Papillomavirus : les virus et la physiopathologie de lPinfection

Papillomavirus : les virus
et la physiopathologie
de l’infection
Sophie Alain, Sébastien Hantz, François Denis
Service de bactériologie-virologie-hygiène, Hôpital Dupuytren, CHU de Limoges, 2 avenue
Martin Luther-King, 87042 Limoges
<[email protected]>
Les papillomavirus constituent une vaste famille de plus de 200 petits virus à
ADN non enveloppés, capables d’infecter l’Homme et de nombreux mammifè-
res, avec une spécificité d’espèce étroite. Leur tropisme est strictement épithélial
et on distingue, comme appartenant à des genres différents, papillomavirus
muqueux et papillomavirus cutanés. Ils sont responsables de tumeurs bénignes
et malignes chez l’homme et chez l’animal, et ont été à l’origine du premier
modèle de tumeur liée à un virus à ADN, découvert en 1920 par Shope chez le
lapin. Chez l’Homme, les HPV (Human papillomavirus) sont responsables de
100 % des cas de cancer du col utérin et sont impliqués dans de nombreux
cancers cutanés et muqueux. Tous les types viraux ne sont pas oncogènes et on
distingue les HPV oncogènes dits à haut risque (HPV HR) et les HPV non
oncogènes dits à bas risque (HPV BR). Le pouvoir oncogène des HPV oncogènes
repose essentiellement sur deux oncoprotéines virales possédant des propriétés
transformantes, E6 et E7, capables d’interagir avec les produits des gènes sup-
presseurs de tumeur p53 et pRB. Le mode d’action de E6 et de E7 est en réalité
plus complexe. Capables d’établir la persistance virale, indispensable au
développement d’un cancer, elles interagissent avec de nombreuses protéines
régulant le cycle cellulaire et la stabilité génétique de la cellule. Elles interfèrent
également avec le système immunitaire en diminuant la réponse cytotoxique et
la réponse interféron. Si le type viral est déterminant, le terrain génétique de
l’hôte est également un facteur impliqué dans la persistance virale et la cancé-
rogenèse, et les travaux les plus récents suggèrent l’existence de « barrières
génétiques » contre l’infection par les HPV.
Mots clés : papillomavirus, cancer du col utérin, cancer cutané, cycle viral, oncogenèse
Les papillomavirus représentent
une vaste famille de petits virus
nus à ADN, à tropisme épithélial,
dont une caractéristique essentielle
est de favoriser la prolifération,
bénigne ou maligne, des cellules
qu’ils infectent. Ces virus ubiquitaires
infectent l’Homme et de nombreuses
espèces animales, et sont générale-
ment spécifiques d’espèce. La respon-
sabilité des papillomavirus humains
dans le développement d’un cancer
du col utérin a été suggérée pour la
première fois par Harald zur Hausen
en 1976 et confirmée ultérieurement
par les études épidémiologiques
et fondamentales. Certains modèles
animaux, comme le papillomavirus
de Shope chez le lapin « cotton-
tail », le papillomavirus du chien ou
le papillomavirus bovin, ont large-
ment contribué à la compréhension
des fonctions des principales protéi-
nes virales en relation avec le terrain
génétique, et posé les principes de la
protection par les anticorps neutrali-
sants. Les pathologies associées chez
l’Homme varient selon le génotype
m
t
p
Tirés à part : S. Alain
doi: 10.1684/mtp.2010.0275
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
Dossier
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impliqué. Les mécanismes régissant le tropisme cutané ou
muqueux, l’évolution des lésions vers la régression spon-
tanée, la prolifération maligne ou bénigne, sont com-
plexes, impliquant une interaction étroite entre protéines
virales et protéines cellulaires, et constituent un champ de
recherche très actif du fait de leur implication thérapeu-
tique potentielle.
Structure des papillomavirus
Appartenant à la famille des Papillomaviridae, les
papillomavirus ont en commun une structure compacte
(diamètre 55 nm), comportant un génome circulaire de
petite taille (8 000 paires de bases), codant 8 à 9 protéines
selon le génotype (figure 1) [1]. Ce génome est associé à
des histones cellulaires pour former un minichromosome.
