au niveau de la jonction neuromusculaire - AFM

Transmission synaptique
au niveau de la jonction neuromusculaire
1 : Dans l’élément pré-synaptique (terminaison axonale du
neurone), le neurotransmetteur acétylcholine est stocké
dans des vésicules synaptiques.
2 : L’arrivée de l’influx nerveux à la terminaison nerveuse
entraîne la fusion des vésicules avec la membrane présynaptique.
3 : Les vésicules libèrent l’acétylcholine dans la fente
synaptique.
4 : Les molécules d’acétylcholine libérées vont se fixer sur
la membrane post-synaptique (de la cellule musculaire) au
niveau des récepteurs de l’acétylcholine.
mitochondrie
vésicule synaptique
contenant
le neurotransmetteur
lame basale
ChAT
acétylcholine
acétylcholinestérase
(ColQ)
récepteur de
l'acétylcholine
laminine β2
1
bouton pré-synaptique
fente synaptique
2
3
repli
post-synaptique
5 : Cette fixation entraîne un passage d’ions à travers
la membrane de la fibre musculaire, qui aboutit à la
contraction de la fibre musculaire.
rapsyne
MuSK
5’
Dok-7
4
5
noyau
cellule musculaire
© AFM-Téléthon - M. Gilles
5’ : Dans le même temps, les molécules d’acétylcholine
présentes dans la fente synaptique sont soit recaptées
par la membrane pré-synaptique, soit détruites par
l’acétylcholinestérase.
La machinerie de la transmission synaptique est alors prête
à un nouveau cycle de transmission synaptique.
terminaison
nerveuse (axonale)
cellules
de Schwann
myasthenie-auto-immune.afm-telethon.fr
J O U R N É E S
D E S
F A M I L L E S
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Syndromes myasthéniques congénitaux
(smc)
> À quoi sont-ils dus ?
Faits marquants
terminaison
axonale
> SMC pré-synaptiques
• Défauts dans la production ou le stockage
de l’acétylcholine (ACh).
-> Mutations du gène CHAT codant
la choline acétyltransférase, enzyme
nécessaire à la synthèse de l’acétylcholine.
acétylcholinestérase
(ColQ)
acétylcholine
laminine β2
fente
synaptique
MuSK
Dok-7
récepteur de
l'acétylcholine
rapsyne
cellule
musculaire
© AFM-Téléthon - M. Gilles
> SMC synaptiques
• Déficit en acétylcholinestérase (AChE),
enzyme responsable de la destruction de
l’ACh.
-> Mutations du gène COLQ codant le
collagène Q, protéine de liaison entre
l’AChE et la lame basale synaptique.
• Déficit en laminine bêta2, chaîne bêta de la
laminine 2, composant essentiel de la lame
basale synaptique.
-> Mutations du gène LAMB2 codant la
laminine bêta 2.
• Déficit en agrine, présente notamment au
niveau de la jonction neuromusculaire.
-> Mutations du gène AGRN codant
l’agrine.
ChAT
> SMC post-synaptiques
• Perte des récepteurs de l'acétylcholine (RACh) -> Mutations des gènes des sous-unités (α, β, γ, δ, ε) de RACh.
• Anomalies d'ouverture des RACh (canal lent, canal rapide) -> Mutations des gènes des sous-unités (α, β, γ, δ, ε) de RACh.
• Mutations du gène RAPSN codant la rapsyne, protéine associée aux RACh.
• Mutations du gène SCN4A codant un canal sodium Nav1.4.
• Mutations du gène de la plectine, une protéine liant les composants de la cellule à la membrane.
• Mutations dans le gène codant la protéine MuSK nécessaire à l’agrégation des RACh à la membrane musculaire sous l’action de l’agrine
neuronale.
• Mutations du gène codant la protéine Dok-7, interagissant avec MuSK et responsable de certaines myasthénies des ceintures.
• Mutation du gène DPAGT1 qui code une protéine impliquée dans la glycosylation.
• Mutation des gènes ALG2 et ALG14 qui codent des protéines impliquées dans la glycosylation.
> Fréquence des anomalies génétiques chez
680 personnes atteintes de SMC.
Seulement 44 % des personnes présentaient une anomalie
d'un gène connu.
> Le réseau national français des syndromes
myasthéniques congénitaux a publié son expérience.
• Près de la moitié seulement des 300 personnes suivies par
le réseau français ont un diagnostic génétique moléculaire
précisé.
• Les gènes CHNRE, RAPSN, COLQ et DOK7 sont les plus
fréquemment impliqués dans les SMC.
> Identification de 3 nouveaux gènes.
Les gènes DPAGT1, ALG2 et ALG14 interviennent dans la
glycosylation de certaines protéines.
> La diminution des récepteurs de l’acétylcholine
à la surface de la membrane pourrait être due à un défaut
dans leur glycosylation lié notamment aux mutations dans les
gènes GFPT1 ou DPAGT1.
> Efficacité de l'albutérol
• Confirmée chez 9 enfants atteints de SMC lié à DOK7
et traités pendant 28 mois.
• Essai de phase II en ouvert de l’albutérol en cours
aux États-Unis chez 50 personnes atteintes de
syndrome myasthénique congénital avec un déficit en
acétylcholinesterase (AChE) ou en Dok-7.
• Mutation du gène codant la protéine GFPT1, responsable de certains SMC (localisation encore mal connue).
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