Particularits diagnostiques et thrapeutiques des - Thèses

ECOLE NATIONALE VETERINAIRE D’ALFORT
ANNEE 2003
PARTICULARITES DIAGNOSTIQUES ET
THERAPEUTIQUES DES INSULINOMES CANINS
THESE
Pour le
DOCTORAT VETERINAIRE
Présentée et soutenue publiquement
Devant
LA FACULTE DE MEDECINE DE CRETEIL
Le
………
Par
Edouard-Gilles TUAL
Né le 17 juin 1976 au Chesnay (Yvelines)
JURY
Président : M ……………………
Professeur à la Faculté de Médecine de CRETEIL
Membres
Directeur : M. Dan ROSENBERG
Maître de Conférences à l’E.N.V.A.
Assesseur : M. Henri BRUGERE
Professeur à l’E.N.V.A.
A Monsieur le Président du jury, hommage respectueux.
A Dan Rosenberg, sans qui rien n’aurait été possible. Pour son aide, sa disponibilité à
chaque instant, sincères remerciements.
A Monsieur le professeur Brugère, remerciements respectueux.
A Monsieur le Professeur Toma, sincères salutations.
2
PARTICULARITES DIAGNOSTIQUES ET
THERAPEUTIQUES DES INSULINOMES CANINS
Nom et Prénom : TUAL Edouard-Gilles
RESUME :
Cette étude bibliographique fait le point sur les particularités diagnostiques et
thérapeutiques de l’insulinome canin. Après des rappels physiologiques
présentant la synthèse, la libération de l’insuline, sa régulation ainsi que ses effets
biologiques, l’auteur dégage les grandes caractéristiques de la présentation
clinique de l’insulinome chez le chien. Puis les particularités liées au diagnostic et
au traitement de cette affection sont étudiées. L’insulinome est une tumeur des
cellules β des îlots pancréatiques, qui sécrète de l’insuline de façon autonome.
Dans la grande majorité des cas, il s’agit d’une tumeur maligne. Sa croissance est
lente. L’hypoglycémie provoquée engendre des symptômes variés. Dépister cette
affection, qui touche préférentiellement des chiens adultes ou âgés, c’est mettre
en évidence cette autonomie de sécrétion en détectant au moins un pic
d’hyperinsulinisme associé à une hypoglycémie. L’exérèse chirurgicale de la
tumeur et des éventuelles métastases doit être envisagée car elle offre une
rémission clinique, rarement la guérison. Le traitement médical permet de
supprimer ou tout du moins d’espacer les crises d’hypoglycémie. Dans la mesure
ou les métastases sont fréquentes au moment du diagnostic, un dépistage
précoce améliore le pronostic, qui reste cependant sombre à long terme.
Mots clés : insulinome, chien, diagnostic, thérapeutique, insuline, pancréas.
JURY :
Président Pr ……………..
Directeur Dr ROSENBERG
Assesseur Pr BRUGERE
Adresse de l’auteur :
Edouard-Gilles TUAL
13 rue Saint-Symphorien
78000 VERSAILLES
3
DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC
PARTICULARITIES OF CANINE INSULINOMA
SURNAME: TUAL
Given name: Edouard-Gilles
SUMMARY:
This bibliographic study summarises the diagnostic and therapeutic particularities
in canine insulinoma. After physiological reminding explaining insulin synthesis,
regulation and biological actions, clinical presentation of canine insulinoma is
exposed. Canine insulinoma is a Beta-cell tumor, secreting insulin in an
autonomous way. In most cases, it is a malignant tumor, concerning adult or aged
dogs. Hypoglycaemia causes various clinical signs. The matter is to prove the
autonomous particularity of insulinoma, by detecting at least one hyperinsulinism
peak in a patient while being hypoglycaemic. Surgery has to be performed so as to
excise tumor and metastasis if present. It allows temporary remission, but rarely a
definitive cure. Medical treatment may suppress hypoglycaemic crisis, or at least
make them happen less often. Because metastasis are frequently detected at time
of treatment, precocious tracking down improve prognosis. Still, long-term
prognosis for canine insulinoma is poor.
KEY-WORDS: insulinoma, dog , diagnosis, therapeutic, insulin, pancreas.
JURY:
President: Pr………………
Director: Dr ROSENBERG
Assessor: Pr BRUGERE
Author’adress:
Edouard-Gilles TUAL
13 rue Saint Symphorien
78000 VERSAILLES
4
Sommaire
1 PREMIERE PARTIE - RAPPELS ANATOMIQUES, HISTOLOGIQUES ET
PHYSIOLOGIQUES.................................................................................................... 5
1.1
Rappels anatomiques : ................................................................................................................. 5
1.2
Histologie de l’îlot pancréatique .................................................................................................. 8
1.3
Sécrétion de l’insuline, actions biologiques sur les tissus cibles, et régulation de la sécrétion11
1.3.1
Synthèse et sécrétion de l’insuline ....................................................................................... 11
1.3.1.1
Synthèse de l’insuline...................................................................................................... 11
1.3.1.2
Sécrétion de l’insuline ..................................................................................................... 15
1.3.2
Effets biologiques de l’insuline............................................................................................ 17
1.3.3
Régulation de la sécrétion d’insuline : ................................................................................. 20
1.3.3.1
Les facteurs métaboliques................................................................................................ 20
1.3.3.2
Les facteurs hormonaux................................................................................................... 21
1.3.3.3
Les facteurs nerveux........................................................................................................ 25
2 DEUXIEME PARTIE - PARTICULARITES PHYSIOPATHOLOGIQUES DE
L’INSULINOME CANIN ............................................................................................ 27
2.1
Epidémiologie.............................................................................................................................. 27
2.1.1
Age des patients ................................................................................................................... 27
2.1.2
Prédisposition sexuelle......................................................................................................... 28
2.1.3
Prédisposition raciale ........................................................................................................... 28
2.2
L’insulinome : une tumeur sécrétante autonome..................................................................... 28
2.2.1
Les symptômes observés...................................................................................................... 28
2.2.2
Circonstances d’apparition des symptômes ......................................................................... 30
2.2.3
Résolution des symptômes................................................................................................... 32
2.3
L’insulinome : une tumeur maligne à croissance lente............................................................ 32
2.3.1
Aspect macroscopique ......................................................................................................... 32
2.3.2
Aspect histologique.............................................................................................................. 33
2.3.3
Evolution.............................................................................................................................. 34
3 TROISIEME PARTIE - PARTICULARITES DIAGNOSTIQUES DE
L’INSULINOME CANIN ............................................................................................ 35
3.1
Particularités diagnostiques liées à l’autonomie de sécrétion de l’insulinome ...................... 35
3.1.1
Suspicion clinique d’hypoglycémie ..................................................................................... 35
3.1.2
Confirmation de l’existence d’une hypoglycémie ............................................................... 36
3.1.2.1
Mesure de la glycémie ..................................................................................................... 36
3.1.2.2
Recueil des commémoratifs............................................................................................. 36
3.1.2.3
Dosage de la fructosamine............................................................................................... 37
3.1.3
Orientation vers un insulinome ............................................................................................ 39
3.1.3.1
Commémoratifs ............................................................................................................... 39
3.1.3.2
Examen clinique .............................................................................................................. 39
3.1.3.3
Exploration fonctionnelle d’une suspicion d’insulinome : .............................................. 43
3.1.3.4
Autres tests ou dosages possibles .................................................................................... 50
3.2
Particularités du bilan d’extension............................................................................................ 52
3.2.1
Radiographie........................................................................................................................ 52
3.2.2
Echographie ......................................................................................................................... 52
3.2.3
Scanner................................................................................................................................. 54
3.2.4
Scintigraphie – OCTREOSCAN.......................................................................................... 54
3.2.4.1
Rappel sur la somatostatine et ses analogues de synthèse. ............................................. 54
3.2.4.2
Résultats .......................................................................................................................... 57
4 QUATRIEME PARTIE - PARTICULARITES THERAPEUTIQUES DE
L’INSULINOME CANIN ............................................................................................ 59
4.1
Traitement médical..................................................................................................................... 59
4.1.1
Traitement de l’urgence ....................................................................................................... 59
4.1.1.1
Mesures d’urgence chez le propriétaire ........................................................................... 59
4.1.1.2
Mesures d’urgence à la clinique vétérinaire .................................................................... 59
4.1.2
Traitement à long terme ....................................................................................................... 60
4.1.2.1
Indications ....................................................................................................................... 60
4.1.2.2
Mesures diététiques ......................................................................................................... 62
4.1.2.3
Utilisation des corticoïdes................................................................................................ 62
4.1.2.4
Utilisation du diazoxide................................................................................................... 63
4.1.2.5
Utilisation de la somatostatine et de ses analogues ......................................................... 63
4.2
Traitement chirurgical ............................................................................................................... 65
4.2.1
Indications............................................................................................................................ 65
4.2.2
Technique opératoire ........................................................................................................... 65
4.2.2.1
Prémédication .................................................................................................................. 65
4.2.2.2
Anesthésie........................................................................................................................ 65
4.2.2.3
Précautions per-opératoires ............................................................................................. 67
4.2.3
Soins post-opératoires et complications............................................................................... 68
4.2.3.1
Soins post-opératoires...................................................................................................... 68
4.2.3.2
Complications.................................................................................................................. 69
4.3
Pronostic ...................................................................................................................................... 70
4.4
Perspectives thérapeutiques....................................................................................................... 71
4.4.1
Espoirs thérapeutiques ......................................................................................................... 71
4.4.2
Limites de certaines perspectives......................................................................................... 73
5
CONCLUSION ................................................................................................... 75
BIBLIOGRAPHIE...................................................................................................... 77
2
INTRODUCTION
L’insulinome canin est une affection relativement peu fréquente. Il s’agit d’une
tumeur sécrétante d’insuline qui présente des particularités liées à ses
manifestations cliniques, à son dépistage et à son traitement. Cette thèse
bibliographique se propose d’étudier ces particularités.
La première partie de ce travail rappelle la physiologie du pancréas endocrine.
Sont présentés la synthèse et la libération de l’insuline, ses effets biologiques ainsi
que sa régulation métabolique. La deuxième partie dégage les particularités
physiopathologiques de l’insulinome canin, son épidémiologie, sa nature maligne
et sécrétante. La troisième partie est consacrée aux particularités diagnostiques
de cette affection. De récentes publications proposent de nouvelles méthodes
rapides et sûres. La quatrième partie expose les particularités thérapeutiques de
l’insulinome
canin,
son
pronostic,
et
thérapeutiques supplémentaires.
3
envisage
quelques
perspectives
4
1 Première partie - Rappels anatomiques, histologiques
et physiologiques
Le pancréas est un organe abdominal à double sécrétion, exocrine et endocrine. Il
synthétise et libère des enzymes digestives ainsi que plusieurs hormones.
1.1 Rappels anatomiques :
Le pancréas est un organe en forme de U, tant chez le chien que chez le
chat. Le tissu pancréatique, blanchâtre et allongé, est situé caudomédialement au
pylore, en arrière du foie, dans l’anse duodénale [1].
Il est classiquement divisé en trois parties, le lobe droit et le lobe gauche
s’étendant de part et d’autre du corps. Le lobe droit s’étend du 9ème espace
intercostal à la 4ème vertèbre lombaire, le long du duodénum, et se termine par la
queue du pancréas. (figure 1)
Le lobe gauche est légèrement plus court et plus épais que le droit. Il se situe au
contact du foie, de la veine cave caudale, de l’aorte et de la veine porte, plus ou
moins caché par l’estomac. Il se prolonge par la tête du pancréas. Ces deux lobes
se rejoignent à 45 degrés pour former le corps du pancréas.
La vascularisation du pancréas provient de l’aorte. Les deux troncs artériels du
lobe droit sont les artères pancréatico-duodénales craniales et caudales. Ces
artères s’anastomosent dans la glande et irriguent aussi bien le pancréas que le
duodénum, d’où la nécessité de préserver ces vaisseaux lors d’intervention
chirurgicale dans cette zone, leur destruction entraînant une nécrose ischémique
du duodénum. Le lobe gauche est irrigué par des branches de l’artère splénique,
de l’artère cœliaque et de l’artère hépatique commune. La veine pancréatico-
5
duodénale draine le lobe droit et la veine splénique le lobe gauche. Le drainage
lymphatique s’effectue à travers les ganglions mésentériques, duodénaux,
hépatiques et spléniques [3].
6
Figure 1 : Anatomie du pancréas
7
1.2 Histologie de l’îlot pancréatique
Réparties au sein du tissu exocrine, se trouvent des cellules organisées en de
nombreux îlots : Les îlots de Langerhans. Ces cellules représentent environ 5%
du volume du pancréas chez le jeune et 1 à 2% chez l’adulte. Chaque îlot est
hautement vascularisé et comporte plusieurs types cellulaires. Ces cellules sont
hautement différenciées et spécialisées dans la production majoritaire d’une
hormone. Quatre types de cellules sont communs à toutes les espèces :
•
Les cellules β (B) produisent l’insuline ;
•
Les cellules α (A) le glucagon ;
•
Les cellules δ (D) la somatostatine ;
•
Les cellules F (PP) le polypeptide pancréatique.
Les cellules non β s’organisent en un manteau discontinu, d’une épaisseur d’une à
trois couches de cellules entourant un noyau de cellules β (figure2) [4].
Des techniques d’immunocytochimie ont révélé la présence de nombreux autres
peptides produits par le pancréas, comme par exemple le gastric inhibitory
polyeptide (GIP), la cholécystokinine (CCK), la sécrétine, la corticotropine, la TRH.
Les rôles physiologiques de ces différents peptides au sein de l’îlot sont à l’heure
actuelle peu connus [32].
