemment de drogues et ont un risque
plus élevé de suicide ou d’idéations suicidaires (5, 7).
Anxiété, agitation et irritabilité sont des indicateurs
du possible caractère mixte dépressif de l’épisode
maniaque
L’anxiété psychique, avec des sentiments de tension et
d’irritabilité, est un symptôme essentiel de la manie avec
Les épisodes de manie ou de dépression accompagnés de symptômes appartenant à l’autre polarité sont plus
difficiles à diagnostiquer et à prendre en charge que les épisodes «purs» de manie ou de dépression (1). Cependant,
ces épisodes «à caractéristique mixte», comme les dénomme à présent le DSM-5 (2), sont fréquents (1) et
représentent un véritable défi thérapeutique pour le clinicien, tant pour le traitement aigu que le traitement à
long terme. Les antipsychotiques ont démontré leur efficacité en cas d’épisode «pur», ce qui n’a que rarement été
le cas pour les épisodes mixtes. L’asénapine (Sycrest®, Lundbeck) a cependant montré un potentiel intéressant en
cas de symptômes dépressifs lors d’un épisode maniaque.

symptômes dépressifs, comme le démontrent plusieurs études
dimensionnelles (5, 1). Récemment, Cassidy et al. ont également
constaté que la grande majorité des patients atteints de manie
avec symptômes dépressifs ressentaient de l’anxiété, alors que
très peu de patients souffrant de manie «pure» présentent ces
symptômes (8-9).
L’agitation, présente dans les états maniaques, dépressifs et
mixtes, comprend deux types de perturbations. La première
est une tension intérieure douloureuse, qui provoque une
activité motrice accrue, non orientée vers un objectif. Elle est
prépondérante dans les épisodes dépressifs. La seconde, plus
présente en manie, se manifeste par une activité amplifiée,
faiblement régulée, axée sur un objectif, souvent avec irritabilité
et impatience (9). Enfin, de nombreuses études notent des
scores élevés d’irritabilité associée à la présence de symptômes
dépressifs durant la manie. Cette irritabilité est considérée
par le Pr Akiskal comme un indicateur possible de manie avec
symptômes dépressifs (4).
EMBLEM, une étude prospective européenne qui portait en
France sur 771 patients a souligné de son côté le fait que le
taux de rétablissement des épisodes maniaques purs est
significativement plus élevé qu’en cas d’épisode maniaque avec
symptômes dépressifs (46% contre 36%, p = 0,006) (10). De
plus, ces patients sont significativement plus souvent insatisfaits
de leur vie et plus fréquemment affectés dans leurs activités
professionnelles (10). «Il est probable que cela soit lié au fait que,
dans les épisodes à caractéristiques mixtes, les changements de
polarité provoqués par les traitements sont très fréquents, tout
comme l’exacerbation des symptômes de la polarité opposée
(11)».
Assurer le meilleur traitement
La liste des traitements possibles dans les épisodes à
caractéristiques mixtes est longue: antiépileptiques, lithium,
antidépresseurs, antipsychotiques (les molécules les plus
prescrites dans cette indication), électro-convulsivothérapie,
thérapie de soutien, thérapie cognitivo-comportementale,
psychoéducation… «Ils ne peuvent cependant être prescrits
sans précautions», remarque le Pr Michael Berk en faisant état,
notamment, du risque de manie ou d’hypomanie lors de
la prescription d’antidépresseurs pour un épisode dépressif
subsyndromique (12). Le lithium de son côté ne paraît pas
être la meilleure option en cas de dépression subsyndromique
(13). Quant aux antipsychotiques (seuls ou combinés à un
stabilisateur de l’humeur), leur supériorité a été démontrée
par rapport au placebo pour le traitement des symptômes
maniaques d’un épisode mixte (effect size = -0,41, p < 0,00001)
et pour le traitement des symptômes dépressifs d’un épisode
mixte (effect size = -0,30, p < 0,001) (14).