Il est entouré d’une capside constituée de pentons
comportant une protéine majeure, L1, associée à une pro-
téine mineure plus interne, L2. Ces protéines portent des
antigènes de groupe, cibles des anticorps neutralisants.
L1 possède la capacité de s’assembler spontanément en
pseudo-particules virales, propriété exploitée dans la
fabrication des vaccins [2], mais aussi dans l’étude des
mécanismes d’entrée et de diffusion cellulaire du virus.
Les papillomavirus sont des virus dépourvus d’enveloppe
et la structure de leur capside les rend extrêmement résis-
tants, dans le milieu extérieur, à la congélation et à la
dessication, facilitant leur transmission par contact cutané
ou muqueux, mais aussi leur transmission indirecte, par
AB
ADNgénomique
L1
Penton de protéine L1
L2
C1
Protéine Fonction
E1
E2
E4
E5
E6/E7
L1,L2
Réplication (hélicase)
Régulationdelatranscription
etdela réplication
Interactionaveclecytosquelette
Immortalisation/prolifération
Immortalisation/prolifération,
instabilité génétique
Protéinesstructurales
C2
L1 L2 LC
RE6 E7 E1 E2,E4,E5
ADNcellulaire
ADNcellulaire
Intégration
E1
E5
E4
L2
7904/1
E6 E7
E2
L1
LCR
Figure 1. Structure des papillomavirus et fonction des protéines virales.
A) Virions : les papillomavirus sont des virus de petite taille, 55 nm, reconnaissables en microscopie électronique ; B) modèle de structure
des papillomavirus. La capside icosaédrique est constituée de pentons de protéine majeure L1. Cette protéine est capable de s’auto-
assembler dans la cellules ou en solution. Cible d’anticorps neutralisants protecteurs contre les réinfections, elle constitue la base des vac-
cins papillomavirus. La protéine mineure de capside L2 est associée à L1 et interagit avec la molécule d’ADN viral. Le génome est constitué
d’une molécule d’ADN double brin circulaire de 8 000 pb associée à des histones cellulaires ; C) structure du génome des alpha-papillo-
mavirus humains (papillomavirus à tropisme génital, type HPV16) et fonction des protéines virales.
C1 : Au cours de l’infection productive, le génome est sous forme épisomale dans la cellule infectée (ADN circulaire double brin). Il com-
porte une région de régulation (LCR), six phases ouvertes de lecture codant des protéines de régulation précoces « early » (E1, E2, E4, E5,
E6, E7) et deux protéines de capside L1 et L2. La phase ouverte de lecture E5 est absente chez les papillomavirus du groupe (à tropisme
cutané, prototype HPV8). Une protéine E8 est codée par certains HPV génitaux. La région de régulation de la réplication virale LCR com-
porte de nombreux sites pour des facteurs de transcription cellulaires, et plusieurs sites de fixation pour le protéine E2. La composition de
la région LCR diffère entre les papillomavirus génitaux et cutanés ; C2 : génome viral dans sa forme intégrée : l’intégration au génome cellu-
laire interrompt la phase ouverte de lecture E2, supprimant la régulation négative de l’expression de E6 et E7 et plaçant E6 et E7 sous
contrôle direct de la région de régulation.
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les sécrétions génitales, les surfaces, le linge souillé ou les
mains [3].
Le génome viral comporte une origine de réplication
associée à une région régulatrice dite LCR portant
des séquences cibles pour de nombreux facteurs de
transcription cellulaire et pour la protéine E2, et code
plusieurs protéines, dites précoces « early » ou E, et tardi-
ves « late » ou L. Les protéines précoces (E1, E2, E4, E5,
E6 et E7) régulent la réplication virale et le maintien de
l’infection. Parmi celles-ci, les protéines E1 (hélicase) et
E2 sont impliquées dans la réplication du génome viral,
et les protéines E5, E6 et E7 sont impliquées dans la pro-
lifération et la transformation cellulaire (figure 1) [1, 4-6].