8
Figure 2 : Représentation schématique de l’îlot pancréatique
9
10
1.3 Sécrétion de l’insuline, actions biologiques sur les tissus
cibles, et régulation de la sécrétion
1.3.1 Synthèse et sécrétion de l’insuline
L’existence de l’insuline a d’abord été soupçonnée : l’autopsie d’un homme ayant
présenté de symptômes de diabète au 18ème siècle montra la présence de lésions
du pancréas. A la fin du 19ème siècle, la reproduction des symptômes du diabète
par ablation totale du pancréas chez le chien confirma le rôle de cet organe dans
la maladie. La purification de l’insuline fut permise par Banting et Best en 1922,
qui étudiaient l’action d’extraits pancréatiques [7].
1.3.1.1 Synthèse de l’insuline
L’insuline est synthétisée par les cellules β des îlots pancréatiques, où elle
est accumulée dans des granules de stockage. C’est une hormone polypeptidique
constituée de 2 chaînes d’acides aminés reliées par des ponts disulfures. Cette
structure a été établie par Sanger en 1955. La chaîne A comporte 21 acides
aminés et la chaîne B 30. Les variations spécifiques de cette molécule,
particulièrement conservée au cours de l’évolution, portent sur 6 acides aminés
[32]. (figure 3)
L’insuline appartient à une famille génétique qui comprend les gènes codant pour
les facteurs de croissance « insulin-like » (IGF1 et 2) et la relaxine. Elle est
transcrite à partir d’un seul gène et traduite en une forme inactive, la
préproinsuline. Un premier clivage de 24 acides aminés, correspondant au peptide
d’adressage vers les voies de sécrétion, a lieu au cours de son transfert dans le
réticulum endoplasmique. Il en résulte un peptide unique, la proinsuline (figure 4),
constitué de 81 acides aminés contenant 3 ponts disulfures. A ce stade, la
11
proinsuline est dirigée dans les vésicules de sécrétion contenant des
endopeptidases de la famille des « subtilisin-related proteases prohormones
convertase1 (PC1 et PC2) [18]. Dans un contexte de pH acide et en présence de
calcium, ces protéases achèvent le processus de maturation de l’insuline libérée
d’un peptide central, le peptide-C. Contrairement à l’insuline, le peptide-C
présente des variations de séquences considérables selon l’espèce.
1
Ces endopeptidases sont également retrouvées dans les cellules hypophysaires corticotropes et
mélanotropes où elles exercent un rôle de clivage de la prohormone proopiomélanocortine.
12
Figure 3 : Structure de la pro-insuline canine : [32]
13
Figure 4 : Synthèse de l’insuline :
14
1.3.1.2 Sécrétion de l’insuline
Le mécanisme de sécrétion est sous tendu par la concentration
intracellulaire du glucose dans les cellules β, par les métabolites provenant
directement de sa dégradation, ainsi que d’autres molécules, telles que les esters
formés à partir d’acides gras à chaîne longue et d’acétyl-CoA (figure 5). L’entrée
du glucose dans la cellule β est permise par une isoforme de son transporteur
spécifique transmembranaire. Ce transporteur passif est d’autant plus permissif
que la glycémie est élevée, la concentration intracellulaire de glucose reflète donc
fidèlement la glycémie.
Une fois dans la cellule β, le glucose est phosphorylé par une glucokinase dont
l’activité semble être le véritable mécanisme couplant la hausse de la glycémie et
la sécrétion d’insuline. Certaines mutations dans le gène codant pour la
glucokinase ont en effet pour conséquence une baisse de synthèse de l’insuline
[12].
Dans la cellule β, le glucose est presque entièrement oxydé par glycolyse. La
sécrétion d’insuline fait intervenir la fermeture d’un canal potassique, fermeture
dont le stimulus semble être la modification du rapport ATP/ADP résultat de la
glycolyse. En réponse à cette fermeture des canaux potassiques, la cellule se
dépolarise, ce qui produit une ouverture des canaux calcium voltage-dépendants
et une forte augmentation de la concentration intracellulaire calcique. Ceci
provoque la fusion des vésicules de sécrétion avec la membrane plasmique et
l’exocytose de l’insuline.
Une seconde voie de facilitation de l’exocytose implique le malonyl-CoA (figure 5).
Cet inhibiteur de la carnitine palmitoyl-CoA-transférase interdit l’entrée dans la
mitochondrie des esters d’acides gras à longues chaînes acétyl-CoA. Ces derniers
s’accumulent dans le cytoplasme, ce qui stimule la sécrétion d’insuline [18][34].
15
Figure 5 : Mécanisme de sécrétion de l’insuline dans la cellule β
pancréatique [34] :
GLUCOSE
CL-CoA
GLUT 2
Cellule β
Mitochondrie
CL-CoA
Glucose
Glucokinase
Pyruvate
Krebs
CPT
Glucose-6-Phosphate
Glycolyse
Blocage
Exocytose
Malonyl-CoA
ATP
Acétyl-CoA
Ca2+
Citrate
Sécrétion
d’insuline
Fermeture
canal K+
Ouverture
canal Ca2+
Légende :
ATP : Adénosine triphosphate.
CPT : Carnitine palmitoyl CoA transférase.
CL-CoA : Esters d’acétyl-CoA-acides gras à chaînes longues.
GLUT-2 : Transporteur 2 au glucose.
16
1.3.2 Effets biologiques de l’insuline
Les effets biologiques de l’hormone dépendent non seulement de la
synthèse et de la libération de l’insuline, mais également de ses possibilités
d’induire un signal : nombre de récepteurs disponibles sur les cellules et intégrité
des récepteurs.
L’insuline comme les autres hormones polypeptidiques se lie à des récepteurs
membranaires. Le récepteur est une protéine constituée de 2 sous-unités a et de
2 sous-unités b couplées par des ponts disulfures. Les sous-unités a, sont
extracellulaires, et sont impliquées dans la liaison de l’hormone. Les sous-unités b
comportent un domaine extracellulaire, un domaine transmembranaire et un
domaine intracellulaire. Elles portent une activité tyrosine-kinase. La liaison de
l’insuline active la tyrosine-kinase et l’autophosphorylation de la chaîne b sur des
radicaux tyrosyls. Cette activité tyrosine kinase joue un rôle central dans la
transduction du signal hormonal par le biais de la phosphorylation d’une série de
substrats membranaires aboutissant aux effets biologiques de l’hormone [18].
A la suite de la fixation de l’insuline sur son récepteur, l’ensemble récepteurhormone subit une endocytose. L’insuline est alors transférée dans un système de
vésicules et de tubules de l’endosome, pour atteindre finalement des lysosomes
où l’insuline est dégradée [4].
Les effets des actions de l’insuline sont une diminution de la concentration de
glucose, d’acides gras et d’acides aminés dans le sang, et la stimulation de leur
conversion intracellulaire en leur formes de stockage respectivement, le
glycogène, les triglycérides, et les protéines.
L’insuline favorise l’entrée du glucose dans les cellules, mises à part les cellules
de certains tissus : foie, pancréas, cerveau, globules rouges et blancs,
17
entérocytes, cellules rénales du tube contourné proximal2, ou le glucose pénètre la
membrane plasmique indépendamment de l’insuline. Dans le foie et le pancréas,
l’action du transporteur permet de maintenir une concentration intracellulaire en
glucose quasi égale à celle du plasma, à tout instant [18] [32].
A l’opposé, la diffusion du glucose est stimulée par l’insuline dans le muscle strié,
le tissu adipeux blanc et brun, le cœur et le diaphragme. La stimulation est due à
une migration des transporteurs de glucose d’un site intracellulaire vers la
membrane plasmique (cela a été démontré sur des adipocytes et sur des fibres
musculaires) ; une augmentation de l’affinité du transporteur pour le glucose
pourrait amplifier le phénomène. Il est possible que l’insuline active la synthèse de
la protéine de transport.
Par ailleurs :
-
L’insuline augmente la synthèse de glucokinase dans les hépatocytes. La
conversion du glucose en glucose-6-phosphate (G6P) est catalysée, dans la
plupart des cellules, par une hexokinase. Dans les hépatocytes, elle est
catalysée par la glucokinase. Les hexokinases ont une affinité très élévée pour
le glucose et sont inhibées par des concentrations physiologiques de G6P. La
glucokinase, quant à elle, a une affinité plus faible pour le glucose et n’est pas
inhibée par des concentrations physiologiques de G6P. L’insuline augmente
l’activité et la synthèse de la glucokinase, stimulant ainsi l’entrée du glucose
vers les voies de la glycolyse, soit de la glycogenèse [7].
-
L’insuline stimule la phosphofructokinase, enzyme de l’étape limitante de la
glycolyse.
-
L’insuline stimule l’entrée du glucose dans la voie des pentoses phosphates.
2
L’entrée du glucose ne se fait pas par le même mécanisme dans toutes les cellules. Certaines
cellules échappent à sa régulation. Pour l’entérocyte et les, l’entrée du glucose est un transport
actif couplé à l’entrée du Na+. L’élément moteur est le gradient de Na+ entretenu par l’ATP-ase
Na+/K+ dépendante. Ce transport est donc indépendant de l’insuline. Dans les autres cellules,
l’entrée du glucose se fait par un processus de transport assuré par une protéine membranaire
spécifique. Il s’agit d’une diffusion facilitée dont le moteur est le gradient de glucose entre les
milieux intra et extracellulaires
18
-
L’insuline augmente la synthèse de glycogène en activant la glycogène
synthétase.
-
L’insuline diminue la libération de glucose par les hépatocytes :
-
Elle inhibe la phosphorylase qui libère du glucose-1-phosphate à partir
du glycogène.
-
Elle inhibe également la néoglucogenèse.
-
Enfin, elle inhibe la glucose-6-phosphatase qui transforme le glucose-6phosphate en glucose, seul capable de sortir de la cellule. [7]
L’insuline est donc une hormone qui favorise l’entrée du glucose dans les
cellules, son entrée dans les voies métaboliques ou son stockage et
s’oppose aux processus qui permettent une libération de glucose par les
hépatocytes, via la néoglucogenèse ou la glycogénolyse. L’insuline est une
hormone hypoglycémiante. Elle favorise la décharge du plasma en glucose
et s’oppose à sa charge.
19
1.3.3 Régulation de la sécrétion d’insuline :
Dans cette régulation interviennent des facteurs métaboliques, hormonaux
et nerveux [7] .
1.3.3.1 Les facteurs métaboliques
Comme vu précédemment, la sécrétion d’insuline est en majeure partie
sous l’influence de facteurs métaboliques dont le principal est le glucose. D’autres
sucres (fructose et mannose) et des acides aminés tels la leucine peuvent aussi
stimuler la sécrétion d’insuline.
L’activation de la sécrétion d’insuline se fait en deux phases [4] :
•
Une phase précoce serait liée à une libération de l’insuline contenue dans les
granules de sécrétion.
•
Une phase plus tardive se développe lentement si le taux de glucose reste
élevé. Elle correspond sans doute à une stimulation des ARN-messagers de la
pré-proinsuline et par une stimulation de la transcription du gène de l’insuline.
Au final, le glucose stimule la synthèse d’insuline à plusieurs niveaux de son
élaboration : au cours de la transcription, de la traduction mais aussi au niveau
post-traductionnel puisque l’activité des protéases (endopeptidases PC-1 et 2) est
augmentée en présence de glucose. La cellule β appartient à un contingent de
cellules au sein desquelles l’entrée de glucose est indépendant de l’insuline, et
c’est pourquoi les concentrations intracellulaires et extracellulaires en glucose sont
égales. La sécrétion d’insuline est supprimée dès lors que la glycémie est
inférieure à 0,6 g/L [8].
La cellule β est un système très fin d’évaluation des apports énergétiques.
Dans ce système, le glucose tient un rôle largement prépondérant.
20
1.3.3.2 Les facteurs hormonaux
Les hormones gastro-intestinales et pancréatiques ont un rôle dans la régulation
de la sécrétion d’insuline.
1.3.3.2.1 Rôles des hormones gastro-intestinales :
La comparaison entre la tolérance au glucose après administration par voie orale
ou par voie intraveineuse a permis de montrer une meilleure tolérance si la charge
est donnée per os. On a montré que la CCK, le GIP, le VIP, la sécretine et la
gastrine amplifient la sécrétion d’insuline. Ceci explique que la sécrétion d’insuline
soit adaptée aux apports de nutriments, et ce de manière précoce.
1.3.3.2.2 Rôles des hormones pancréatiques :
Comme nous l’avons vu précédemment les cellules β sont au centre des îlots
comprenant les cellules α sécrétant le glucagon, les cellules δ sécrétant la
somatostatine, et les cellules sécrétant les polypeptides pancréatiques. Ces
différentes sécrétions hormonales peuvent interférer entre elles par voie paracrine,
en passant par des gap-junctions.
Le glucagon stimule directement la sécrétion d’insuline et potentialise l’action du
glucose. Des récepteurs au glucagon ont été mis en évidence sur les cellules β.
La production de glucagon est probablement directement inhibée par le glucose,
alors que sa sécrétion est stimulée par de nombreux acides aminés, les
catécholamines, les hormones gastro-intestinales, et les glucocorticoïdes. Le
glucagon rend l’énergie disponible entre les repas [32]. Il stimule le glycogènolyse,
maintient la néoglucogenèse et la formation de corps cétoniques [4].
21
La somatostatine pancréatique est identique au peptide hypothalamique qui
inhibe la sécrétion d’hormone de croissance. Elle inhibe la sécrétion d’insuline.
Elle agit également sur l’assimilation des nutriments, en ralentissant la vidange
gastrique, en diminuant la production d’acide gastrique et de gastrine, en
diminuant la production du pancréas exocrine et en diminuant la circulation
splanchnique [4] [32].
L’insuline exerce des effets sur sa propre sécrétion. Il existe des récepteurs à
l’insuline sur les cellules β. En effet, après un traitement par l’alloxane détruisant
les cellules β, la fixation de l’insuline sur les îlots diminue de 50%. La majorité des
études in vitro sont en faveur d’un rétrocontrôle négatif de l’insuline sur sa propre
sécrétion [7].
