20/10/2014 CATHIARD Elena Appareil locomoteur +

LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
20/10/2014
CATHIARD Elena
Appareil locomoteur + Immuno-pathologie et immuno-intervention
CR : MACIOW Benjamin
Professeur Roudier
10 pages
Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
Plan :
A. Introduction
B. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
I. Génétique de la polyarthrite rhumatoïde
II. Événements immunologiques
III. Comment naît l'immunité anti-protéines citrullinées ?
C. Principe des traitements dans la polyarthrite rhumatoïde
I. Cellules présentatrices et antigènes
II. Lymphocytes B et anticorps
III. Lymphocytes T
IV. Cytokines
V. Signalisation intra-cellulaire
D. Conclusion
Ce cours fait suite au cours intitulé « L'inflammation et sa pathologie propre ».
Ces deux cours dispensés le jeudi 20/10 après midi par le Pr Roudier sont valables à la fois en Appareil
locomoteur et en Immuno.
A. Introduction
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie courante qui touche environ 1% de la population.
C'est une maladie qui donne une activation du système immunitaire et une inflammation, qui est assez
bien comprise et qui a été identifiée il y a près de 2 siècles.
Elle partage avec les maladies auto-inflammatoires (cf. cours précédent) des événements d'aval à partir de
l'IL1 et du TNFα (mêmes mécanismes) mais les mécanismes d'amont sont différents.
L'atteinte des articulations métacarpophalangiennes est typique dans cette maladie :
elles sont gonflées et rouges, puis elles se
détruisent parce qu'elles sont envahies par des
cellules du système immunitaire.
1/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
B. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
On va se concentrer sur les événements d'amont :
– les gènes (très fort support génétique : gène HLA-DR)
– les événements immunologiques de base (production d'anticorps anti-citrulline)
Il y a aussi une interaction entre les gènes, l'environnement et les événements d'aval (contesté...)
Schéma de l'articulation :
On a :
– deux os
– du cartilage articulaire (qui ne peut pas se
réparer)
– une capsule fibreuse qui empaquète le tout
– la membrane synoviale qui est une couche
de cellule très fine qui double la capsule
fibreuse
Dans la polyarthrite (maladie agressive du système
immunitaire) arrivent dans la synoviale, par des
vaisseaux, des cellules du système immunitaire. Les
premières arrivées sont les LT CD4 (et non pas les
polynucléaires ou les macrophages).
Schéma actuel de la maladie (à savoir +++) :
Le Lymphocyte T CD4, cellule noble du système immunitaire arrive dans l'articulation, s'active et
déclenche la maladie.
Le LT CD4 a un récepteur spécifique reconnaissant une molécule d'histocompatibilité associée à un
peptide (peptide non encore identifié dans la PR).
On sait qu'en aval, il y a production d'auto-anticorps reconnaissant des résidus citrulline sur un tas de
protéines. La citrulline est un acide aminé modifié : au départ c'est une Arginine qui a été légèrement
acidifiée par une enzyme PAD (Peptide Arginine Deiminase) = modification post-traductionnelle de
l'Arginine (basique) en une forme plus acide.
On sait aussi que le gène HLA-DR porte souvent les polymorphismes associés à la PR .
2/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
I. Génétique de la polyarthrite rhumatoïde
Depuis une dizaine d'année, on a pu faire le séquençage du génome humain : on a alors eu accès à toutes
les données génétiques. On a alors pu analyser les polymorphismes et on a développer des marqueurs de
certaines régions du génome qui sont polymorphes.
Pour faire l'analyse génétique, on utilise de petites sondes/marqueurs polymorphes, c'est à dire des sites
du génome où il existe une variation de séquence de nucléotides entre individus. On s'est alors posé la
question suivante :
A tel endroit il y a un polymorphisme, est-ce qu'il est plus courant chez les gens atteints de PR que chez
les témoins ?
→ S'il est plus courant chez les gens atteints de la maladie, cela veut dire qu'à proximité, il y a un ou des
gènes correspondant à la maladie.