Une classification témoignant
d’une adaptation étroite du virus
à son hôte et à sa niche écologique
Les caractéristiques génétiques et moléculaires parti-
culières des papillomavirus ont amené à les regrouper
dans une famille unique, les Papillomaviridae, dont la
taxonomie a été récemment revue [7]. Parmi les papillo-
mavirus, on distingue les papillomavirus à tropisme
muqueux et les papillomavirus à tropisme cutané, et, au
sein de ces groupes, des types associés à un risque
élevé de cancer. À ce jour, plus de 200 types de papillo-
mavirus humains (HPV) et de nombreux papillomavirus
animaux ont été classés sur la base du séquençage de
la région codant la protéine majeure de capside L1 et le
génome de 112 HPV a été intégralement séquencé [7-9].
Malgré leur structure identique, le degré d’homologie
génomique entre les différents papillomavirus n’est que
de 40 %, témoignant de la grande dispersion de cette
famille. Les papillomavirus sont regroupés en genres –
définis par un degré d’homologie inférieur à 60 % de
la séquence L1 –, parmi lesquels cinq correspondent aux
HPV α,β,γ,μet ν, et sept aux papillomavirus animaux.
Au sein des genres, on distingue des espèces (60 à 70 %
d’homologie) et des types (71 à 89 % d’homologie, soit au
moins 10 % de divergence). Au sein des types existent des
variants, qui peuvent ne différer des autres virus du même
type que par une ou quelques paires de bases (moins de
2 % de divergence) [7].
Cette classification est corrélée au tropisme et au
pouvoir pathogène des virus (figure 2 et tableau 1).
L’analyse phylogénique indique que les papillomavirus
ont coévolué depuis des centaines de milliers d’années
avec les différentes espèces, l’adaptation progressive du
virus à son hôte au fil de l’évolution aboutissant à une
HPV muqueux oncogènes (Haut Risque)
HPV16 et HPV18 les + fréquents
HPV muqueux non oncogènes (Bas Risque)
HPV6 et HPV11 les + fréquents
Verrues
Épidermodysplasie Verruciforme
(cancer de la peau)
Genus
Alpha-papillomavirus
Delta-
papillomavirus
Epsilon-papillomavirus
Zeta-papillomavirus
Eta-papillomavirus
Theta-papillomavirus
Iota-papillomavirus
Kappa-papillomavirus Nu-papillomavirus
Xi-papillomavirus
Omikron-papillomavirus
Pi-papillomavirus
Gamma-
papillomavirus
Bêta-
papillomavirus
Lambda-papillomavirus
Mu-papillomavirus
Figure 2. Classification des papillomavirus humains et animaux sur la base de la séquence du gène codant la protéine majeure de capside
L1, d’après [7].
Cette classification illustre la très grande variété des papillomavirus humains et animaux et montre la distance phylogénétique entre les
groupes HPV αet βou γ, ainsi qu’entre les papillomavirus humains et animaux. Les virus impliqués dans les principales pathologies humai-
nes sont repérés par les cercles. On remarque la proximité phylogénique entre HPV 16 et HPV31, HPV 18 et entre HPV 45 et HPV6 et
HPV11.
BPV : bovine papillomavirus ; CRPV : Cotton tail Rabbit papillomavirus ; ROPV : rodent papillomavirus, COPV : canine papillomavirus,
EEPV : Equine papillomavirus; DPV : Deer (cervidés) papillomavirus.