L’importance des effets paracrines des cellules β et δ est fondamentale. Une
augmentation même minime de la sécrétion d’insuline supprime la sécrétion de
glucagon. A l’inverse, la sécrétion d’insuline est directement stimulée par une
légère modification de la sécrétion de glucagon. D’autre part la sécrétion de
somatostatine, en réponse à une augmentation de l’insuline, inhibe la sécrétion de
glucagon [32] (figure 6).
22
Figure 6 : Communication paracrine au sein de l’îlot pancréatique [32]
-
+
δ
-
⇑ glucose
SOMATOSTATINE
-
+
+
α
β
-
GLUCAGON
INSULINE
+
Légende :
α : cellule α ou A
β : cellule β ou B
δ : cellule δ ou D
+ : stimulation
- : inhibition
Ainsi, une augmentation de la glycémie provoque une sécrétion d’insuline par les
cellules β, insuline qui inhibe la sécrétion de glucagon par les cellules α. De plus,
le glucose en lui-même pourrait avoir un rôle inhibiteur de la sécrétion de
glucagon. Le glucose stimule la sécrétion de somatostatine, qui inhibe la libération
de glucagon, et régle négativement la libération d’insuline.
23
En conclusion, le glucose stimule les cellules β et δ pour sécréter
respectivement l’insuline et la somatostatine, toutes deux inhibant le
fonctionnement des cellules α.
Les acides aminés stimulent la sécrétion de glucagon et d’insuline. Le type et la
quantité d’hormones pancréatiques libérées dépend du rapport de la quantité de
protéines sur la quantité d’hydrates de carbone contenus dans l’aliment. Plus
l’aliment continent de sucres moins la sécrétion de glucagon sera stimulée par les
acides aminés, et, à l’inverse, un aliment riche en protéines engendrera une
synthèse accrue de glucagon [32].
Par conséquent, l’îlot pancréatique forme une unité de régulation
métabolique très précise.
24
1.3.3.3 Les facteurs nerveux
Les îlots de Langerhans reçoivent une innervation orthosympathique et
parasympathique. L’influence du système parasympathique a été démontrée par
l’expérience de Zunz et Labarre [7]. Une hyperglycémie détectée au niveau de
l’encéphale provoque par voie vagale une stimulation de sécrétion d’insuline. Il a
été démontré que la stimulation vagale, l’administration d’acétylcholine ou d’autres
parasympathomimétiques stimulent la sécrétion d’insuline par action sur des
récepteurs muscariniques. Cette action peut être bloquée par l’atropine [7].
Par ailleurs les cellules β portent des récepteurs α2 et β2 adrénergiques. La
stimulation des récepteurs α2 provoque une inhibition de la sécrétion d’insuline,
alors que celle des récepteurs β2 a un l’effet inverse. Cependant, dans la majorité
des cas l’effet α est prédominant. Mais des réponses différentes peuvent être
obtenue, selon l’espèce et le taux de catécholamines. Chez le chien, l’injection
d’adrénaline stimule la sécrétion d’insuline, mais l’injection d’une dose plus élevée
s’oppose à l’augmentation de la sécrétion provoquée par une hyperglycémie.
La détection centrale d’une hyperglycémie provoque une stimulation de la
sécrétion d’insuline, par voie vagale. En revanche, la détection d’une
hypoglycémie provoquera une libération de catécholamines qui participeront au
redressement de la glycémie, en particulier par une inhibition de la sécrétion
d’insuline.
Outre cette sensibilité locale, les centres sont également influencés par des
afférences périphériques qui leur permettent d’adapter la sécrétion d’insuline aux
apports alimentaires. L’application d’une solution de saveur sucrée sur la langue
entraîne en moins d’une minute une hyperglycémie durable. La stimulation des
récepteurs linguaux du goût sucré envoie des projections via le nerf lingual vers
l’hypothalamus qui déclenche une sécrétion de glucagon. Cette sécrétion
25
s’accompagne d’une sécrétion d’insuline qui permet au glucose libéré, sous
l’influence du glucagon, d’être utilisé [7].
Cette sensibilité permet une optimisation de la sécrétion d’insuline et de l’évolution
de la glycémie au cours de la phase post prandiale3.
L’insuline est une hormone qui favorise l’entrée du glucose dans les cellules,
son entrée dans les voies métaboliques ou son stockage et s’oppose aux
processus qui permettent une libération de glucose par les hépatocytes, via la
néoglucogenèse ou la glycogénolyse.
Le glucose stimule les cellules β et δ pour sécréter respectivement l’insuline et
la somatostatine, toutes deux inhibant le fonctionnement des cellules α.
L’îlot pancréatique forme une unité de régulation métabolique très précise.
3
Ceci est prouvé par l’épreuve de tolérance au glucose. Le principe de cette
épreuve est d’administrer une quantité importante de glucose (500mg à 1g par
kg), et à suivre la décroissance de la glycémie. La tolérance est meilleure per os
(quand les récepteurs interviennent) en comparaison avec une administration
intragastrique directe.
26
2 Deuxième partie - Particularités physiopathologiques
de l’insulinome canin
Un certain nombre de cellules sécrétrices d’hormones ou de neuropeptides
ont en commun des structures cytochimiques et la capacité de synthétiser ou de
métaboliser des amines biogènes (sérotonine, adrénaline, etc…). Deux de ces
fonctions métaboliques (capture et décarboxylation des précurseurs de ces
amines) les font désigner par ces initiales : APUD (Amine Precursor Uptake and
Decarboxylation). Les tumeurs sécrétantes dérivées de ces cellules, dénommés
APUDomes regroupent (par ordre de fréquence décroissante), les insulinomes, le
phaeochromocytomes (tumeurs des médullosurrénales), les gastrinomes, les
glucagonomes, les somatostatinomes, et les VIPomes [42].
Les tumeurs insulinosécrétantes des cellules β des îlots pancréatiques ont été
décrites pour la première fois chez le chien par Slye et Wells en 1935. Durant les
soixante dernières années, de nombreuses publications dans la littérature
vétérinaire ayant pour objet l’insulinome canin ont présenté ses manifestations
cliniques, son diagnostic, ses traitements possibles.
2.1 Epidémiologie
2.1.1 Age des patients
L’insulinome touche les chiens adultes et âgés. L’âge moyen au moment du
diagnostic est de 9,5 ans, l’âge médian étant de 10 ans, avec des chiens atteints
âgés entre 3 et 14 ans [3] [8] [35] [36] [41].
27
2.1.2 Prédisposition sexuelle
Les études récentes montrent l’absence de prédisposition sexuelle
concernant l’insulinome canin [3] [8] [36].
2.1.3 Prédisposition raciale
L’incidence de l’insulinome dans certaines races est plus élevée que dans
d’autres : les caniches, boxers, fox terriers, bergers allemands, et setters irlandais
sont prédisposés. L’insulinom e se rencontre néanmoins dans une très large
variété de races. Le diagnostic différentiel d’une hypoglycémie contient donc en
général la tumeur insulinosécrétante, même si la race de l’animal n’appartient pas
à ce groupe [8] [32].
2.2 L’insulinome : une tumeur sécrétante autonome
L’insulinome
est
une
tumeur
sécrétante
d’insuline
totalement
ou
partiellement autonome [9], et qui pour cela, continue de sécréter cette hormone
malgré la diminution du taux de glucose dans le sang [8]. L’hypoglycémie peut
provoquer des anomalies du fonctionnement du système nerveux central.
Comme dans la plupart des processus néoplasiques, l’expression clinique est
assez tardive. Chez l’homme, il s’écoule en moyenne deux ans avant qu’un
diagnostic de certitude soit posé. Chez le chien, les études rapportent que les
signes cliniques sont parfois observés par le propriétaire trois ans avant que le
vétérinaire ne soit averti. Dans la plupart des cas, les symptômes se déclarent 1 à
6 mois avant que le chien ne soit conduit chez le vétérinaire [8].
2.2.1 Les symptômes observés
28
Les signes associés à la présence d’une tumeur insulino-sécrétante sont
ceux de l’hypoglycémie d’une part, et ceux liés à une augmentation des
concentrations des taux circulants de catécholamines d’autre part.
Ces symptômes ont une nature épisodique. Ils sont observés pendant quelques
secondes à quelques minutes, car des mécanismes régulateurs se mettent
presque immédiatement en place, et compensent la chute de la glycémie. Si ces
mécanismes sont insuffisants, il peut se produire une syncope, des convulsions ou
un coma.
Les signes les plus couramment rapportés ou observés sont les suivants :
•
Crises convulsives.
•
Fatigue ou faiblesse.
•
Syncopes.
Ensuite on rencontre moins fréquemment : une ataxie, une faiblesse postérieure,
un état léthargique, « une attitude bizarre ».
Dans de nombreux cas, les études font état de polyphagie, de polyuro-polydipsie,
d’une prise de poids. La fréquence des ces trois derniers symptômes doit être
examinée avec réserve étant donné que la plupart des animaux reçoivent un
traitement symptomatique à base de corticoïdes [35]. Il pourrait s’agir d’effets
secondaires.
Le tableau 1 suivant indique les résultats de deux études portant respectivement
sur 123 et 130 cas [3] [35]. D’autres symptômes moins fréquemment observés y
sont recensés.
29
Tableau 1 : Symptômes observés lors d’insulinome dans deux revues
bibliographiques de 123 cas [3] et de 130 cas [35]
Nombre de
Nombres de
Symptômes
cas
cas
Pourcentage
observés [3]
observés
Pourcentage
[35]
Crises convulsives
61
49%
74
57%
Fatigue
51
41%
78
60%
Tremblements
30
24%
34
26%
Ataxie
21
17%
20
15%
Comportement anormal
18
14%
18
14%
Syncopes
32
26%
30
23%
Essoufflement
14
12%
16
12%
Polyphagie
12
10%
25
19%
Polyuro-polydipsie
24
20%
30
23%
Diarrhée
4
3%
8
6%
Embonpoint
3
3%
20
15%
Cécité
2
2%
5
4%
Sialorrhée
1
0,8%
1
0.7%
2.2.2 Circonstances d’apparition des symptômes
Les signes cliniques apparaissent le plus fréquemment après un jeûne, un
exercice, une excitation, ou un repas.
Ceci s’explique par le fait suivant : chez le chien sain, une demande accrue en
glucose, au cours d’un exercice par exemple, se solde par une stimulation du
système nerveux sympathique qui inhibe la sécrétion d’insuline et stimule la
30
production de glucose par le foie. Les muscles continuent d’utiliser le glucose
malgré la pénurie d’insuline, grâce à un phénomène de « piége local » de
l’insuline. L’équilibre entre l’utilisation et la production de glucose permet à la
glycémie de se maintenir. Le cerveau continue de fonctionner normalement.
Lorsque un chien présentant un insulinome effectue un exercice, ses muscles
ainsi que tous les autres tissus de son organisme utilisent le glucose, car l’insuline
est sécrétée par la tumeur de façon autonome. L’insulinémie est élevée et de ce
fait, la libération de glucose par le foie est inhibée. L’entrée du glucose dans le
système nerveux central se fait par diffusion facilitée et n’est pas dépendante des
taux d’insuline circulants. Donc l’apport de glucose au cerveau est faible durant
l’hypoglycémie. Il faut rappeler que le glucose est la seule source d’énergie
utilisable par le système nerveux central, qui, contrairement au système nerveux
périphérique ou aux autres organes, ne peut utiliser les acides gras comme
source d’énergie. Le cerveau pourrait utiliser les métabolites des acides gras
libres, comme par exemple les corps cétoniques, mais ces derniers ne fourniraient
que la moitié de l’énergie nécessaire au bon fonctionnement du cerveau, et cela
d’autant plus que plus la production de corps cétoniques n’est significative (chez le
chien adulte) qu’après plusieurs jours, voire plusieurs semaines de jeûne [5].
Ainsi, le risque d’observer des symptômes liés à l’hypoglycémie est élevé, lors
d’un accroissement des besoins métaboliques, suite à un jeu, une course, un
exercice ou un jeûne.
Le risque d’apparition de troubles après un repas s’explique par la forte sécrétion
d’insuline par les cellules β tumorales ou normales, liée à la stimulation
alimentaire. Si les insulinomes sont autonomes en continuant de sécréter l’insuline
malgré une hypoglycémie, certains répondent fortement à un apport alimentaire
en sécrétant de l’insuline, déclenchant ainsi l’apparition de symptômes.
D’après Collas, l’apparition des signes cliniques est plus liée à la brutalité de
l’installation de l’hypoglycémie (décroissance rapide de la glycémie) qu’à la valeur
minimum de la glycémie pendant la crise [3]. Feldman partage également cet avis
31
[8]. Dans l’étude de Collas, effectuée sur 123 cas, aucune relation n’est observée
entre l’importance de l’hyperinsulinémie et la gravité des symptômes.
2.2.3 Résolution des symptômes
Les crises convulsives durent en moyenne de 30 secondes à 5 minutes, et
s’interrompent seules, du fait de la plus forte stimulation des mécanismes
régulateurs qui font augmenter la glycémie au dessus du seuil critique. Deux types
de mécanismes régulateurs entrent en jeu : précocement, les catécholamines et le
glucagon sont sécrétés, puis plus tardivement, on note une augmentation du taux
de cortisol et d’hormone de croissance [8][32].
2.3 L’insulinome : une tumeur maligne à croissance lente
2.3.1 Aspect macroscopique
Les tumeurs des îlots de Langerhans se présentent souvent sous la forme
de nodules discrets, de couleur gris rosé, et de faible diamètre. Malgré leur
consistance plus ferme, ils se distinguent parfois difficilement du parenchyme
pancréatique sain [8].
Les nodules tumoraux sont le plus souvent uniques, quelquefois multiples ou
diffus. Leur taille est en moyenne de 1 à 3 cm de diamètre. Certains sont parfois
beaucoup plus petits et invisibles. Mais il faut savoir qu’un nodule peut ne pas
excéder 2 mm de diamètre et être pourtant responsable de signes cliniques. Ces
nodules touchent avec la même fréquence le lobe gauche, droit ou le corps du
pancréas : il n’y a aucune localisation préférentielle [3] [35].