→ On fait donc des études d'association dont le résultat se présente sous la forme d'un « Manhattan
Plot » (ça ressemble à des gratte-ciels ^^)
A chaque fois qu'un marqueur est anormalement présent ou absent chez les patients, « l'immeuble monte
très haut » (plus un marqueur est élevé, plus il est associé à la maladie).
Ici, dans la PR, on a des marqueurs anormalement présentés sur le chromosome 6 : c'est la zone du
complexe d'histocompatibilité.
Ce graphique montre le risque relatif de
développer une PR pour différents locus.
On considère que la PR arrive chez 1 personne sur
100 environ.
Un risque relatif de 10 signifie donc qu'on a 1
chance sur 10 de développer une PR.
On a testé les gènes les plus fortement associés à la
PR : il n'y a qu'un locus - celui de la région HLAqui semble significatif avec un risque relatif de 7.
Les autres marqueurs ont un risque relatif de 1
environ, c'est à dire non-significatif.
→ La région HLA est donc la grande région de susceptibilité pour la polyarthrite rhumatoïde !
3/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
On sait depuis longtemps que dans la région HLA, on a un gène appelé HLA-DR qui contrôle le
développement des réponses anticorps.
C'est un système allélique : il y a une dizaine d'allèles possibles.
On différenciait déjà ces 10 allèles avec des techniques sérologiques depuis longtemps. On savait,
à l'époque, que les personnes HLA-DR1, HLA-DR4 , HLA-DR10 avaient plus souvent des PR.
Aujourd'hui, avec les techniques moléculaires (typage des gènes HLA-DR par séquençage), on a changé
la nomenclature : HLA-DR4 est devenu HLA-DRß1* avec différents sous-types. Les sous-types les plus
touchés par la PR sont les sous-types *0401, *0404, *0405...
=> Il existe donc des allèles de susceptibilité
Maintenant que l'on connaît la séquence et qu'on sait
comment se présente la molécule d'HLA-DR4, on
aidentifié sur ces allèles un petit motif de séquence
conservé.
Une molécule HLA-DR est, à la surface d'une cellule,
une structure ressemblant à un petit zodiaque avec un
fond et 2 boudins latéraux. Elle sert à mettre, dans ce
petit zodiaque des morceau d'agents infectieux ou d'antigènes pour les présenter au système immunitaire.
Dans les HLA-DR 1 ou 4, on a un motif sur un des
boudins du zodiaque de séquence d'acides aminés
particulier qui entraîne une susceptibilité à développer
une PR.
On s'est ensuite aperçu qu'il y avait aussi des allèles protecteurs : DR7 par exemple...
La zone particulière qui détermine la susceptibilité d'avoir
une PR est une poche qui détermine si la molécule va
pouvoir fixer ou non une chaîne latérale particulière.
Les allèles susceptibles ont une poche plus basique.
4/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
Etant donné qu'on a des allèles protecteurs et des allèles de susceptibilité, il devient difficile de
savoir si le sujet va développer ou non une polyarthrite.
En effet, nous avons 2 copies de nos gènes (maternelle et paternelle) et donc plusieurs possibilités
d'arrangement
Par contre, si on connait les 2 allèles d'une personne donnée, on peut, grâce à des études d'association,
dire combien de chances elle a de développer une PR.
Cette étude montre que suivant le génotype HLA-DR (c'est à dire les 2 gènes), le risque varie de 30 à 1
sur 10, c'est à dire de 1 chance sur 1000 à 1 chance sur 3, le risque moyen étant d'une chance sur 100 !
→ Suivant les 2 gènes HLA-DR que possède la personne, le risque varie donc entre « très
probable » et « très improbable »
On a aussi des tableaux comme celui-ci :
Verticalement, on rentre une allèle et
horizontalement, l'autre et à l'intersection,
on a la probabilité qu'a la personne de
développer une PR selon allèles exprimés.
5/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
La polyarthrite est donc une maladie inflammatoire, qui détruit les articulation.
Elle a une composante génétique : les principaux facteurs génétiques sont les 2 gènes HLA-DR
(certains allèles sont de susceptibilité et d'autres protecteurs)
II. Événements immunologiques de la polyarthrite rhumatoïde
« PR =Arthrite à anticorps anti-protéines citrullinées »
Avant la polyarthrite, on connaissait une autre maladie due à des auto-anticorps : le lupus.
