Mécanismes de la douleur neuropathique - Palli

Mécanismes de la douleur neuropathique
Université Laval, Québec, Canada
Yves De Koninck
Déclaration des conflits d’intérêt réels ou potentiels
Nom du conférencier: Yves De Koninck
Au cours des deux dernières années, j’ai eu ou j'ai, présentement, une affiliation, des intérêts financiers ou autres avec une entreprise commerciale ou je reçois une rémunération, des redevances ou des octrois de recherche d’une entreprise commerciale en lien avec le contenu de cette présentation : Noms des entreprises
Type d’affiliation
Date
(Subvention, honoraires, conférenciers,
actionnariat majoritaire, autres…)
Hoffmann‐La Roche
Entente d’exploitation
Entente de collaboration de recherche
Décembre 2013
2
1
Où est la douleur?
Cortex cérébral
Moelle épinière
Fibres sensorielles
2
Sonder le cerveau…
… avec l’imagerie par résonnance magnétique
Nous pouvons contrôler la douleur…
...par des mécanismes physiologiques
Cortex cingulé antérieur
faible
Fort
Modulation du niveau
de désagrément par l’hypnose
Rainville, Duncan, Price, Carrier, Bushnell Science 1997
3
Le cerveau module le signal
à son point d’entrée…
Petra Schweinhardt &
Catherine Bushnell
J.Clin.Invest. 2010
Déclencher l’analgésie endogène
Intensité de la douleur
70
60
50
45%
40
30
46ºC
20
10
ΔTºC
0
0
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
2.4
2.8
Temps (min)
Équipe de Serge Marchand (Pain 2005)
4
Déclencher l’analgésie endogène chez les fibromyalgiques
Intensité de la douleur
70
60
50
40
30
20
44ºC
10
ΔTºC
0
0
0.4
0.8
1.2
1.6
2.0
2.4
2.8
Temps (min)
Équipe de Serge Marchand (Pain 2005)
Où est le problème?
Cortex cérébral
Moelle épinière
Fibres sensorielles
5
Trop d’excitation?
Pas assez d’inhibition?
Déficit de contrôle. Où se trouve-t-il?
6
Cortex cérébral
Moelle épinière
Fibres sensorielles
L’entrée des ions chlorure (Cl-) inhibe les neurones
( = sert à bloquer le transfert du signal)
Il faut donc maintenir un faible
teneur en Cl- dans la cellule pour
permettre son entrée
Gentle pain, © Michael Corrin
Biomedical Communication Program, University of Toronto
Disponible sur : www.rqrd.ca
7
D’un filtre…
…à un amplificateur
8
Inflammation dans la moelle épinière après une
lésion de nerf
La lésion d’un nerf provoque une inflammation
dans la moelle épinière…
Gentle pain, © Michael Corrin
Biomedical Communication Program, University of Toronto
Disponible sur : www.rqrd.ca
9
La microglie envoie un signal aux neurones pour
diminuer l’action de la pompe KCC2 à chlorure…
…l’inhibition est alors
inversée en excitation
Douleur normale
Gentle pain, © Michael Corrin
Biomedical Communication Program, University of Toronto
Disponible sur : www.rqrd.ca
Douleur pathologique
10
Les signaux du toucher et de la douleur sont
séparés….
…mais la perte de contrôle
inhibiteur fait qu’ils se croisent…
Gentle pain, © Michael Corrin
Biomedical Communication Program, University of Toronto
Disponible sur : www.rqrd.ca
Voie nociceptive
Fibres
Nociceptives
Fibres du touché
Voie non-nociceptive
C
Aδ
C
Aδ
Aβ
Labrakakis et al In Inhibitory Synaptic Plasticity 2011
11
“Adaptation” à la morphine…
5.0
Niveau d’analgésie
Seuil de douleur
4.0
3.0
2.0
Tolérance
1.0
0.8
Hyperalgésie
0.6
0
1
2
3
4
5
6
7
Temps (jours)
Seuil de douleur (relatif)
Morphine… hyperalgésie
Contrôles
Morphine
*
*
*
*
Temps (jours)
12
Cascade d’événements suite à un
traitement chronique à la morphine
-
Microglie activée
Morphine
BDNF
Neurones de la
moelle épinière
µ-receptor
µ-receptor
-
?