32
Ces caractéristiques macroscopiques expliquent les difficultés diagnostiques et
thérapeutiques rencontrées dans l’insulinome canin. Les nodules sont souvent de
localisation délicate au cours d’un examen échographique ou même d’une
laparotomie exploratrice ou curative [38].
2.3.2 Aspect histologique
A l’inverse de ce qu’on observe chez l’homme, chez qui 90% des tumeurs
insulinosécrétantes sont des adénomes [11], 70% à 80% des insulinomes canins
sont des adénocarcinomes [8] [10]. Les carcinomes Langerhansiens ont une
morphologie très voisine de celle des adénomes. Ce sont des tumeurs
encapsulées dans un tissu conjonctif fibreux organisé en bandes délimitant des
îlots ou arrangement cellulaires [35]. Dans le cas d’un adénome, les cellules
néoplasiques sont bien différenciées, avec un cytoplasme granuleux et peu de
figures de mitose. Dans le cas des adénocarcinomes, théoriquement plus grands
et multilobulés, on observe des cellules polymorphes arrangées en cordons ou en
lobules, au cytoplasme plus granuleux. Les figures de mitoses plus ou moins
fréquentes. On peut parfois observer un envahissement du parenchyme adjacent,
des vaisseaux lymphatiques ou sanguins et de la capsule par des cellules
tumorales. La recherche de phénomènes de dédifférenciation, d’anomalies
nucléaires ou de nécrose hémorragique du parenchyme voisin (fréquemment
observé lors de carcinome diffus), sont les éléments qui orientent vers l’évolution
d’un processus malin [3].
Il y a souvent une contradiction évidente entre l’arrangement ordonné des cellules,
leur différentiation, la rareté des figures de mitoses rapportée et leur aptitude à
métastaser. C’est pourquoi le caractère malin des lésions histologiques analysées
est parfois difficile à affirmer et la présence d'un envahissement métastatique
hépatique ou ganglionnaire reste alors le critère de malignité [8].
L’examen immunohistochimique de l‘insulinome montre qu’il ne contient pas
seulement de l’insuline, mais il révèle aussi la présence fréquente de
33
somatostatine, de glucagon et de polypeptide pancréatique. Parfois, on y trouve
également des dépôts de substance amyloïde [3].
2.3.3 Evolution
Dans tous les cas, les insulinomes sont des tumeurs à croissance lente, et
l’envahissement métastatique est toujours à redouter : 40% à 50% des chiens
présentent des métastases au moment du diagnostic [41]. D’après Trifonidou,
46% des chiens au moment de l’intervention chirurgicale ont des métastases. Le
taux de métastases élevé s’explique par la nature épisodique des signes cliniques
associé à l’évolution de la tumeur primitive, ce qui retarde le diagnostic [9] [42].
Les métastases se rencontrent principalement dans les nœuds lymphatiques
régionaux et dans le foie, moins fréquemment dans les organes voisins
(mésentère, omentum, rate et duodénum) [8] [42]. Les métastases pulmonaires,
quant à elles, sont très rares [8] [41] [3] [35]
Nous avons vu qu’il est très souvent difficile de différencier les adénomes des
adénocarcinomes tant à l’examen macroscopique, qu’à l’examen histologique.
Il semble que la malignité des tumeurs des cellules β soit souvent sousestimée chez le chien. Ainsi certains auteurs considèrent en pratique que tous
les insulinomes sont malins [8].
Nous verrons que le bilan d’extension local et régional est capital pour proposer
une
thérapie
judicieuse.
De
plus,
nous
verrons
anatomopathologiques conditionnent en partie le pronostic.
34
que
les
critères
3 Troisième partie - Particularités diagnostiques de
l’insulinome canin
3.1 Particularités diagnostiques liées à l’autonomie de sécrétion
de l’insulinome
Nous avons vu que l’insulinome a une sécrétion autonome d’insuline.
Diagnostiquer cette affection, c’est avant tout mettre en évidence cette autonomie.
Il s’agit dans un premier temps de confirmer une suspicion clinique
d’hypoglycémie. Après recueil des commémoratifs et au vu de l’examen clinique,
nous serons en mesure de nous orienter vers l’existence d’un insulinome. Nous
décrirons ensuite les moyens d’exploration fonctionnelle dont nous disposons pour
affirmer notre diagnostic.
3.1.1 Suspicion clinique d’hypoglycémie
Une hypoglycémie doit être évoquée chez un chien lors :
•
d’une faiblesse musculaire, de crises convulsives, de syncopes, d’ataxie
survenant à intervalles réguliers, plus volontiers sur un animal à jeun ou à
l’effort. Il faut noter que le patient n’est pratiquement jamais présenté à la
consultation au moment d’une crise grave et typique. Il faut donc prêter
attention aux troubles vagues, fonctionnels ou comportementaux rapportés par
le maître de l’animal [22].
•
De la régression de ces symptômes après administration de sucre.
35
3.1.2 Confirmation de l’existence d’une hypoglycémie
3.1.2.1 Mesure de la glycémie
L’hypoglycémie est prouvée par la démonstration de la triade de Whipple, qui
réunit les signes suivants:
•
Hypoglycémie (plusieurs valeurs inférieures à 0,6 g/L).
•
Reconnaissance de signes cliniques nerveux en relation avec l’hypoglycémie.
•
Résolution des signes cliniques après une supplémentation en glucose [6].
Les mesures et l’interprétation de la glycémie peuvent être facilement erronées.
Les éléments figurés du sang continuent in vitro de consommer du glucose. Le
dosage doit être effectué sans délai (moins de 90 minutes après le prélèvement).
Si ces conditions ne sont pas respectées, la plus grande partie du glucose
sanguin disparaît en quelques heures et le risque d’obtenir une hypoglycémie
factice est alors important [sil point]. En plus de ces contraintes techniques, il faut
interpréter avec prudence une valeur isolée d’hypoglycémie. Lors d’insulinome,
l’hypoglycémie est chronique. Elle doit être distinguée de certains troubles
entraînant une hypoglycémie transitoire et responsables d’un syndrome
hypoglycémique. Ces troubles peuvent être par exemple une septicémie à
bactéries
Gram
négatif,
ou
toute
perturbation
pouvant
entraîner
une
hyperleucocytose importante (>30 000 cellules/mm3), comme une infection grave
(pyomètre,
abcès
testiculaire,
prostatite,
occlusion
intestinale,
broncho-
pneumonie, syndrome fébrile), une leucémie ou une tumeur à réaction
leucémoïde. La cause de l’hypoglycémie dans ces cas, est mal connue. Il pourrait
s’agir d’une combinaison entre un effet in-vivo (consommation de glucose par les
leucocytes et les bactéries lors d’infection) et un effet in-vitro dans le tube après le
prélèvement [35].
3.1.2.2 Recueil des commémoratifs
36
La récurrence des crises précédemment décrites, chez un chien adulte, doit faire
suspecter l’évolution d’une tumeur sécrétante du pancréas exocrine, dans la
mesure ou l’insulinome est la cause la plus fréquente d’hypoglycémie
pathologique chez l’adulte [22].
3.1.2.3 Dosage de la fructosamine
La variation de la glycémie dépend de plusieurs facteurs, comme par
exemple le stress, l’exercice, la prise de nourriture ou de médicaments, ou encore
des variations en fonction du rythme circadien. Une mesure de la glycémie à un
temps donné représente seulement la concentration en glucose sanguin au
moment de la prise de sang. Jensen a suggéré que le dosage de la fructosamine
résoudrait le problème lié aux variations rapides de la glycémie [13].
La fructosamine est le témoin de la glycation de toutes les protéines sériques, et
particulièrement de l’albumine. Les fructosamines sont des kéto-amines générées
par une réaction non enzymatique de liaison d’un hydrate de carbone (en général
le glucose) avec une protéine (en général l’albumine). La concentration en
fructosamine dépend donc directement de la glycémie et du turn-over des
protéines sériques. Sur la base d’une demi-vie de l’albumine de quinze à vingt
jours, le dosage de la fructosamine reflète l’équilibre glycémique des deux à trois
semaines qui précèdent la prise de sang [23] [30].
L’interprétation de la fructosamine n’est fiable qu’en dehors de toute modification
importante de la concentration et du renouvellement des protéines sériques [31].
Le dosage peut donc être faussé lors d’hypoalbuminémie (insuffisance hépatique,
syndrome
néphrotique,
affections
urologiques,
leishmaniose,
affections
cardiorespiratoires…), ou lors de dysglobulinémie secondaire à un syndrome
inflammatoire. Il faut doser les protéines totales et l’albumine en même temps que
la fructosamine [21]. Quand bien même, la valeur de la fructosamine peut être
abaissée, malgré des taux d’albumine et de protéines normaux, lors d’un turn-over
(renouvellement des protéines) accéléré, du fait d’un taux d’hormones
37
thyroïdiennes élévé (Reusch et Tomsa l’ont récemment décrit chez le chat
hyperthyroïdien [31]).
L’intérêt du dosage de la fructosamine est grand dans la détection des
hyperglycémies chroniques liées à l’évolution d’un diabète sucré pour suivre la
maladie et affiner le traitement [39]. De façon similaire, il est possible de mettre en
évidence une hypoglycémie chronique par un dosage de la fructosamine.
On sait depuis les travaux de Thoresen et ceux de Loste [21], que les chiens
atteints d’insulinome ont des taux de fructosamine en dessous du seuil de
référence. Thoresen et al (1995) suggèrent qu’un seul résultat de fructosamine
sous les valeurs de référence peut indiquer une hypoglycémie persistante et peut
aider au diagnostic de l’insulinome canin quand cette mesure est associée à un
dosage d’insuline [21] [39].
Il est prouvé que les chiens atteints d’insulinome ont des valeurs de fructosamine
abaissées de manière significative (202.80 +/- 31.22 µmol/L).
Les valeurs de fructosamine des chiens présentant d’autres affections, diabète
sucré mis à part (les chiens diabétiques ont un taux de fructosamine moyen de
454.85 +/- 149.34µmol/L), sont comprises dans l’intervalle de référence admis :
282,60 +/- 69,44 µmol/L.
Le dosage de la fructosamine est obtenu par une méthode d’oxydoréduction au
bleu nitré de tetrazolium (NBT). Cette méthode est rapide, précise et peu
onéreuse.
Ainsi, une simple mesure de la fructosamine permet d’aider au diagnostic
d’insulinome
en
démontrant
l ‘existence
d’une
hypoglycémie
chronique.
Cependant il est important de disposer d’arguments cliniques et biochimiques pour
conclure qu’une modification de la concentration en fructosamine est due ou non à
une anomalie du métabolisme glucidique [21].
38
3.1.3 Orientation vers un insulinome
3.1.3.1 Commémoratifs
Nous avons déjà vu que l’insulinome touche les chiens adultes ou âgés de toutes
races. De même, nous savons que l’insulinome est la cause la plus fréquente
d’hypoglycémie pathologique chez le chien adulte [22], hypoglycémie qui se
traduit par des signes reconnaissables accompagnés des valeurs de glycémies
effondrées ainsi que de valeurs de la fructosamine basses.
Le recueil des commémoratifs et l’absence de signes cliniques en faveur d’un
syndrome de malabsorption-malassimilation, éliminent l’insuffisance d’apport des
hypothèses. Il s’agit d’autre part de s’assurer de l’absence de gestation et de
lactation, qui peuvent provoquer une hypoglycémie par surconsommation de
glucose (tableau 2).
3.1.3.2 Examen clinique
L’examen clinique pourra orienter le diagnostic vers une cause organique,
nutritionnelle ou iatrogène [22]. Les hypothèses diagnostiques sont présentées
dans le tableau du diagnostic différentiel de l’hypoglycémie (tableau 2).
39
Tableau 2 : Diagnostic différentiel de l’hypoglycémie
•
Par insuffisance d’apport
•
•
•
Par surconsommation
•
•
•
•
•
•
Glycogénose
Shunt porto-systémique
Cirrhose
Tumeur hépatique
Par troubles endocriniens
•
•
•
•
•
•
Hypoglycémie du chien de chasse
Septicémie
Polyglobulie
Gestation, lactation
Tumeurs
Par trouble du métabolisme hépatique
•
•
•
•
•
Malnutrition
Malabsorption
Tumeur pancréatique insulino-sécrétante
Syndrome paranéoplasique avec expression
d’IGF
Surdosage en insuline
Insuffisance surrénalienne
Insuffisance somatotrope
Par erreur de dosage
•
•
Problème de conservation
Mauvaise séparation sérum/culot
40
En première intention, les analyses biochimiques sériques, réalisées en
parallèle de la glycémie, comprennent les dosages de l’alanine amino-transférase
(ALT), des phosphatases alcalines (PAL) et du taux protéique (TP). Des résultats
dans la norme conduisent à considérer comme moins probables des
dysfonctionnements du métabolisme hépatique. La numération sanguine permet
de diagnostiquer une polyglobulie ou une septicémie. Des résultats normaux
orientent préférentiellement vers un trouble endocrinien ou tumoral. Parallèlement,
des radiographies thoraciques et abdominales, ainsi qu’un examen échographique
de l’abdomen sont entrepris pour dépister un processus tumoral.
La figure 7 présente un cheminement clinique possible [8].
41
Faiblesse ou convulsions
Anémie
Insuffisance
cardiaque
Trouble
métabolique
-Souffle
-Arythmie
-Cyanose
-Polyglobulie
-Anomalies
radiographiques
-Anomalies electrocardiographiques
-Polyglobulie
-Hypo- ou
hypercorticisme
-Hypo- ou hypercalcémie
-Troubles hépatiques
-Troubles pulmonaires
-Hypo-ou
hyperthyroïdisme
⇓ Urée,
cholestérol,
albumine,
taille du foie
⇑ enzymes
hépatiques
Malnutrition
Atteinte
neurologique
Nombreux
érythrocytes
nucléés
Intoxination
-Symptômes centraux
-Absence de troubles
métaboliques
-Absence de troubles
cardiaques
NEOPLASIE
HYPOGLYCEMIE
CONFIRMEE
-Maladie neurologique
primaire
-Trauma
-Anomalie
neuromusculaire
Autres
paramètres
normaux
Polyglobulie
confirmée
Leucocytose
Infection
Néoplasie
⇓ Sodium
⇑ Potassium
Test à l’ACTH :
Exploration fonctionnelle hépatique
⇓ : Hypocorticisme
Ok : IR,IH, anomalie
digestive.