Sur ce graphique, on voit l'évolution des auto-anticorps dans le sang chez des sujets, avant qu'ils ne
développent un lupus (fait sur des sérums de soldats américains qui sont prélevés tout les ans)
On a regardé, chez 100 soldats atteints de lupus, leurs prélèvements des 5 ans précédents pour voir s'il y
avait des auto-anticorps.
Le lupus est une maladie associée à une immunisation contre la chromatine, l'auto-antigène est l'ADN
double brin. On a remarqué que dans les 5 ans précédent les premiers signes cliniques de lupus, 1/3 de
ces soldats avaient déjà des anticorps anti-ADN double brin.
→ L'arrivée des anticorps PRECEDE l'arrivée de la maladie.
Dans la polyarthrite, on a exactement la même chose :
On a fait une étude analogue à Amsterdam
chez des donneurs de sang dont on a étudié
les prélèvements jusqu'à 15 ans avant la PR.
On a regardé s'ils avaient des anticorps anticitrulline : 14 ans auparavant, certains sujets
avaient déjà ces anticorps.
Dans la PR, il y a donc un événement immunologique qui précède l'arrivée de la maladie : la PR
s'associe et est causée par des anticorps anti-citrulline (sur beaucoup de protéines différentes)
6/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
On a une Arginine. Son NH2 va être transformé en
O grâce à une enzyme PAD (Peptidyl Arginine
Deaminase). On obtient alors une Citrulline.
III. Comment nait l’immunité anti protéines citrullinées ?
Comment du terrain HLA-DR passe-t-on aux anticorps anti protéines citrullinées?
Le modèle Suédo/Hollandais….
Ce modèle est plutôt contesté...
Il fait intervenir des facteurs environnementaux et principalement le tabac !
On considère que, si sujet HLA-DR4 et fumeur, l'oxydation occasionnée dans les voies aériennes
entraine une citrullination de différentes protéines dans les bronches. Par réaction, il y a production
des anticorps anti-citrulline qui vont former des complexes immuns avec ces protéines précédemment
citrullinées, lesquels vont précipiter dans les articulations, créer une réaction inflammatoire
chronique et être à l'origine de la PR.
Ce modèle n'est pas tout à fait convaincant, mais il est basé sur cette étude :
Comparaison du risque relatif de la PR
quand on a HLA-DR et qu'on est non
fumeur par rapport à des fumeurs
HLA-DR.
Si on a 1 gène de susceptibilité, le RR
passe de 3 à 6 (environ)
Si on a 2 gènes de susceptibilité, le RR
passe de 5 à 20 (environ)
7/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
cela aboutit à la maladie inflammatoire chronique qu'est la PR, avec des anticorps anti-citrulline dans
l'articulation et l'inflammation associée (macrophages, polynucléaires)
Ce modèle est contesté car les études n'ont été faites que sur des populations européennes très
homogènes (on n'a pas les mêmes résultats sur des populations africaines par exemple).
C. Principe des traitements dans la polyarthrite rhumatoïde
Les traitements peuvent agir sur différentes étapes du schéma de la maladie (cf. page 2) :
1.
2.
3.
4.
5.
Cellules présentatrices et antigènes
Lymphocytes B et auto-anticorps
Lymphocytes T
Cytokines
Signalisation intra-cellulaire
I. Cellules présentatrices et antigènes
Antigène impliqué dans la PR non-identifié ! → on ne peut rien faire à ce niveau
On va chercher à bloquer les HLA-DR, mais on ne sait pas encore le faire.
Le HLA -DR est une poche capable de fixer un tas de peptides, on pourrait fabriquer un ligand capable
d'occuper la poche et d’empêcher le peptide de se fixer.
Tout ce qu'on sait faire en immunologie, c'est donner du Plaquenil qui modifie le pH des endosomes et
donc modifie la présentation aux macrophages ou aux cellules dendritiques.