-
HCO3
P
Cl
ATP
Microglie au repos
GABA
P2X4
receptor
P2X4
receptor
Ferrini et al Nature Neuroscience 2013
Transport des ions chlorures
et d’autres maladies…
Morphine
BDNF
Glutamate
Noradrenaline
BDNF
Douleur et autres syndromes
médullaires
Lésion de nerfs
Inflammation
Lésions médullaires
Neuropathie diabétique
Spasticité
Autres maladies du cerveau
Cl
GABA
Épilepsie
Stress
Dépendance aux drogues
Schizophrénie
Autisme
13
Pourquoi est-ce important de savoir comment
l’inhibition est perdue?
finh = α fexc
20
fout
Augmentation du Cldans la cellule
Output
30
10
0
Zéro d’inhibition
0
2
4
6
8
Input
Prescott et al. Mol. Pain 2006
L’envers de la médaille: augmentation de
l’excitation
“amplification”:
Potentialisation à long terme
de l’impact des entrées
excitatrices
www.changepain-emodules.com
14
Cibler les récepteurs NMDA
Liu, Gingrich, …, Salter Nature Medicine 2008
Apprendre du domaine de la mémoire…
Processus de rappel, d’amnésie et reconsolidation…
Protein synthesis
inhibition
Radulovic & Tronson Nat.Neurosci. 2011
15
Utiliser la même stratégie pour…
effacer la sensibilisation?
Persistent
sensitization
Protein synthesis
inhibition
Erased
sensitization?
Bonin & De Koninck, Nat.Neurosci. 2014
Utiliser la même stratégie pour…
effacer la sensibilisation?
Re-sensitization
± Inhibitors
Sensitization
Test 1
Baseline
2 hr
Test 2
1 hr
2 hr
Test 3
1 hr
16
Effacer la sensibilisation
Re-sensitization
± Anisomicin
Sensitization
2 hr
1 hr
2 hr
Veh + Veh
Veh + Aniso
30
Cap + Aniso
Cap
+ i.t.
20
% MPE (g/mm2)
Cap
25
15
1 hr
***
*** **
100
Cap + Veh
Test 3
75
50
25
0
10
-25
5
Base
+2 h
+5 h
Ve
h
+
Ca Ve
h
p
Ca + V
eh
p
+
Ve An
is
h
o
+
An
is
o
Withdrawal threshold (g/mm2)
Test 2
Test 1
Baseline
+6 h
Effacer la sensibilisation
CFA
30
25
D1
D2
CFA Cap
+ i.t.
+3hr
D3
D4
D5
Veh + Veh
D6
75
Veh + Aniso
D8
D2 - 3 hr post
D3
Cap + Veh
Cap + Aniso
50
***
***
% MPE
20
15
25
0
10
D
2
-3
D
1
D
hr 2
po
st
D
3
D
4
D
5
D
6
D
8
5
Ba
se
Withdrawal threshold (g/mm2)
Baseline
-25
Cap
Aniso
-
+
+
-
+
+
17
Conséquences à long terme…
Réponse inflammatoire dans les voies de la récompense…
…affecte à long terme l’effet hédonique de la morphine
Acute Treatment
Chronic
Treatment
Chronic
Treatment
+ Minocycline
Morphine
Cocaine
La morphine n’entraine plus de libération de dopamine
après une lésion de nerf dans les voies de la récompense
Morphine
Amphetamine
ATV: Aire tegmentale ventrale
Taylor et al. Journal of Neuroscience (sous presse)
18
La douleur neuropathique entraine une dérégulation de
l’effet hédonique de la morphine
GABA
K+
DA
ClKCC2
Striatum
Taylor et al. Journal of Neuroscience (sous presse)
Nutrition et douleur…
Travaux de Yoram Shir,
Directeur clinique de douleur de McGill (effet bénéfique du soya)
19