Jeune chien
⇓ taille du foie
Dosage des
acides
biliaires
Insulinémie
Indécelable
Chien âgé
(>6ans)
Insulinémie
indécelable
Répéter
dosage
Taille du foie normale
Insuffisance
somatotrope
Hypocorticisme
Anomalie de stockage
du glycogène (+/-Chien
de chasse)
Lymphosarcome ou
autre néoplasie.
Anormal :
Biopsie,
laparotomie
Normal :
Hépatite chronique
active ? Ou retour au
diagnosic différentiel
de l’hypoglycémie.
Test
IGF1
Test de
tolérance
au
glucagon
Insulinémie
normale ou
élevée au cours
de
l’hypoglycémie
Test à
l’ACTH
INSULINOME
Hypocorticisme
(incluant
surdosage à
l’op’DDD)
Tumeur nonpancréatique
Hépatopathie
grave
Exploration
fonctionnelle
hépatique
Figure 7 : Démarche diagnostique de la faiblesse épisodique et plus
particulièrement de l’hypoglycémie. d’après Feldmann [8].
42
Note : La suspicion d’une tumeur sécrétant une substance « insuline-like »
(hypoglycémie
avec
insulinémie
normale)
fera
l’objet
d’une
démarche
diagnostique particulière, via une exploration fonctionnelle : le test au glucagon.
Ce test qui permet théoriquement d’incriminer soit une tumeur hépatique, soit une
tumeur sécrétant une substance « insuline-like », ne jouit pas d’une réputation
sans tache en raison des difficultés de son interprétation et de son danger
potentiel [22]. En fait, il consiste à une comparaison entre la glycémie (G0) à T= 0
= injection de 0,03 mg/kg de glucagon, et la glycémie à T + 15 minutes (G15). En
principe, si G15 > G0, cela signe l’évolution d’une tumeur sécrétant un
insulinomimétique. Si G15 < G0, il s’agit d’une tumeur hépatique.
3.1.3.3 Exploration fonctionnelle d’une suspicion d’insulinome :
Le diagnostic de certitude de l’insulinome est délicat, de part la tendance
pulsatile de la sécrétion d’insuline et sa faible demi-vie. Des dosages répétés
d’insulinémie sont nécessaires pour augmenter les chances de détecter un pic
sécrétoire. L’utilisation de techniques radio-immunologiques permet de doser
aisément l’insuline. Les taux obtenus varient selon la glycémie. Les valeurs
usuelles sur un animal sain à jeun sont comprises entre 10 et 40 µUI/mL pour une
glycémie variant de 0,7 à 1,1 g/L. Ces valeurs peuvent devenir pathologique si la
glycémie s’abaisse en dessous de 0,5 g/L, ce qui est généralement le cas lorsque
les signes cliniques liés à l’hypoglycémie apparaissent. [35].
Le dosage radio-immunologique est très spécifique ; il exclut les facteurs de
croissance à activité insulinomimétique. En revanche le dosage peut être perturbé
par des peptides dont la structure serait très proche de l’insuline, et qui serait
sécrétés par des tumeurs du système APUD ou des métastases.
Comme il a été dit plus haut, il est périlleux d’interpréter des résultats de dosages
uniques au vu des fluctuations rapides des sécrétions hormonales au cours du
43
nycthémère. Certains auteurs ont proposé divers rapports insulinémie/glycémie
pour contourner cette difficultés. Leur intérêt fait l’objet, tant en médecine humaine
que vétérinaire, d’une vive polémique [35][36] [8].
3.1.3.3.1 Les rapports Insuline / Glucose :
Siliart et al ont travaillé sur 231 cas d’hypoglycémie, répartis en trois populations
[35].
•
Le groupe I comprend 130 animaux chez qui l’insulinome a été confirmé
(échographie, laparotomie, histologie autopsie, hyperinsulinémie > 40 µUI/mL
);
•
Le groupe II comprend 30 animaux chez qui l’insulinome n’a pu être ni
confirmé, ni infirmé ;
•
Le groupe III comprend 71 animaux chez qui l’insulinome a pu être écarté avec
certitude (guérison clinique, histologie, autopsie, hypoinsulinémie ou autre
diagnostic, pyomètre, hypocorticisme…)
L’analyse statistique de ces trois populations montrent qu’elles diffèrent entre elles
quelque soit le rapport utilisé. Face à un cas litigieux, on peut être tenté
d’employer des rapports plus ou moins modifiés, à des fins diagnostiques.
Les auteurs ont proposé plusieurs seuils aux rapports simples et modifiés, et ont
calculé leur sensibilité et leur spécificité respective. Les résultats sont présentés
dans le tableau 3.
44
Formules :
I/G = Insulinémie (µUI/mL) / Glycémie (mg/dL).
I/G modifié = [Insulinémie (µUI/mL) x 100] / [Glycémie (mg/dL)-30.
Tableau 3 : Sensibilité et spécificité des rapports Insulinémie /Glycémie
modifiés ou non
I/G
(valeur seuil 0,25)
I/G
(valeur seuil 0,75)
I/G modifié * ou **
(valeur seuil 30)
I/G modifié * ou **
(valeur seuil 90)
Sensibilité
Spécificité
Valeur prédictive
du test pour les
positifs
Valeur prédictive
du test pour les
négatifs
100%
56.3%
80.6%
100%
95.4%
92.9%
96.1%
91.7%
100%
33.8%
73.4%
100%
95.4%
90.1%
94.7%
91.4%
* : Première formule. Le dénominateur est remplacé par 1, lorsque G<30 mg/dL
** : Deuxième formule. Les résultats infinis ne sont pas pris en compte.
La conclusion des auteurs est qu’un cas litigieux peut toujours, et ce quelque soit
le rapport employé, échapper à la dichotomie mathématique « insulinome » /
« absence d’insulinome ». Cependant si l’on désire tenter une approche statistique
du diagnostic d’insulinome il semble intéressant de choisir :
-
Le rapport simple avec un seuil de 0,75.
-
Les rapports modifiés avec un seuil de 90 (seuil compris entre 90 et 200 selon
la formule employée).
De nombreux auteurs préconisent désormais une attitude critique à l’égard de ces
ratios qui peuvent être sources d’erreurs [35] [8] [19]. Il semble plus judicieux de
mettre en évidence un ou plusieurs pics insulinosécrétoires anormaux au cours du
nycthémère [35].
45
3.1.3.3.2 L’épreuve de jeûne :
Une démarche nouvelle est proposée par Siliart et Stambouli [36]. Leur
étude rétrospective montre qu’un dosage simultané de l’insuline et de la glycémie
d’un seul échantillon sanguin est souvent insuffisant pour le diagnostic de
laboratoire de l’insulinome du chien.
L’épreuve de jeûne consiste à collecter plusieurs échantillons sanguins au cours
d’une journée d’hospitalisation (4 échantillons, l’intervalle de temps séparant
chaque prélèvement n’étant pas fixé), de manière à détecter au moins un pic
d’hyperinsulinémie.
Une étude statistique est menée afin de choisir la meilleure valeur du seuil du
rapport insulinémie (en µUI/ml) / glycémie (en mmol/L) pour diagnostiquer la
présence d’une tumeur insulino-sécrétante.
Les chiens de leur étude sont référés pour hypoglycémie chronique, et séparés en
trois groupes. Il s’agit de mêmes patients et des mêmes groupes que ceux décrits
plus haut [35]. L’unité de mesure de la glycémie est à présent le mmol/L, ce qui
change la valeur du seuil.
Rappel :
Le premier groupe comprend 130 chiens atteints d’insulinome. Le diagnostic est
basé sur des résultats de laboratoires (hyperinsulinémie et hypoglycémie) ainsi
que sur des données cliniques (laparotomie, histologie, échographie ou autopsie).
Le deuxième groupe comprend 71 chiens indemnes d’insulinome, dont les valeurs
de glycémies et d’insulinémie sont basses. Le dernier groupe réunit 30 chiens
dont les résultats de laboratoires sont douteux, avec des valeurs d’insulinémie et
de glycémie proche des valeurs seuils. Il y a absence de signes cliniques
d’insulinome chez ces 30 patients. Le diagnostic d’insulinome est réfuté après des
46
examens complémentaires. Dans plus de la moitié des cas, la glycémie s’est
normalisée, et la cause la plus fréquente de fausse hypoglycémie chronique
associée à une hyperinsulinémie est une leucocytose.
Les résultats obtenus sont les suivants :
L’insulinémie moyenne des chiens du groupe 1 (insulinome) est supérieure à celle
des deux autres groupes. L’insulinémie moyenne des chiens du groupe 2 (sains)
diffèrent de celle des chiens du groupe 3 (douteux). Les glycémies moyennes des
chiens des groupes 2 et 3 ne présentent pas de différences significatives, mais
sont supérieures à la glycémie moyenne des chiens atteints d’insulinome
(groupe1).
Dans des nombreux cas (54,3 % des cas), une insulinémie supérieure à 60 µU/L
est suffisante pour confirmer la présence d’un insulinome chez un chien atteint
d’hypoglycémie.
Il existe une différence significative entre les rapport Insuline/glucose pour les trois
groupes. Le meilleur seuil pour valider l’existence d’un insulinome est fixé à 13,5,
en réalisant le graphique des valeurs des rapports Insuline / Glucose en fonction
des pourcentages cumulatifs pour chaque groupe (figure 8).
47
Figure 8 : Pourcentages cumulatifs pour chaque groupe en fonction du
rapport insuline sur glucose.
Insuline/Glucose
Groupe 1 :
Insulinome
90
Groupe 2 :
Cas douteux
75
Seuil = 13,5
60
45
30
Groupe 3 :
Absence
d’insulinome
10
0
0
20
40
60
80
100%
Remarque : la figure présente les variations, exprimées en pourcentages cumulés
du rapport Insuline / Glucose dans les trois populations, afin de définir une valeur
discriminante qui assure une meilleure spécificité diagnostique tout en maintenant
une bonne sensibilité du test [35]. On note que la population « insulinome » se
détache rapidement des autres groupes.
Ces résultats sont confirmés par les calculs de la sensibilité, de la spécificité et de
la valeur prédictive positive et négative pour un seuil de 4,5, seuil admis
jusqu’alors et utilisé pour le diagnostic d’insulinome, et pour le seuil de 13,5. Ils
montrent la supériorité du nouveau seuil de 13,5.
L’obtention d’un rapport Insuline / Glucose supérieur à 13,5 permet d’affirmer la
présence d’un insulinome chez le patient.
48
En pratique, il subsiste un problème lié à l’obtention d’un rapport unique et proche
du seuil. Les auteurs proposent de multiplier les prélèvements au cours d’une
période de jeûne. La probabilité de détecter un pic sécrétoire est plus importante.
Le nombre de cas douteux diminue avec l’augmentation du nombre de
prélèvements.
Le jeûne permet de mettre en cause l’évolution d’une tumeur des cellules β lors
d’un pic d’hypersécrétion d’insuline, alors que la réalisation du même test chez un
chien pouvant s’alimenter serait plus complexe à analyser en pratique. La
sécrétion d’insuline est alors très forte à cause de la stimulation alimentaire.
Pour des raisons pratiques, les auteurs proposent de faire quatre prises de sang,
à des intervalles compris entre 60 et 150 minutes.
Le tableau 4 rassemble les données recueillies par le Laboratoire des Dosages
Hormonaux de l’École Nationale Vétérinaire de Nantes, qui a recensé 696 chiens
souffrant d’hypoglycémie chronique. Ce tableau montre que le nombre de cas
douteux est inférieur à 7% pour 4 prélèvements, et que ce pourcentage diminue
peu au delà (moins de 6% pour 5 à 8 prélèvements). Pratiquer quatre
prélèvements sur une journée paraît judicieux en pratique.
Tableau 4 : Pourcentage de cas douteux en fonction du nombre de
prélèvements, pour 696 chiens atteints d’hypoglycémie chronique [36].
Nombre
d’échantillons
Insulinome
Absence
Cas
d’insulinome douteux
Total
Pourcentage
de cas douteux
1
215
73
138
426
32,4 %
2
20
5
9
34
26,5 %
3
34
17
5
56
9,5 %
4
101
51
11
163
6,7 %
5à8
12
4
1
17
5,9 %
(382)
(150)
(164)
(696)
49
Ce test apporte une nouvelle approche diagnostique par rapport aux procédures
d’autres auteurs (Rogers et Luttgen 1985, Feldman et Nelson 1991, Dyer 1992,
Dunn et al. 1992).
La démarche diagnostique repose sur l’appréciation de l’insulinémie au
cours d’une période de jeûne. Dans l’hypothèse d’un insulinome,
l’insulinémie reste très augmentée en dépit de l’hypoglycémie, fait
paradoxal expliqué par le caractère non régulé de la sécrétion tumorale.
Le caractère pulsatile de cette tumeur explique la nécessité de multiplier
les dosages d’insuline.
3.1.3.4 Autres tests ou dosages possibles
De nombreux tests, utilisants des molécules qui stimulent la sécrétion
d’insuline par les cellules β tumorales ou non, ont été décrits, comme par exemple
le test de tolérance au glucagon, les test de tolérance au glucose per os ou par
voie intraveineuse (Dunn et al 1992). On trouve encore dans la littérature des tests
de tolérance au tolbutamide ou des tests de stimulation à l’adrénaline [8] ou à la Lleucine [38]. En évaluant l’évolution de la glycémie et de l’insulinémie peu après
l’administration de ces molécules, on peut potentiellement mettre en évidence la
présence de cellules β tumorales.