Les bénéfices du traitement par antipsychotique ont été évalués
dans un essai portant sur 295 patients avec épisode mixte
selon le DSM-IV-TR et dont 107 ont reçu de l’asénapine, 122
de l’olanzapine et 66 un placebo (15). Cette analyse post hoc
montre que le score YMRS diminue de manière significative à
la 3e semaine par rapport au placebo pour l’asénapine, mais pas
pour l’olanzapine. Pour le MADRS, l’asénapine est également
significativement meilleure que l’olanzapine pour l’item
«tension interne».
Le même avantage s’observe lorsque les critères du DSM-5 sont
appliqués. Le Pr Roger McIntyre et ses collègues ont en effet analysé
post hoc les données de 960 patients, dont respectivement
34%, 18% et 4% avaient ≥ 3 symptômes dépressifs de type
léger, modéré ou sévère. Les patients traités par asénapine ont
obtenu un taux de rémission (MADRS) stable, quelle que soit la
sévérité des symptômes dépressifs (64-67%) (6). D’autre part,
les résultats observés avec l’olanzapine dans les différents sous-
groupes semblent être moins cohérents.
Pour conclure
Le spectre des caractéristiques mixtes de la manie ou de la
dépression a été sous-estimé par le passé. Les définitions
restrictives des «états mixtes» ont été remplacées par des
critères plus sensibles et plus spécifiques dans le nouveau
DSM-5. «Ceci souligne l’importance de reconnaître la présence
de symptômes dépressifs subsyndromiques durant les épisodes
maniaques, et donc de mieux comprendre le spectre de la maladie
et choisir le traitement le plus approprié. L’asénapine possède des
atouts pour être celui-là», concluait le Pr Andrea Fagiolini qui
présidait la séance.
Références
1. Vieta E, Valenti M. J Affect Disord. 2013;148(1):28-36.
2. DSM-5, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition. www.DSM5.org.
3. McElroy S, et al. Am J Psychiatry 1992;149(12):1633-44.
4. Akiskal H, et al. J Affect Disord 1998;50(2-3):175-86.
5. Gonzalez-Pinto A, et al. CNS Drugs 2007;21(8):611-26.
6. McIntyre R, et al. J Affect Disord 2013;150(2):378-83.
7. Goldberg J, et al. Am J Psychiatry 1998;155(12):1753-5.
8. Cassidy F, et al. J Affect Disord 2009;114(1-3):294-8.
9. Swann A, et al. Am J Psychiatry 2013;170(1):31-42.
10. Azorin J, et al. BMC Psychiatry 2009;9:33.
11. Malhi G. Lancet 2013;381(9878):1599-600.
12. Frye M, et al. Am J Psychiatry 2009;166(2):164-72.
13. Swann A, et al. Arch Gen Psychiatry 1997;54(1):37-42.
14. Muralidharan K, et al. J Affect Disord 2013;150(2):408-14.
15. Azorin J, et al. J Affect Disord 2013;145(1):62-9.

syc-098-09jan2014 - 10/01/2014 - FR
DENOMINATION DU MEDICAMENT Sycrest 5mg – 10mg comprimés sublinguaux. COMPOSITION
QUALITATIVE ET QUANTITATIVE Chaque comprimé sublingual contient respectivement 5mg ou 10mg
d’asénapine (sous forme de maléate). FORME PHARMACEUTIQUE Comprimé sublingual. INDICATIONS
THERAPEUTIQUES Traitement des épisodes maniaques modérés à sévères associés aux troubles bipolaires
de typeI chez l’adulte. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION Posologie : Episode maniaque :
La posologie initiale recommandée de Sycrest en monothérapie est de 10mg deux fois par jour. Une dose
doit être prise le matin et une dose doit être prise le soir. La posologie peut être réduite à 5mg deux fois
par jour en fonction de l’évaluation clinique. En polythérapie, une posologie initiale de 5mg deux fois
par jour est recommandée. Selon la réponse clinique et la tolérance de chaque patient, la posologie peut
être augmentée à 10mg deux fois par jour. Informations complémentaires relatives aux populations
spéciales : Population pédiatrique : La sécurité et l’efficacité de Sycrest chez les enfants âgés de moins
de 18ans n’ont pas encore été établies. Des données limitées de sécurité sur Sycrest chez les patients adolescents sont disponibles. Une étude pharmacocinétique a été menée chez des patients adolescents, mais aucune
recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Patients âgés : Sycrest doit être utilisé avec précaution chez les personnes âgées. Des données limitées d’efficacité chez des patients âgés de 65ans et plus sont disponibles.