II. Lymphocytes B et auto-anticorps
Aujourd'hui, on donne des anticorps monoclonaux comme le Rituximab (qui est un anti-CD20) qui
détruit les lymphocytes B. Les patient n'a alors plus de lymphocytes B pendant 1 an et n'a plus de
polyarthrite. Il donne des rémissions de 6 mois à un an.
Le défaut majeur est que un an sans lymphocytes B n'est pas forcément anodin.
Avant qu'existent ces traitements, on se servait de technique d'immuno-adsorption : on épurait
carrément le sang de ces anticorps (ça marchait parfois dans certains cas très sévères)
8/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
III. Lymphocytes T
C'est la cellule qui initie la réponse immune : elle reconnaît un peptide et active la réponse.
On n'a pas beaucoup de médicaments qui fonctionnent correctement à ce niveau.
L'immuno-suppresseur de base est la Ciclosporine qui bloque les lymphocyte T en bloquant le récepteur à
l'IL2 : peu efficace dans la PR.
Traitement par anticorps anti-CD3 ou CD52 qui font disparaître les lymphocytes T mais effets
secondaires importants avec dépression immunitaires sévère. Plus utilisé dans indication de PR
Il y a des médicaments d'immuno-modulation T qui présentent un intérêt modéré.
On sait que le lymphocyte T s'active par son récepteur T (signal spécifique peptide + HLA), mais il faut
aussi une co-activation. On va chercher à bloquer ces système de co-activation pour empêcher
l'activation du lymphocyte T. Cela améliore parfois la PR (efficacité modérée).
IV. Cytokines
Ce qu'on fait le mieux actuellement, c'est agir sur des étapes très en aval.
Ces traitements ressemblent à ceux vu dans les maladies inflammatoire (cf. cours précédent).
On va bloquer ces cytokines :
– TNFα +++ (Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab, Golimumab) = traitement le plus
efficace
– IL-6 (Tocilizumab)
– IL-1 (Kineret)
Ainsi, on bloque l'inflammation induite par le système immunitaire.
Fonctionne bien pour le TNF (moins pour l'IL1). Le problème est qu'on a beaucoup plus de polyarthrites
que de TRAPS par exemple(donc peu d'interet pour les labos de développer ce type de molécules pour les
TRAPS)
Retenir surtout le blocage du TNF, les noms des médicaments ne sont pas à savoir pour ce cours...
9/10
LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
V. Signalisation intra-cellulaire*
On peut aussi agir sur les kinases.
En aval des TLR, on a des kinases qui sont des protéines qui fixent des phosphates et qui induisent des
chaines de transmission pour transmettre un signal cellulaire de la membrane cellulaire jusqu'au noyau.
En général, on a une chaine de 4 ou 5 kinases qui sont des protéines qui s'activent les unes les autres en
fixant des phosphates. Il y a plus de 600 sortes de kinases qui ont toutes un domaine qui fixe les substrats
et qui leur fournit un phosphate.
Le blocage de ces kinases, encore en cours de recherche, pourrait être valable dans toutes les maladies
inflammatoires.
Les inhibiteurs de kinase vont fixer les phosphates et ainsi empêcher l'activation de ces kinases.
D. Conclusion
La polyarthrite est l'exemple de maladie inflammatoire à commande immunitaire avec :
– le LT CD4
– un antigène pour l'instant non identifié
– une cellule présentatrice d'antigène identifiée : HLA-DR4 ou DR1
– l'aide des lymphocytes B
– des anticorps anti-protéines citrullinées qui entretiennent la maladie et qui vont précipiter dans
l'articulation et activer l'inflammation
→ Les traitements vont agir sur ces différentes étapes
La PR le modèle d'inflammation articulaire par le système immunitaire, non pas inné, mais acquis.
Il n'y a que 2 certitudes dans la polyarthrite :
– le terrain génétique (certains allèles HLA-DR capables ou non de présenter certains antigènes
pour l'instant inconnus)
– l'événement immunologique = anticorps anti-citrulline
–
Le lien entre ces deux étapes fait appel à un modèle mettant en jeu le tabac mais qui est très contesté.
Mon dernier ronéo ! Donc petite dédicace à tous ceux qui me supportent tous les jours :)
MERCI <3
10/10