50
Ces tests, qui requièrent le suivi attentif du vétérinaire (pendant 90 minutes pour le
test de tolérance au glucose), ne sont pas recommandés [6] [8] [35] [38] dans la
mesure ou ils peuvent induire des épisodes d’hypoglycémie dangereux pour le
patient. De plus leur sensibilité est inférieure à celle des rapports insuline/glucose
[38].
Remarque : Récemment, le dosage de la chromogranine A plasmatique (CgA) a
été validé chez le chien. La chromogranine A (CgA) est le membre le plus
important d’une famille de molécules les chromogranines, protéines isolées des
tissus nerveux et endocrininens, dont le système APUD. La CgA est un marqueur
neuro-endocrine exprimé entre autre par les tumeurs des îlots pancréatiques et de
leurs métastases chez le chien et le chat, et que l’on peut doser dans le plasma
[27]. Contrairement aux examens complémentaires présentés précédemment, le
dosage de la CgA ne vise pas à mettre en évidence le caractère autonome de
l’insulinome. Dans l’étude de Myers, chez le chien, 76% des tumeurs exprimait la
CgA. Le taux plasmatique de CgA était élevé dans deux cas d’insulinome canin.
Ce dosage n’est pas utilisé en routine. L’utilité d’un tel dosage nécessite d’être
évaluée sur une plus large population de patients. La récente commercialisation
d’un kit ELISA doit accélérer les futures recherches sur l’animal [27].
L’autonomie de sécrétion d’insuline de la tumeur de la cellule β explique
la difficulté diagnostique de cette affection. Un pic sécrétoire d’insuline
fait rapidement décroître la glycémie, déclenchant alors les symptômes et
les mécanismes pouvant compenser l’hypoglycémie.
51
3.2 Particularités du bilan d’extension
Devant tout cas de tumeur, un bilan d’extension est obligatoire, dans la
mesure où il conditionne le traitement et le pronostic.
L’insulinome est une tumeur maligne dans la grande majorité des cas, et le bilan
d’extension est capital pour le traitement. Par ailleurs nous avons vu que ce qui
déterminait du caractère malin ou pas de cette tumeur est précisément la
présence ou l’absence de métastases, dans la mesure où les critères
histologiques ne permettent pas de différencier les adénomes pancréatiques des
adénocarcinomes.
Les différents moyens dont on dispose pour rechercher les métastases sont la
radiographie, l’échographie, le scanner, la scintigraphie ou la laparotomie
exploratrice.
3.2.1 Radiographie
Les tumeurs insulino-sécrétantes sont de petite taille et il n’est pas étonnant
que les radiographies de l’abdomen des chiens atteints soient interprétées comme
normales. Très rarement on peut observer un déplacement des viscères ou une
masse dans le quadrant crânial droit de l’abdomen. Les radiographies du thorax
sont peu utiles dans la mesure ou les insulinomes métastasent très rarement aux
poumons [8].
3.2.2 Echographie
Chez l’homme, l’échographie ne permet pas toujours de détecter les tumeurs
pancréatiques, ceci en raison de la détérioration de la qualité de l’image en
présence de graisse intra-abdominale ou de gaz contenu dans l’intestin rendant
52
délicate la visualisation du pancréas. Chez le chien, les mêmes difficultés
techniques sont rencontrées. Il faut ajouter parfois l’existence d’une douleur
abdominale rendant la réalisation même de l’examen plus complexe, et
nécessitant parfois l’utilisation d’une tranquillisation ou la mise en place d’un
protocole analgésique.
Il est délicat d’obtenir un diagnostic de tumeur pancréatique par ce seul
examen. Il est en revanche performant pour révéler la présence de métastases
hépatiques, à la condition que leur taille excède 3 mm [33].] L’échographie revêt
un intérêt dans le diagnostic différentiel de l’hypoglycémie car elle permet de
mettre en évidence les tumeurs hépatiques primitives. De plus, il est possible de
réaliser des ponctions à l’aiguille fine ou des biopsies échoguidées des masses
visibles [16].
Lorsqu’il est visible, l’insulinome apparaît comme un ou plusieurs nodules
hypoéchogènes bien définis, lobulaires ou sphériques.
Cet examen complète les test biochimiques dans la mise en évidence de
l’insulinome, rendant possible un bilan d’extension lésionnel, car il est possible de
visualiser la présence de métastases au niveau du foie ou des nœuds
lymphatiques par exemple [38]. La sensibilité de détection des métastases est de
55 % (6 cas sur 11 pour l’étude rétrospective de Lamb et al). Ces résultats
concordent avec d’autres études [33]. L’importance pronostique de l’insulinome
dépend grandement de la présence ou non de métastases. Par ailleurs, la
détection des métastases au cours de la chirurgie se limite aux métastases
éventuellement présentes à la surface du foie. Il est possible d’utiliser
l’échographie pendant l’opération pour dépister les métastases non palpables [38]
[16]
mais
toujours
avec
une
sensibilité
limitée
aux
performances
de
l’échographiste et de son appareil.
En conclusion, l’échographie nécessite la disponibilité d’un praticien exercé, mais
est un examen pouvant établir un bilan d’extension, avec une sensibilité moyenne,
moins onéreux que la laparotomie, et plus facile à mettre en œuvre que la
scintigraphie.
53
Au vu des difficultés techniques et des résultats insuffisants en terme de dépistage
des lésions métastatiques, il peut apparaître séduisant dans le diagnostic de
l’insulinome d’employer d’autres techniques d’imagerie déjà utilisées chez
l’homme, comme par exemple le scanner, l’imagerie par résonance magnétique,
et la scintigraphie en utilisant un analogue de la somatostatine radioactif qui se
fixe aux récepteurs tumoraux.
3.2.3 Scanner
Un scanner abdominal peut mettre en évidence la présence de métastases
hépatiques, mais la tumeur primitive et les métastases ganglionnaires sont
difficiles, voire impossible à visualiser [3]. Peu d’articles relatent le recours à cet
examen. Le patient reçoit une injection intraveineuse d’un produit de contraste, et
d’autre part, on lui administre per os un produit de contraste pour marquer le tube
digestif, ce qui représente une contrainte technique importante. Les résultats du
scanner n’ont pas fait l’objet d’une comparaison avec l’échographie, qui reste un
examen dont la disponibilité est supérieure.
3.2.4 Scintigraphie – OCTREOSCAN
3.2.4.1 Rappel sur la somatostatine et ses analogues de synthèse.
En 1973, un tétradecapeptide hypothalamique ayant des propriétés
inhibitrices de la sécrétion de GH, a été découvert et baptisé somatostatine [2].
Les études physiologiques réalisées avec le peptide synthétique montrèrent
rapidement que cette substance possédait en outre de nombreuses autres
propriétés, telles que l’inhibition de la sécrétion de glucagon et d’insuline. Il s’avéra
que la somatostatine était en fait produite dans plusieurs autres sites que
54
l’hypothalamus, en particulier les cellules delta du pancréas endocrine. Depuis lors
ont été mises en évidence les propriétés inhibitrices de la somatostatine (SS ou
SRIF pour somathormone-release-inhibiting factor) sur une grande variété de
cellules neuro-endocrines normales ou tumorales. La courte demi-vie des peptides
naturels (SRIF14 ou SRIF28) est apparu comme un facteur limitant pour une
éventuelle utilisation à des fins thérapeutiques. Des substitutions ou des délétions
dans la structure du SRIF pouvait prolonger la demi-vie des peptides synthétiques
obtenus [2]. Ainsi, des analogues synthétiques ont été mis au point afin
d’augmenter la stabilité d’une telle molécule, de prolonger sa durée d’action et
d’en accroître les effets inhibiteurs spécifiques. L’octréotide est un de ces
analogues synthétiques de la somatostatine.
Il existe des récepteurs membranaires spécifiques de la somatostatine au niveau
du cerveau, des méninges, de l’antéhypophyse, du pancréas, du tractus gastrointestinal, et des cellules de l’immunité.
Chez
l’homme,
cinq
sous-types
de
récepteurs
à
sept
domaines
transmembranaires ont été caractérisés et distingués par clonage moléculaire [2]
[17] [29]. L’expression des différents sous-types est variable d’un tissu à l’autre.
Les sous-types 1, 2, 3, 4 ont été mis en évidence dans les insulinomes, mais le
sous-type 5 n’est jamais présent dans ces tumeurs [29].
Après liaison de l’octréotide à son récepteur, l’activité adénylate-cyclase est
inhibée par l’intermédiaire des protéines G, ce qui entraîne l’activation des canaux
potassiques et l’inhibition des canaux calciques [29]. La synthèse et la sécrétion
de l’insuline sont inhibées, ce qui permet l’augmentation de la glycémie. L’action
de l’octréotide implique la présence de récepteurs à la somatostatine sur la
tumeur, et la transduction normale du signal.
La fixation d’octréotide radioactif aux récepteurs présents sur la tumeur permet
leur visualisation via la scintigraphie. Cet examen porte le nom d’octréoscan.
L’étude de Robben et al [33] a décrit chez le chien la mise en évidence in-vitro et
in-vivo de récepteurs à la somatostatine sur les insulinomes, et a évalué les
applications diagnostiques liées à leur présence.
55
L’autoradiographie in vitro et les études de liaison aux récepteurs à la
somatostatine indiquent que les insulinomes canins expriment un seul type de
récepteurs à la somatostatine [33]. Ceci contraste avec les découvertes de la
médecine humaine. L’uniformité des récepteurs à la somatostatine et leur grande
fréquence d’expression permettent d’étudier l’importance des analogues de la
somatostatine dans le diagnostic et le traitement des tumeurs endocrines
pancréatiques [33].
L’étude de Robben et al [33] décrit la conduite de la scintigraphie chez des chiens
atteints d’insulinome. Le [Iodo-125-Tyr3]-octreotide et la [Iodo-125-Tyr11]somatostatine sont utilisés comme radioligands. Le SPECT (Single Photon
Emission Computed Tomography) est conduit 6 heures après l’injection
d’octréotide marqué, et le recueil des données se fait grâce à une caméra sensible
au rayonnement gamma. On obtient des images reconstruites par calculs, et ce
après des corrections par atténuation, pour distinguer le rayonnement produit par
la tumeur primaire et ses métastases éventuelles, du rayonnement du reste du
corps. L’article de Lester et al [20] décrit le déroulement de la scintigraphie à
l’Indium In 111-pentetreotide chez un chien Irish setter mâle de 8 ans, suspect
d’insulinome. Cet article, tout comme celui de Robben et al, montre la supériorité
du SPECT par rapport au images planes [32] [20] [33]. Le SPECT permet de
localiser la tumeur ainsi que les métastases avec plus de précision [20]. Les plus
petites métastases ne peuvent pas être visualisées dans la mesure où, six heures
après l’administration du marqueur, la radioactivité élevée du reste du corps
masque les plus petites lésions. En médecine humaine, une nouvelle scintigraphie
est de nouveau entreprise 24 h puis 48 h après le début de l’examen. En
médecine vétérinaire, ceci présente l’inconvénient de devoir faire plusieurs
anesthésies successives.
56
3.2.4.2 Résultats
D’après Robben et al [33], on visualise les tumeurs primaires et des
métastases de 5 chiens sur 6 ayant subi l’examen. Pour le chien restant :
l’autopsie révèle de multiples métastases hépatiques de 3 mm de diamètre. Cette
taille apparaît trop petite pour que la tumeur puisse être visualisée par SPECT.
Chez l’homme, Kälkner et al [14] montrent que la scintigraphie peut apporter plus
qu’un diagnostic ou qu’un bilan d’extension. En comparant chez l’homme,
l’expression des récepteurs à la somatostatine présents en surface des tumeurs
carcinoïdes, à d’autres marqueurs tumoraux (comme par exemple le dosage de
chromogranine A ou le dosage urinaire de l’Acide Hydroxy-Indol-Acétique « U5HIAA »), il est possible de classer les tumeurs et de proposer un pronostic : Il
apparaît qu’une expression des récepteurs à la somatostatine associée à des taux
élevés de U-5HIAA sont présents chez les patient atteints de tumeurs bien
différenciées [14].
L’autre résultat de cette étude est que l’expression des récepteurs à la
somatostatine pourrait être influencée par un traitement préalable au analogues
de la somatostatine.
Malgré un faible recul, plusieurs arguments expérimentaux présentent la
scintigraphie comme l’outil diagnostique le plus puissant à l’heure actuelle.
Elle permet de visualiser les tumeurs primaires et les métastases, établissant
dans le même temps un bilan d’extension.
Elle ne permet pas de dépister des tumeurs de taille inférieure à 3mm.
57
58
4 Quatrième partie - Particularités thérapeutiques de
l’insulinome canin
4.1 Traitement médical
4.1.1 Traitement de l’urgence
La gestion de l’animal en crise d’hypoglycémie relève de l’urgence.
4.1.1.1 Mesures d’urgence chez le propriétaire
Le propriétaire voyant son chien en crise, doit lui appliquer une solution
sucrée sur les gencives. Dans la plupart des cas, les crises s’arrêtent rapidement.
Il faut prévenir les propriétaires de ne pas essayer de mettre ses doigts dans la
gueule d’un animal en crise convulsive, ou de tenter de faire avaler de solution
sucrée (ou quoi que ce soit d’autre), à un animal inconscient [8].
4.1.1.2 Mesures d’urgence à la clinique vétérinaire
Tous les patients présentant des signes nerveux sérieux en rapport avec
une hypoglycémie doivent recevoir 1 à 2 mL/kg d’une solution de glucose à 50%,
par voie intraveineuse. Si la crise cesse, l’animal peut ensuite recevoir une
solution de glucose à 5% [24]. Certains cliniciens préfèrent diluer le glucose à 50%
dans une solution à 5% pour obtenir une solution à 20% à l’osmolarité réduite [38].
