20/10/2014 CATHIARD Elena Appareil locomoteur +

LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
20/10/2014
CATHIARD Elena
Appareil locomoteur + Immuno-pathologie et immuno-intervention
CR : MACIOW Benjamin
Professeur Roudier
10 pages
Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
Ce cours fait suite au cours intitulé « L'inflammation et sa pathologie propre ».
Ces deux cours dispensés le jeudi 20/10 après midi par le Pr Roudier sont valables à la fois en Appareil
locomoteur et en Immuno.
A. Introduction
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie courante qui touche environ 1% de la population.
C'est une maladie qui donne une activation du système immunitaire et une inflammation, qui est assez
bien comprise et qui a été identifiée il y a près de 2 siècles.
Elle partage avec les maladies auto-inflammatoires (cf. cours précédent) des événements d'aval à partir de
l'IL1 et du TNFα (mêmes mécanismes) mais les mécanismes d'amont sont différents.
L'atteinte des articulations métacarpo-
phalangiennes est typique dans cette maladie :
elles sont gonflées et rouges, puis elles se
détruisent parce qu'elles sont envahies par des
cellules du système immunitaire.
1/10
Plan :
A. Introduction
B. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
I. Génétique de la polyarthrite rhumatoïde
II. Événements immunologiques
III. Comment naît l'immunité anti-protéines citrullinées ?
C. Principe des traitements dans la polyarthrite rhumatoïde
I. Cellules présentatrices et antigènes
II. Lymphocytes B et anticorps
III. Lymphocytes T
IV. Cytokines
V. Signalisation intra-cellulaire
D. Conclusion

LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
B. Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
On va se concentrer sur les événements d'amont :
–les gènes (très fort support génétique : gène HLA-DR)
–les événements immunologiques de base (production d'anticorps anti-citrulline)
Il y a aussi une interaction entre les gènes, l'environnement et les événements d'aval (contesté...)
Schéma de l'articulation :
On a :
–deux os
–du cartilage articulaire (qui ne peut pas se
réparer)
–une capsule fibreuse qui empaquète le tout
–la membrane synoviale qui est une couche
de cellule très fine qui double la capsule
fibreuse
Dans la polyarthrite (maladie agressive du système
immunitaire) arrivent dans la synoviale, par des
vaisseaux, des cellules du système immunitaire. Les
premières arrivées sont les LT CD4 (et non pas les
polynucléaires ou les macrophages).
Schéma actuel de la maladie (à savoir +++) :
Le Lymphocyte T CD4, cellule noble du système immunitaire arrive dans l'articulation, s'active et
déclenche la maladie.
Le LT CD4 a un récepteur spécifique reconnaissant une molécule d'histocompatibilité associée à un
peptide (peptide non encore identifié dans la PR).
On sait qu'en aval, il y a production d'auto-anticorps reconnaissant des résidus citrulline sur un tas de
protéines. La citrulline est un acide aminé modifié : au départ c'est une Arginine qui a été légèrement
acidifiée par une enzyme PAD (Peptide Arginine Deiminase) = modification post-traductionnelle de
l'Arginine (basique) en une forme plus acide.
On sait aussi que le gène HLA-DR porte souvent les polymorphismes associés à la PR .
2/10

LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
I. Génétique de la polyarthrite rhumatoïde
Depuis une dizaine d'année, on a pu faire le séquençage du génome humain : on a alors eu accès à toutes
les données génétiques. On a alors pu analyser les polymorphismes et on a développer des marqueurs de
certaines régions du génome qui sont polymorphes.
Pour faire l'analyse génétique, on utilise de petites sondes/marqueurs polymorphes, c'est à dire des sites
du génome où il existe une variation de séquence de nucléotides entre individus. On s'est alors posé la
question suivante :
A tel endroit il y a un polymorphisme, est-ce qu'il est plus courant chez les gens atteints de PR que chez
les témoins ?
→ S'il est plus courant chez les gens atteints de la maladie, cela veut dire qu'à proximité, il y a un ou des
gènes correspondant à la maladie.
→ On fait donc des études d'association dont le résultat se présente sous la forme d'un « Manhattan
Plot » (ça ressemble à des gratte-ciels ^^)
A chaque fois qu'un marqueur est anormalement présent ou absent chez les patients, « l'immeuble monte
très haut » (plus un marqueur est élevé, plus il est associé à la maladie).
Ici, dans la PR, on a des marqueurs anormalement présentés sur le chromosome 6 : c'est la zone du
complexe d'histocompatibilité.
Ce graphique montre le risque relatif de
développer une PR pour différents locus.
On considère que la PR arrive chez 1 personne sur
100 environ.
Un risque relatif de 10 signifie donc qu'on a 1
chance sur 10 de développer une PR.
On a testé les gènes les plus fortement associés à la
PR : il n'y a qu'un locus - celui de la région HLA-
qui semble significatif avec un risque relatif de 7.
Les autres marqueurs ont un risque relatif de 1
environ, c'est à dire non-significatif.
→ La région HLA est donc la grande région de susceptibilité pour la polyarthrite rhumatoïde !
3/10

LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
On sait depuis longtemps que dans la région HLA, on a un gène appelé HLA-DR qui contrôle le
développement des réponses anticorps.
C'est un système allélique : il y a une dizaine d'allèles possibles.
On différenciait déjà ces 10 allèles avec des techniques sérologiques depuis longtemps. On savait,
à l'époque, que les personnes HLA-DR1, HLA-DR4 , HLA-DR10 avaient plus souvent des PR.
Aujourd'hui, avec les techniques moléculaires (typage des gènes HLA-DR par séquençage), on a changé
la nomenclature : HLA-DR4 est devenu HLA-DRß1* avec différents sous-types. Les sous-types les plus
touchés par la PR sont les sous-types *0401, *0404, *0405...
=> Il existe donc des allèles de susceptibilité
Maintenant que l'on connaît la séquence et qu'on sait
comment se présente la molécule d'HLA-DR4, on
aidentifié sur ces allèles un petit motif de séquence
conservé.
Une molécule HLA-DR est, à la surface d'une cellule,
une structure ressemblant à un petit zodiaque avec un
fond et 2 boudins latéraux. Elle sert à mettre, dans ce
petit zodiaque des morceau d'agents infectieux ou d'anti-
gènes pour les présenter au système immunitaire.
Dans les HLA-DR 1 ou 4, on a un motif sur un des
boudins du zodiaque de séquence d'acides aminés
particulier qui entraîne une susceptibilité à développer
une PR.
On s'est ensuite aperçu qu'il y avait aussi des allèles protecteurs : DR7 par exemple...
La zone particulière qui détermine la susceptibilité d'avoir
une PR est une poche qui détermine si la molécule va
pouvoir fixer ou non une chaîne latérale particulière.
Les allèles susceptibles ont une poche plus basique.
4/10

LOCOMOTEUR + IMMUNONO – Physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde
Etant donné qu'on a des allèles protecteurs et des allèles de susceptibilité, il devient difficile de
savoir si le sujet va développer ou non une polyarthrite.
En effet, nous avons 2 copies de nos gènes (maternelle et paternelle) et donc plusieurs possibilités
d'arrangement
Par contre, si on connait les 2 allèles d'une personne donnée, on peut, grâce à des études d'association,
dire combien de chances elle a de développer une PR.
Cette étude montre que suivant le génotype HLA-DR (c'est à dire les 2 gènes), le risque varie de 30 à 1
sur 10, c'est à dire de 1 chance sur 1000 à 1 chance sur 3, le risque moyen étant d'une chance sur 100 !
→ Suivant les 2 gènes HLA-DR que possède la personne, le risque varie donc entre « très
probable » et « très improbable »
On a aussi des tableaux comme celui-ci :
Verticalement, on rentre une allèle et
horizontalement, l'autre et à l'intersection,
on a la probabilité qu'a la personne de
développer une PR selon allèles exprimés.
5/10