Les données pharmacocinétiques disponibles sont décrites. Patients insuffisants rénaux : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance rénale. Il n’y a pas de donnée avec l’asénapine
chez les patients insuffisants rénaux sévères avec une clairance de la créatinine inférieure à 15ml/min. Patients insuffisants hépatiques : Aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’une insuffisance
hépatique légère. La possibilité d’une élévation des taux plasmatiques d’asénapine ne peut être exclue chez certains patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et il est conseillé de prendre des précautions.
Chez les sujets atteints d’une insuffisance hépatique sévère (Child-PughC), une augmentation de l’exposition à l’asénapine d’un facteur sept a été observée. Par conséquent, Sycrest n’est pas recommandé chez les patients atteints
d’une insuffisance hépatique sévère. Mode d’administration : Le comprimé ne doit pas être extrait de la plaquette tant que le patient n’est pas prêt à le prendre. Les mains doivent être sèches avant de toucher le comprimé.
Le comprimé ne doit pas être poussé à travers la plaquette thermoformée. La plaquette thermoformée ne doit être ni découpée, ni déchirée. La languette de couleur doit être décollée et le comprimé doit être extrait doucement.
Le comprimé ne doit pas être écrasé. Pour garantir une absorption optimale, le comprimé sublingual de Sycrest doit être placé sous la langue jusqu’à dissolution totale. Le comprimé se délitera dans la salive en quelques secondes.
Les comprimés sublinguaux de Sycrest ne doivent être ni mâchés, ni avalés. Il faut éviter de manger et de boire pendant 10minutes après administration. Lorsqu’il est utilisé en association avec d’autres médicaments, Sycrest
doit être pris en dernier. Le traitement par Sycrest n’est pas conseillé chez les patients qui sont dans l’incapacité de respecter ce mode d’administration, étant donné que la biodisponibilité de l’asénapine lorsqu’elle est avalée
est faible (<2% avec une forme comprimé oral). CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients. EFFETS INDESIRABLES Résumé du profil de tolérance : Les effets indésirables les plus
fréquemment observés pendant le traitement par asénapine sont la somnolence et l’anxiété. Liste des effets indésirables : Les incidences des effets indésirables (EI) associés au traitement par asénapine sont représentées ci-dessous.
Les données présentent les effets indésirables signalés lors des essais cliniques et/ou après la commercialisation. Tous les EIs sont répertoriés par classe de systèmes d’organes et fréquence ; très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100
à <1/10), peu fréquent (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Pour chaque groupe de fréquence, les effets indésirables
sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. La fréquence de ces effets indésirables signalés depuis la commercialisation ne peut pas être déterminée car ils proviennent de rapports spontanés. Aussi, la fréquence
de ces effets indésirables est répertoriée comme «indéterminée». Affections hématologiques et du système lymphatique : Rare : Neutropénie. Affections du système immunitaire : Fréquence indéterminée : Réactions allergiques.
Troubles du métabolisme et de la nutrition : Fréquent : Prise de poids, augmentation de l’appétit. Peu fréquent : Hyperglycémie. Affections psychiatriques : Très fréquent : Anxiété. Affections du système nerveux : Très fréquent :
Somnolence. Fréquent : Dystonie, Akathisie, Dyskinésie, Parkinsonisme, Sédation, Etourdissements, Dysgueusie. Peu fréquent : Syncope, Crise d’épilepsie, Troubles extrapyramidaux, Dysarthrie. Rare : Syndrome malin des neuroleptiques.