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« spécialisation » de certaines espèces virales en termes
de tropisme et de pathogénicité. Les papillomavirus
humains et animaux se trouvent ainsi dans des genres dis-
tincts pour la plupart. Chez l’Homme, la très grande majo-
rité des HPV infectant les muqueuses (HPV muqueux
génitaux ou non) et quelques HPV cutanés (HPV 2, 3,
10) appartiennent au genre α.Àl‘opposé, les HPV α4et
ceux des genres β,γ,μ,etνn’infectent pas la sphère géni-
tale. Les HPV cutanés responsables d’épidermodysplasie
verruciforme, laquelle correspond à une susceptibilité
génétique aux HPV à tropisme non génital conduisant
à des cancers cutanés, appartiennent tous au genre β
[1, 3, 5]. Toutefois, certains HPV, qui se comportent
comme des virus commensaux isolés des phanères ou
de la peau en l’absence de lésion, appartiennent égale-
ment au genre β.L’appartenance à un genre ou à une
espèce ne permet pas de préjuger du caractère oncogène
des papillomavirus. Celui-ci dépend essentiellement du
type. Dans la sphère muqueuse, parmi plus de 40 types
décrits au sein du genre α, 18 types oncogènes sont
retrouvés au sein de lésions de haut grade ou de cancers
et sont dits à haut risque oncogène (12 types) ou poten-
tiellement à haut risque (6 types) [10] ; d’autres types, non
oncogènes dits à bas risque sont associés à des lésions de
bas grade ou à des condylomes, et une infection à HPV
peut associer des HPV à haut risque et des HPV à bas
risque. Au sein des papillomavirus muqueux à haut
risque, HPV 16 est le plus prévalent dans les cancers du
canal anal, les dysplasies vulvaires de haut grade et les
cancers de l’oropharynx liés aux HPV [11-13] (tableau 2).
HPV 16 et HPV 18 sont, à eux seuls, responsables de
70 % des cancers du col utérin et de plus de 60 % des
néoplasies intraépithéliales cervicales (CIN) de grade 3.
Les types 16, 18, 31, 33 et 45 sont à l’origine de plus de
80 % des cancers du col (92 % en France), des cancers
épidermoïdes, mais aussi des adénocarcinomes, et de
plus de 80 % des cancers anogénitaux [14-17]. Ces HPV
à haut risque se répartissent dans les espèces 5, 6, 7, 9 et
11. HPV 16 et HPV 18 appartiennent aux espèces 9 et 7 ;
HPV 31 et HPV 45 sont respectivement proches de
HPV 16 et de HPV 18. À l’opposé, parmi les HPV à bas
risque, HPV 6 et HPV 11, qui représentent plus de 85 %
des HPV impliqués dans les condylomes anogénitaux
[18] et qui sont les agents de la papillomatose laryngée
juvénile transmise lors de l’accouchement, sont proches
et se trouvent tous deux dans l’espèce 10. Dans les lésions
de dysplasie génitale de bas grade, parmi les HPV respon-
sables, on retrouve soit les types à haut risque 16 et 51
(espèces 9 et 5) soit les types bas risque 66 et 53 (espèce 6)
[7]. L’appartenance à une espèce n’est donc pas un critère
strict de pathogénicité, mais reflète plutôt une proximité
phylogénique et certaines caractéristiques moléculaires
communes. Le caractère pathogène, et en particulier
oncogène, est lié aux caractéristiques du type, voire à
Tableau 1. Pathologies associées aux papillomavirus humains,
lien avec le génotype, d’après [7, 9, 11, 15, 55]
Lésions Génotypes HPV associés
Verrues palmoplantaires 1
Verrues vulgaires 2 (26, 27, 65, 78)
Verrues planes 3, 10 (27, 28, 49)
Verrue des bouchers 7
Condylomes acuminés 6, 11 (70, 83)
Papulomatose Bowenoïde 16
Néoplasies cervicales
intraépithéliales, cancers du col,
cancers anogénitaux
16 et 18 ; mais aussi 31, 33, 35, 39,
45, 51, 52, 58, 66, 69, (30, 34, 40,
42-44, 53-57, 59, 61, 62, 64, 67,
68, 71-74, 82)
Papillomatose orale 6,11
Hyperplasie épithéliale focale orale 13, 32
Papillomatose laryngée récurrente 6, 11
Carcinome cutané à cellules
squameuses
41, 48 (29)
Carcinome laryngé 16, 18
Carcinome verruqueux 16, 6, 11
Épidermodysplasie verruciforme
(EV)
3, 5, 8, 9, 10, 12, 14, 15, 17, 19, 20,
21, 22, 23, 24, 25, 36, 46, 47, 50
(37, 38)
Cancers associés à
l’épidermodysplasie verruciforme
5, 8
Verrues vulgaires chez les patients
immunodéprimés
Kystes épidermiques
Types de l’EV et 75, 76, 77
60
Verrue de Myrmecia 63
Tableau 2. Fréquence des cancers attribuables aux
papillomavirus et à certains génotypes d’après [15]
Cancers Sexe Association
aux HPV (%)
Place
HPV 16+18 (%)
Col de l’utérus F 100 70
Anal H, F 90 92
Vulvo-vaginal* F 40 80
Pénis H 40 63
Bouche H, F 3 95
Oropharynx H, F 12 89
Tous cancers H, F 5 72
*Vulvaire (VIN) 16-18 (6-11) ; vaginaux (VaIN) 16-18.
mt pédiatrie, vol. 13, n° 1, janvier-février 2010
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des propriétés particulières de certains variants au sein
d’un même type.