Une alternative à ce traitement de l’urgence est présenté dans un article de
Fischer et al paru en 2000 [9]. Dans cet article, les auteurs administrent une
perfusion de glucagon (à la dose de 5 ng/kg/min) à rythme constant, à un chien
opéré d’un insulinome présentant des signes de récidive. Le chien souffre de
59
tremblements, de crises convulsives et de syncopes. Les crises sont récurrentes
malgré un traitement médical intensif et rétrocèdent chaque fois à l’administration
de glucagon (alors que des administration de corticoïdes ou de solutés glucosés
restent sans effet). Le glucagon inhibe la sécrétion d’insuline et ses effets
biologiques lui sont directement opposés.
4.1.2 Traitement à long terme
4.1.2.1 Indications
Le traitement médical de l’hypoglycémie chronique doit être entrepris si la
laparotomie exploratrice ne peut pas être mise en œuvre, ou quand les signes
cliniques deviennent récurrents du fait du développement métastatique de
l’insulinome, ou enfin si l’insulinome est inopérable [40].
Les buts de la thérapie à long terme sont de réduire la fréquence et la sévérité des
signes cliniques et de prévenir d’une crise aiguë d’hypoglycémie [8] [42].
A l’heure actuelle, l’existence d’une chimiothérapie efficace vis-à-vis des cellules
β, et qui n’aurait pas d’effets secondaires sérieux, n’est pas décrite. C’est pourquoi
la thérapie médicale n’est pas spécifique et consiste en une thérapie antihormonale. Cette thérapie est palliative et minimise l’hypoglycémie en augmentant
l’absorption intestinale de glucose, la néoglucogenèse et la glycogènolyse, ou en
inhibant la synthèse, la sécrétion ou l’action cellulaire de l’insuline [38].
Pour cela des mesures diététiques et l’emploi de diverses substances sont
possibles. Ces mesures sont présentées dans le tableau 5.
60
Tableau 5 : Traitement médical à long terme de l’insulinome
Etape 1. Thérapie diététique
1. Donner 3 à 6 petits repas par jour.
2. Proscrire les aliments contenant mono- et di-saccharides ou du
propylène glycol.
3. Limiter l’exercice
Etape 2. Emploi des glucocorticoïdes
1. Continuer l’étape 1.
2. Prednisone ou prednisolone à la dose de 0.5mg/kg divisé en
deux prises quotidiennes.
3. Augmenter graduellement la dose ou la fréquence
d’administration, à la demande.
4. Le but est de contrôler les signes cliniques, pas de restaurer
l’euglycémie.
5. Passer à l’étape 3 si des signes d’insuffisance corticotrope
iatrogène apparaissent, ou si les corticoïdes deviennent
inefficaces.
Etape 3. Emploi du diazoxide
1. Continuer les étapes 1 et 2, en réduisant les doses de
corticoïdes pour diminuer les effets secondaires.
2. Diazoxide, 5mg/kg matin et soir, initialement.
3. Augmenter les doses à la demande, sans excéder
60mg/kg/jour. Si nécéssaire, administration concomitante d’un
diurétique thiazidique (hydrochlorothiazide, dose de 1 à 4
mg/kg)
4. Le but est de contrôler les signes cliniques, pas de restaurer
l’euglycémie.
5. Passer à l’étape 4 en cas d’échec.
Etape 4. Emploi de la somatostatine
1. Continuer les étapes 1, 2, 3.
2. Administration de sandostatin/octréotide, à la dose de 10 à 40
µg/animal par voie sous-cutanée, deux à trois fois par jour.
61
4.1.2.2 Mesures diététiques
Les patients présentent des taux d’insuline circulant excessifs. Si l’apport
énergétique peut être constant dans le temps, une source constante de calories
est fournie comme un « substrat » pour cette insuline, et les crises peuvent être
moins fréquentes voire maîtrisées . Des rations riches en protéines, en matières
grasses et en sucres complexes sont recommandées. Les sucres simples
stimulent directement la libération d’insuline par les cellules β tumorales, et
doivent donc être proscrits. L’exercice doit être limité aux promenades en laisse
de courtes durées [25].
4.1.2.3 Utilisation des corticoïdes
La thérapie a base de glucocorticoïdes doit être mise en oeuvre si les
mesures diététiques se révèlent être insuffisantes pour prévenir l’apparition des
crises d’hypoglycémie. Les glucocorticoïdes antagonisent les effets de l’insuline à
l’échelle
cellulaire,
stimulent
la
glycogénolyse
hépatique,
et
fournissent
indirectement les substrats nécessaires à la néoglucogenèse hépatique. Le
traitement le plus employé est la prednisone à la dose initiale de 0.5 mg/kg/jour
divisé en deux prises quotidiennes. Si les symptômes persistent, la dose peut être
progressivement augmentée jusqu’à résolution des crises. L’apparition d’une
insuffisance corticotrope iatrogène (polyuro-polydipsie, alopécie…) doit faire
diminuer la dose mais le traitement ne doit pas être interrompu. L’association au
diazoxide peut alors être envisagée [28].
62
4.1.2.4 Utilisation du diazoxide
Le diazoxide4 est un benzothiadiazide qui inhibe la sécrétion d’insuline,
stimule la néoglucogenèse hépatique ainsi que la glycogénolyse, et qui inhibe
l’utilisation du glucose par les tissus. Cette molécule induit une hyperglycémie.
La posologie initiale est de 10 mg/kg en deux prises quotidiennes. La dose peut
être augmentée au besoin pour contrôler la survenue d’hypoglycémie, mais ne
doit pas dépasser 60 mg/kg par jour. Les effets secondaires les plus couramment
rencontrés sont des vomissements et de l’anorexie. Administrer le médicament
avec un repas ou diminuer les doses, au moins temporairement, sont
généralement des mesures suffisantes pour minimiser les troubles digestifs
indésirables [25] [28]. D’autres effets secondaires décrits sont une hyperglycémie,
une aplasie médullaire, et une rétention sodée (ce qui implique des précautions
dans le traitement des patients cardiaques). Le diazoxide est métabolisé par le
foie, ce qui implique que les patients ayant une insuffisance hépatique puissent
souffrir des effets secondaires décrits ci-dessus, à des posologies inférieures à
celle employées chez des animaux sains. L’utilisation de diuretiques thiazidiques
peut
potentialiser
les
effets
du
diazoxide.
Ainsi
l’administration
d’hydrochlorothiazide à une dose de 1 à 4 mg/kg en une prise quotidienne peut
aider les patients dont les signes cliniques ne régressent pas avec le diazoxide
seul [25].
4.1.2.5 Utilisation de la somatostatine et de ses analogues
La Sandostatine5 est un analogue de la somatostatine de longue durée
d’action, d’activité plus puissante, et qui possède une excellente biodisponibilité
par voie sous-cutanée.
4
5
Proglycem ND
SMS201-995 ou Octréotide ND
63
Elle inhibe la synthèse et la sécrétion d’insuline par les cellules β tumorales ou
non. Mais la réponse des cellules à l’effet inhibiteur de l’octréotide est variable,
dans la mesure ou elle dépend de la présence de récepteurs membranaires à la
somatostatine à la surface des cellules tumorales. L’octréotide supprime
l’hypoglycémie dans 40 à 50 % des cas [28]
Au vu de la diminution importante des taux d’insuline chez le chien après
administration d’octréotide, il ressort de l’étude de Lester, que les récepteurs
fonctionnels ayant une forte affinité à l’octréotide sont présent dans tous les
insulinomes canins [20]. Par ailleurs, et contrairement à ce qu’on observe chez
l’homme, la même étude suggère la présence d’un seul type de récepteur, dans la
mesure ou la scintigraphie montre à la fois la liaison au récepteurs de l’octréotide
marqué et de la somatostatine marquée. Les variations de réponse après
traitement aux analogues de la somatostatine pourraient provenir d’une altération
de la transduction du signal. L’explication du manque de réponse complète peut
également s’expliquer par l’action inhibitrice de la somatostatine sur la libération
d’hormones régulatrices hyperglycémiantes (comme le glucagon par exemple)
[33]
L’utilisation d’octréotide chez les patient humains atteint d’un insulinome ayant une
faible affinité pour l’octréotide peut aggraver l’hypoglycémie préexistante (du fait
de l’action sur les hormones régulatrices). Chez le chien, il a été démontré une
forte affinité des récepteurs tumoraux pour la somatostatine et ses analogues
synthétiques, rendant le traitement sans danger pour le patient [37].
Le dosage recommandé est de 10 à 40 µg/chien deux à trois fois par jour [38] [26]
[8].
64
4.2 Traitement chirurgical
4.2.1 Indications
L’intervention chirurgicale est recommandée dans tous les cas [40]. Elle seule
permet un diagnostic de certitude par l’analyse histologique qui découle de
l’exérèse de nodules. Elle permet de plus de dépister certaines métastases trop
petites pour être vues à l’échographie. Par ailleurs, l’exérèse chirurgicale de la (ou
des) tumeur(s) sécrétante(s) augmente l’efficacité du traitement médical [32].
4.2.2 Technique opératoire
4.2.2.1 Prémédication
L’animal doit être perfusé à l’aide d’une solution glucosée à 5% durant 12 à 24
heures avant l’opération. La glycémie doit être mesurée immédiatement avant
l’anesthésie. Elle doit être comprise entre 0,75 g/L et 1 g/L. Un supplément de
glucose est administré en cas d’hypoglycémie.
4.2.2.2 Anesthésie
Le but est de maintenir la glycémie dans les normes citées précédemment.
L’induction à l’aide de barbituriques comme le thiopental6, ou de propofol7, est
préférable, dans la mesure ou ces molécules diminuent le métabolisme glucidique
cérébral. Après intubation, le relais anesthésique gazeux peut se faire grâce à
l’halothane ou à l’isoflurane. Ce dernier est un plus grand dépresseur du
6
7
Nesdonal ND
Rapinovet ND
65
métabolisme cérébral [10]. Durant le temps chirurgical, la glycémie est mesurée
toutes les 20 à 40 minutes.
L’animal est placé en décubitus dorsal. La partie caudo-ventrale du thorax et tout
l’abdomen ventral sont préparés aseptiquement.
La cavité abdominale crâniale doit être minutieusement inspectée, pour dépister
d’éventuelles métastases [38]. Nous avons vu qu’approximativement 50 % des
chiens présentaient des métastases au moment de l’intervention [41]. Le pancréas
est délicatement et précautionneusement palpé pour mettre en évidence le ou les
nodules tumoraux. La plupart des chiens présente des nodules isolés. Les
tumeurs sont localisées, à égale fréquence dans le lobe gauche et droit et dans le
corps du pancréas.
Pratiquer une pancréatectomie aussi large que possible en marge des nodules, et,
si possible, retirer les métastases.
Par le passé, lorsque la tumeur ne pouvait pas être identifiée durant la chirurgie,
l’administration par voie intraveineuse d’une solution de bleu de méthylène était
envisagée pour marquer les cellules β tumorales, les différenciant des cellules
normales environnantes. L’épreuve consistait à diluer 3mg/kg d’une solution de
bleu de méthylène à 1% dans 250 mL d’un soluté à 0,9% de chlorure de sodium,
et l’administrer par voie intraveineuse en 30 à 40 minutes. Le marquage était
maximum dans les 30 minutes. Un effet secondaire fréquent de ce test est une
anémie liée à la formation de corps de Heinz [3]. Plusieurs cas d’anémies fatales
liée à l’utilisation du bleu de méthylène ont été décrits [10].
L’échographie per-opératoire peut permettre de dépister et de localiser
précisément des tumeurs pancréatiques lorsque la palpation est insuffisante [38]
[16]. Chez l’homme, cet examen (simple à mettre en place, et relativement peu
coûteux) permet de localiser l’insulinome chez 90% des patients. L’échographie
peut être particulièrement utile dans le cas des tumeurs de la tête du pancréas,
par exemple, sont difficiles à mettre en évidence [38] L’échographie permet
66
également un examen du foie, à la recherche d’éventuelles métastases. Les
résultats présentés en médecine vétérinaires sont encourageants [38].
4.2.2.3 Précautions per-opératoires
Une pancréatectomie est toujours partielle. Une exérèse totale présenterait
l’inconvénient de rendre l’animal diabétique et insuffisant en sécrétions
pancréatiques exocrines. Cette intervention est donc délicate à plus d’un titre : il
peut être difficile de localiser le ou les nodules, et il faut retirer tous les tissus
tumoraux sans léser le reste du tissu pancréatique.
Le pancréas est un organe qu’on se doit d’appréhender avec précaution, pour
plusieurs raisons : il s’agit d’un organe sensible à la manipulation en raison de ses
stocks pro-enzymatiques digestifs ; et c’est un organe à sécrétion exocrine
essentiel pour la digestion. Ainsi l’inflammation engendrée par la manipulation
peut provoquer une pancréatite aiguë très grave ou une pancréatite chronique qui
conduit rapidement aux mêmes troubles qu’une exérèse totale du pancréas [35].
D’autre part l’exérèse des nodules doit respecter les canaux excréteurs du
pancréas, dont la disposition est variable.
Le pancréas a deux canaux excréteurs principaux : un canal lobaire droit et un
canal lobaire gauche qui communiquent dans la glande et se rejoignent en un
canal pancréatique débouchant dans le duodénum au niveau de la petite papille
duodénale. Un autre canal pancréatique plus petit et parfois absent, débouche
dans le duodénum, au niveau de la papille duodénale principale qui est aussi le
point d’abouchement du canal cholédoque. Les deux papilles se trouvent à
environ 3 cm l’une de l’autre.
La dissection des canaux pancréatiques doit être minutieuse, car leur disposition
est variable d’un chien à l’autre. Il existe cinq types d’abouchements différents.
Dans le cas le plus fréquent (type A, 46% des cas) le canal accessoire dérive du
canal lobaire gauche ; dans le type B (22% des cas) le canal accessoire dérive du
67
canal lobaire droit ; type C (16%) les canaux droit et gauche s’abouchent en deux
points différents ; type D (8%) les canaux lobaires s’abouchent en un seul point, il
n’y a pas de canal accessoire ; type E (8%), il existe deux canaux accessoires [3].