Fréquence indéterminée : Syndrome des jambes sans repos. Affections oculaires : Rare : Troubles de l’accommodation. Affections cardiaques : Peu fréquent : Bradycardie sinusale, Bloc de branche, Intervalle QT prolongé sur l’électrocardio-
gramme, Tachycardie sinusale. Affections vasculaires : Peu fréquent : Hypotension orthostatique, Hypotension. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : Rare : Embolie pulmonaire. Affections gastro-intestinales :
Fréquent : Hypoesthésie buccale. Peu fréquent : Langue gonflée, Dysphagie, Glossodynie, Paresthésie buccale. Fréquence indéterminée : Nausées, Lésions de la muqueuse buccale (ulcérations, vésicules et inflammation), Hypersalivation.
Affections hépato-biliaires : Fréquent : Alanine aminotransférase augmentée. Affections musculo-squelettiques et systémiques : Fréquent : Rigidité musculaire. Rare : Rhabdomyolyse. Affections gravidiques, puerpérales et périnatales :
Fréquence indéterminée : Syndrome de sevrage médicamenteux néonatal. Affections des organes de reproduction et du sein : Peu fréquent : Dysfonctionnement sexuel, aménorrhée. Rare : gynécomastie, galactorrhée. Troubles
généraux et anomalies au site d’administration : Fréquent : Fatigue. Description d’effets indésirables sélectionnés : Symptômes extrapyramidaux (SEP) : Dans les essais cliniques, l’incidence des symptômes extrapyramidaux
était plus élevée chez les patients traités par asénapine par rapport à ceux traités par placebo (15,4% vs 11,0%). Dans les essais à court terme (6semaines) dans la schizophrénie, il semble y avoir une relation dose-réponse
pour l’akathisie chez les patients traités par asénapine, et pour le parkinsonisme, il y avait une tendance augmentée avec des posologies plus élevées. Prise de poids : Dans l’ensemble des études cliniques à court terme et à long
terme dans la schizophrénie et les manies bipolaires, la variation moyenne du poids corporel pour l’asénapine était de 0,8kg. La proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise de poids ≥7%
entre le début et la fin de l’essai) dans les essais à court terme sur la schizophrénie était de 5,3% pour l’asénapine comparée à 2,3% pour le placebo. La proportion de sujets ayant une prise de poids cliniquement significative (prise
de poids ≥7% entre le début et la fin de l’essai) dans les essais à court terme sur les troubles maniaques bipolaires était de 6,5% pour l’asénapine comparée à 0,6% pour le placebo. Hypotension orthostatique : L’incidence
de l’hypotension orthostatique chez les sujets âgés était de 4,1% comparée à 0,3% dans la population de l’étude combinée de phase 2/3. Enzymes hépatiques : Des élévations transitoires, asymptomatiques des transaminases
hépatiques, de l’alanine transférase (ALAT), de l’aspartate transférase (ASAT) ont été fréquemment observées, particulièrement au début du traitement. Autres conclusions :
Des effets cérébro-vasculaires ont été observés chez les patients traités par asénapine mais il n’a pas été démontré une incidence augmentée par rapport à celle qui était
attendue chez des adultes entre 18et 65 ans. L’asénapine a des propriétés anesthésiques. Une hypoesthésie et une paresthésie buccales peuvent apparaître directement
après administration et se dissipent habituellement en 1 heure. Depuis la commercialisation, il a été rapporté des réactions d’hypersensibilité graves chez des patients
traités par l’asénapine, comprenant des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, des angio-œdèmes, des gonflements de la langue et de la gorge (œdèmes
pharyngés). TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE N.V. Organon. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE 5mg 60 comprimés :
EU/1/10/640/002. 10mg 60 comprimés : EU/1/10/640/005. DELIVRANCE Sur prescription médicale. DATE DE MISE A JOUR DU TEXTE 02/2013. Des informations
détaillées sur ce médicament sont disponibles sur le site internet de l’Agence européenne des médicaments http://www.ema.europa.eu.
1. Szegedi A et al. BMC Psychiatry 2011, 11:101
Traitement efficace
des épisodes maniaques
à caractéristiques
dépressives1
Comprimés sublinguaux 5 et 10 mg
PRIX PUBLIC :
60x5 mg 97,95 €
60x10 mg 97,95 €
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