La répartition géographique des HPV illustre l’adapta-
tion des HPV au terrain génétique. Ainsi, l’écologie des
HPV muqueux génitaux étudiée chez les femmes à frottis
normaux montre une hétérogénéité intercontinents :
HPV 16 reste le plus fréquent sur tous les continents, sur-
tout en Europe (21 %) où la fréquence des autres HPV est
faible, au contraire de l’Asie ou de l’Afrique subsaharienne
où tous les autres types sont retrouvés avec une fréquence
de 4 à 6 % [19]. Dans les cancers du col, HPV 16 reste
le type le plus fréquemment retrouvé, suivi par HPV18 en
Afrique subsaharienne et en Asie, et par HPV 31 et HPV18
en Europe et en Amérique du Sud. [11, 19]. Cette
variabilité géographique est également constatée pour les
localisations oropharyngées [11] (figure 3).
Pouvoir pathogène des papillomavirus,
modèles d’étude
L’évolution des différents groupes de papillomavirus
au sein d’une niche écologique spécifique et la possibilité
pour des HPV de groupes différents d’infecter un même
site rendent complexe la construction d’un modèle
unique. Cependant, malgré leur hétérogénéité, des carac-
tères communs demeurent. Du fait de leur spécificité
stricte d’espèce, l’utilité des modèles animaux reste
limitée et la multiplication en culture cellulaire des papil-
lomavirus nécessite la reconstitution d’un épithélium stra-
tifié, qui n’est pas accessible aux laboratoires de routine.
Bien que phylogénétiquement distincts, ce sont toutefois
les papillomavirus animaux qui ont offert les premiers
modèles d’étude [1, 20]. Le CRPV, identifié par Shope
en 1930 dans une tumeur transmissible chez le lapin
sauvage « cotton-tail », a été le premier virus tumorigène
à ADN décrit et le premier modèle de cancer lié à un
virus. La découverte dans la même décennie d’un autre
papillomavirus, responsable de tumeurs bénignes de la
muqueuse orale du lapin domestique (ROPV : rodent
papillomavirus) a permis de démontrer la spécificité
d’espèce stricte des papillomavirus, et l’absence de
protection croisée entre deux papillomavirus. Dans les
années 1970, la possibilité de transformation de lignées
de cellules de rongeur par le papillomavirus bovin (BPV)
a permis de comprendre le mécanisme de la réplication
16 46.1 63.977.7
Afrique
Subsaharienne
80.9
83.4
85.7
88.0
89.9
16+18
16+18+45
16+18+45+58
16+18+45+58+56
16+18+45+58+56+35
16+18+45+58+56+35+51
16+18+45+58+56+35+51+33
%
%
0 20406080100
16 65.4
71.5
77.7
Europe
Amérique du Nord
A
B
81.2
84.1
85.6
86.8
87.8
16+18
16+18+33
16+18+33+31
16+18+33+31+45
16+18+33+31+45+56
16+18+33+31+45+56+35
16+18+33+31+45+56+35+52
0
Europe
Amérique du Nord
Asie
Autres
Europe
Amérique du Nord
Asie
Autres
Europe
Amérique du Nord
Prévalence globale des HPV
Prévalence d'HPV 16
Asie
Autres
10
20
30
40
50
60
0 20406080100
Cavité orale Oropharynx Larynx
Prévalence (%)
Figure 3. Répartition géographique des HPV dans les différents types de cancers montrant la prédominance d’HPV 16.
A : cancer du col utérin ; B : cancers ORL ; A) cancer du col d’après [15] ; B) cancers ORL d’après [11].
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