4.2.3 Soins post-opératoires et complications
4.2.3.1 Soins post-opératoires
La glycémie doit être fréquemment mesurée durant les premières 24
heures post-opératoires. La manipulation chirurgicale du pancréas peut entraîner
une pancréatite. Le patient peut boire de petites quantités d’eau le jour suivant
l’intervention chirurgicale. En l’absence de vomissements, la réalimentation
fractionnée est possible.
Si la glycémie se stabilise au dessus de 0,75 g/L, la perfusion glucosée peut être
interrompue. Si l’hypoglycémie persiste, le traitement médical (Cf supra) est
entrepris.
Certains signes nerveux (ataxie attitude anormale, coma, convulsions) peuvent
persister malgré une glycémie normale. Une hyperglycémie transitoire peut être
observée et peut persister plusieurs mois voire plusieurs années [10]. On aura
recours à une thérapie à base d’insuline en cas de persistance d’une glycémie
supérieure à 1,8 g/L pendant plus de 3 à 5 jours. La dose
4.2.3.2 Complications
Les complications suite à une intervention chirurgicale d’un insulinome sont les
suivantes : (tableau 6 [41]).
-
Hypoglycémie persistante
-
Pancréatite
-
Diabète sucré
-
Crises convulsives
-
Polyneuropathie diffuse
La cause principale d’une hypoglycémie persistante post-opératoire est la nonreconnaissance des tumeurs primaires et/ou des métastases, ou leur exérèse
incomplète.
Plus d’un tiers des chiens ont une hyperglycémie post-opératoire. Certains auteurs
avancent l’explication suivante : les cellules β normales, sous l’influence de
l’insuline sécrétée par les cellules tumorales, ont un défaut de sécrétion d’insuline.
Tableau 6 : Complications post-opératoires [41].
Complications post-opératoires
%
Hyperglycémie
35
Hypoglycémie
26
Retard de cicatrisation
13
Pancréatite
10
Mort
10
Arythmies ventriculaires
6
Hémorragie
6
Syncope
3
69
4.3 Pronostic
Rarement curative, l’intervention chirurgicale permet toutefois de prolonger
l’espérance de vie des patients. Une étude portant sur 39 cas montre que la
médiane de survie des patients traités chirurgicalement est supérieure à celle des
patients traités médicalement –349 contre 74 jours-[40]. Cependant il faut signaler
que le diazoxide n’a pas été systématiquement utilisé dans cette étude. La
médiane de survie pour les chiens traités au diazoxide y est de 126 jours. Ces
résultats sont surprenants dans la mesure ou beaucoup d’autres études indiquent
des médianes de survie supérieures à 300 jours [19]. D’autres études indiquent
une médiane de survie supérieure à 1 an pour les chiens opérés de tumeurs
pancréatiques non métastasées [10] [41].
Etant donné une probabilité maligne extrêmement forte (plus de 90% selon
certains auteurs [10]), le pronostic de survie à long terme d’un chien présentant
une tumeur insulino-sécrétante est médiocre. L’espérance de vie des chiens
recevant un traitement médical est approximativement de 12 mois à partir du
début de l’apparition de l’hypoglycémie [8].
Le bénéfice apporté par une intervention chirurgicale dépend du stade clinique de
la maladie, à savoir si il y a présence de métastases ou non. Une étude reprenant
les résultats de plusieurs universités rapportent que 50% des chiens ayant
présenté un insulinome sous la forme d’une masse unique, et exempts de
métastases, présentaient une guérison clinique 14 mois après la chirurgie. En
revanche moins de 20% des chiens présentant des métastases au moment de la
chirurgie étaient sains 14 mois après [8].
Le pronostic à court terme des chiens atteints d’insulinome est bon, même si la
plupart mourront de cette maladie. L’espérance de survie moyenne des chiens
subissant une chirurgie est de 1 an [10] [38].
70
A plus long terme, le pronostic est meilleur pour les chiens indemnes de
métastases, bien que 24 mois après le diagnostic, 80% d’entre eux soient morts.
En ce qui concerne les chiens atteints de métastases hépatiques, 50% d’entre eux
vivent moins de 6 mois, 20% seulement vivent plus d’un an [42], et aucun n’a
survécu au delà de 18 mois [8].
La fréquente malignité des lésions associée à des manifestations cliniques parfois
tardives, et les difficultés diagnostiques impliquent donc un pronostic réservé.
Cependant, il serait excessif, au vu des possibilités thérapeutiques actuelles, de
présenter un tableau trop pessimiste de la situation à des propriétaires, et
d’encourager l’euthanasie comme seule attitude clinique envisageable [24].
4.4 Perspectives thérapeutiques
4.4.1 Espoirs thérapeutiques
De nombreux composés font l’objet d’essai thérapeutiques chez l’homme. Au
rang des plus prometteurs figurent les analogues synthétiques de la
somatostatine. Leur prix élevé et leur disponibilité restreinte sont des obstacles
importants à leur plus vaste utilisation.
D’autres ont prouvé leur action mais sont très toxiques, ce qui déconseille leur
usage : La streptozotocine est un composé isolé de Streptomyces achromogenes.
Cette molécule a été employée pour traiter les insulinomes chez le chien par
destruction sélective des cellules β (par inhibition des nucléotides NAD et NADH)
[8]. Cette molécule, outre le fait qu’elle détruise également les cellules β nontumorales, est extrêmement néphrotoxique et peut être hépatotoxique. 30 % des
patients présente une amélioration clinique, celle-ci étant toujours de durée
variable, souvent brève [25]. Cette option thérapeutique ne peut être qu’envisagée
en dernier recours, associée à des perfusions de solutés ( 18 à 20 ml/kg/h
71
pendant 7 à 8 heures, la streptozotocine étant administré dans la perfusion à la
quatrième heure, à la dose de 500 mg/m2). Un traitement complémentaire à base
d’insuline, suite au développement d’un diabète sucré secondaire doit également
être mis en œuvre. L’emploi d’un dérivé moins toxique de la streptozotocine, la
chlorozotocine, est décrit en médecine humaine [38]. Son utilisation chez le chien
n’est pas décrite.
L’alloxane est un composé dérivé de l’acide urique qui possède deux effets
pharmacologiques. Le premier est un effet cytotoxique sur les îlots pancréatiques
(par altération de la perméabilité membranaire). Le second est un effet stimulant la
néoglucogenèse hépatique. Cinq cas décrits d’insulinome canin ont été traités par
l’alloxane à ce jour. Ce composé est injecté par voie intraveineuse à la dose de 65
mg/kg. Deux des cinq patients ont montré une hyperglycémie pendant plusieurs
mois sans autre traitement. L’alloxane, tout comme la streptozotocine, est une
molécule néphrotoxique, qui cause une nécrose tubulaire et nécessite la mise
sous perfusion du patient pendant plusieurs jours [8] [38].
L’utilisation d’autres agents chimiothérapiques tels la doxorubicine combinée à la
streptozotocine, carboplatine et cyclophosphamide ont été expérimentés chez
l’homme. Aucune donnée n’est disponible chez le chien [38].
Un protocole de radiothérapie est décrit chez l’homme (40 à 47 Gy délivrés sur 30
à 40 jours en 20 à 25 séances) , mais pas chez l’animal [38].
La L-asparaginase est un inhibiteur de la synthèse protéique, qui diminue donc la
synthèse d’insuline, mais qui n’a pas d’effet cytotoxique direct sur les cellules
tumorales.
Les
effets
secondaires
sont
entre
autres
des
réactions
d’hypersensibilité, des troubles nerveux, des troubles de la coagulation et des
atteintes rénales et hépatiques [8].
La phénytoïne est un anticonvulsivant qui inhibe la sécrétion d’insuline et qui
empêche l’action de l’insuline sur les tissus périphériques.
72
Le propranolol est un béta-bloquant non sélectif, et qui a une action inhibitrice sur
la secrétion d’insuline dans la mesure ou celle-ci est stimulée par le système
nerveux béta-adrénergique.
Dans la mesure ou la libération d’insuline est déclenchée par un flux de calcium,
l’emploi des inhibiteurs des canaux calciques dans le traitement médical de
l’insulinome devrait faire l’objet d’études plus poussées [38] [8].
4.4.2 Limites de certaines perspectives
L’intérêt de l’utilisation de la L-Asparaginase, de la phénytoïne et du
Propranolol dans le traitement des insulinomes humains ont été évalués, et les
résultants ne sont pas encourageants [26] [38]. La L-asparaginase possède
comme on l’a vu des effets secondaires dangereux, la phénytoïne n’est bénéfique
en médecine humaine que pour 30% des patients et son association avec le
diazoxide n’est pas recommandée dans la mesure ou le diazoxide provoque une
diminution des taux circulants de phénytoïne. Le propranolol peut pour sa part
induire une hypoglycémie en empêchant la néoglucogenèse hépatique et la
glycogénolyse, normalement stimulée par les catécholamines endogènes [8].
73
74
5 Conclusion
L’insulinome est une tumeur des cellules β des îlots pancréatiques , qui
sécrète de l’insuline de façon autonome, et dont la croissance est lente. Cette
tumeur continue de sécréter malgré un effondrement de la glycémie, signal qui
doit physiologiquement abolir toute sécrétion d’insuline. L’hypoglycémie brutale
associée à la réaction de l’organisme provoquent tout un cortège de symptômes
facilement repérables par le propriétaire ou le clinicien. Cependant ces
symptômes sont peu spécifiques d’où la difficulté de dépister un insulinome.
L’existence d’un insulinome reste l’hypothèse principale lorsqu’on se trouve face à
un chien adulte présentant des crises récurrentes d’hypoglycémie.
Le diagnostic passe par la mise en évidence de l’autonomie de sécretion
d’insuline par la tumeur, c’est à dire par la mise en évidence, au cours d’une
épreuve de jeûne, d’un pic d’hyperinsulinémie associée à une hypoglycémie.
L’obtention d’une valeur de rapport Insuline / glucose au dessus du seuil de 13,5
suffit à prouver l’existence d’une tumeur insulinosécrétante.
La visualisation de l’insulinome et un bilan d’extension sont possibles au cours de
l’échographie. Mais les obstacles techniques rencontrées lors de cet examen
(taille du sujet, douleur abdominale, présence de gaz masquant le pancréas) et la
petite taille des insulinomes peuvent induire des erreurs par défaut. L’utilisation de
la scintigraphie peut permettre de localiser les tumeurs (et les métastases
éventuelles) de plus petite taille, avec d’avantage de précision.
Le dépistage est souvent trop tardif, tout d’abord car la présentation clinique est
peu spécifique (crises convulsives, fatigabilité…), ensuite parce que les crises
peuvent passer inaperçues pendant de longs mois, enfin pour les raisons
énoncées ci dessus, à savoir les particularités diagnostiques de l’insulinome et la
nécessité d’avoir recours à des tests fonctionnels. Ceci explique qu’au moment du
75
traitement, près de la moitié des chiens présentent déjà des métastases. Le
pronostic apparaît en conséquence mauvais à long terme.
Cette étude montre qu’une démarche rigoureuse doit être entreprise pour dépister
cette affection qui est encore sous-estimée.
Dans la plupart des cas, il faut encourager le recours à une intervention
chirurgicale, pour retirer la ou les tumeurs pancréatiques et, si possible, les
métastases éventuelles. Si les symptômes persistent ou réapparaissent, le
traitement médical est entrepris.
Dans tous les cas, des mesures diététiques sont mises en place. Les patients
reçoivent des repas fréquents, les sucres simples sont proscrits. Il est préférable
de limiter l’exercice.
Un traitement à base de corticoïdes est prescrit. L’utilisation de diazoxide doit à
l’avenir se répandre. Le Proglycem ND, (associé à la prednisone) donne des
résultats encourageants, espaçant les crises et prolongeant l’espérance de vie
des patients.
La perspective d’utilisation de nouvelles molécules, comme les dérivés longue
action de la somatostatine (Octréotide, Lanréotide…) est encourageante. Ces
composés font leur preuve chez l’homme, et seront probablement employés à plus
grande échelle chez le chien, dans un futur proche.
76
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81
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Index des tableaux :
TABLEAU 1 : SYMPTOMES OBSERVES LORS D’INSULINOME DANS DEUX
REVUES BIBLIOGRAPHIQUES DE 123 CAS [3] ET DE 130 CAS [35] ................. 30
TABLEAU 2 : DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE L’HYPOGLYCEMIE................... 40
TABLEAU 3 : SENSIBILITE ET SPECIFICITE DES RAPPORTS INSULINEMIE
/GLYCEMIE MODIFIES OU NON............................................................................. 45
TABLEAU 4 : POURCENTAGE DE CAS DOUTEUX EN FONCTION DU
NOMBRE DE PRELEVEMENTS, POUR 696 CHIENS ATTEINTS
D’HYPOGLYCEMIE CHRONIQUE [36]. .................................................................. 49
TABLEAU 5 : TRAITEMENT MEDICAL A LONG TERME DE L’INSULINOME...... 61
TABLEAU 6 : COMPLICATIONS POST-OPERATOIRES [41]................................ 69
Index des figures :
FIGURE 1 : ANATOMIE DU PANCREAS .................................................................. 7
FIGURE 2 : REPRESENTATION SCHEMATIQUE DE L’ILOT PANCREATIQUE .... 9
FIGURE 3 : STRUCTURE DE LA PRO-INSULINE CANINE : [32].......................... 13
FIGURE 4 : SYNTHESE DE L’INSULINE : .............................................................. 14
FIGURE 5 : MECANISME DE SECRETION DE L’INSULINE DANS LA CELLULE
β PANCREATIQUE [34] : ......................................................................................... 16
FIGURE 6 : COMMUNICATION PARACRINE AU SEIN DE L’ILOT
PANCREATIQUE [32] .............................................................................................. 23
FIGURE 8 : POURCENTAGES CUMULATIFS POUR CHAQUE GROUPE EN
FONCTION DU RAPPORT INSULINE SUR GLUCOSE. ......................................... 48
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