Transmission synaptique au niveau de la jonction neuromusculaire 1 : Dans l’élément pré-synaptique (terminaison axonale du neurone), le neurotransmetteur acétylcholine est stocké dans des vésicules synaptiques. 2 : L’arrivée de l’influx nerveux à la terminaison nerveuse entraîne la fusion des vésicules avec la membrane présynaptique. 3 : Les vésicules libèrent l’acétylcholine dans la fente synaptique. 4 : Les molécules d’acétylcholine libérées vont se fixer sur la membrane post-synaptique (de la cellule musculaire) au niveau des récepteurs de l’acétylcholine. mitochondrie vésicule synaptique contenant le neurotransmetteur lame basale ChAT acétylcholine acétylcholinestérase (ColQ) récepteur de l'acétylcholine laminine β2 1 bouton pré-synaptique fente synaptique 2 3 repli post-synaptique 5 : Cette fixation entraîne un passage d’ions à travers la membrane de la fibre musculaire, qui aboutit à la contraction de la fibre musculaire. rapsyne MuSK 5’ Dok-7 4 5 noyau cellule musculaire © AFM-Téléthon - M. Gilles 5’ : Dans le même temps, les molécules d’acétylcholine présentes dans la fente synaptique sont soit recaptées par la membrane pré-synaptique, soit détruites par l’acétylcholinestérase. La machinerie de la transmission synaptique est alors prête à un nouveau cycle de transmission synaptique. terminaison nerveuse (axonale) cellules de Schwann myasthenie-auto-immune.afm-telethon.fr J O U R N É E S D E S F A M I L L E S 2 0 1 3 Syndromes myasthéniques congénitaux (smc) > À quoi sont-ils dus ? Faits marquants terminaison axonale > SMC pré-synaptiques • Défauts dans la production ou le stockage de l’acétylcholine (ACh). -> Mutations du gène CHAT codant la choline acétyltransférase, enzyme nécessaire à la synthèse de l’acétylcholine. acétylcholinestérase (ColQ) acétylcholine laminine β2 fente synaptique MuSK Dok-7 récepteur de l'acétylcholine rapsyne cellule musculaire © AFM-Téléthon - M. Gilles > SMC synaptiques • Déficit en acétylcholinestérase (AChE), enzyme responsable de la destruction de l’ACh. -> Mutations du gène COLQ codant le collagène Q, protéine de liaison entre l’AChE et la lame basale synaptique. • Déficit en laminine bêta2, chaîne bêta de la laminine 2, composant essentiel de la lame basale synaptique. -> Mutations du gène LAMB2 codant la laminine bêta 2. • Déficit en agrine, présente notamment au niveau de la jonction neuromusculaire. -> Mutations du gène AGRN codant l’agrine. ChAT > SMC post-synaptiques • Perte des récepteurs de l'acétylcholine (RACh) -> Mutations des gènes des sous-unités (α, β, γ, δ, ε) de RACh. • Anomalies d'ouverture des RACh (canal lent, canal rapide) -> Mutations des gènes des sous-unités (α, β, γ, δ, ε) de RACh. • Mutations du gène RAPSN codant la rapsyne, protéine associée aux RACh. • Mutations du gène SCN4A codant un canal sodium Nav1.4. • Mutations du gène de la plectine, une protéine liant les composants de la cellule à la membrane. • Mutations dans le gène codant la protéine MuSK nécessaire à l’agrégation des RACh à la membrane musculaire sous l’action de l’agrine neuronale. • Mutations du gène codant la protéine Dok-7, interagissant avec MuSK et responsable de certaines myasthénies des ceintures. • Mutation du gène DPAGT1 qui code une protéine impliquée dans la glycosylation. • Mutation des gènes ALG2 et ALG14 qui codent des protéines impliquées dans la glycosylation. > Fréquence des anomalies génétiques chez 680 personnes atteintes de SMC. Seulement 44 % des personnes présentaient une anomalie d'un gène connu. > Le réseau national français des syndromes myasthéniques congénitaux a publié son expérience. • Près de la moitié seulement des 300 personnes suivies par le réseau français ont un diagnostic génétique moléculaire précisé. • Les gènes CHNRE, RAPSN, COLQ et DOK7 sont les plus fréquemment impliqués dans les SMC. > Identification de 3 nouveaux gènes. Les gènes DPAGT1, ALG2 et ALG14 interviennent dans la glycosylation de certaines protéines. > La diminution des récepteurs de l’acétylcholine à la surface de la membrane pourrait être due à un défaut dans leur glycosylation lié notamment aux mutations dans les gènes GFPT1 ou DPAGT1. > Efficacité de l'albutérol • Confirmée chez 9 enfants atteints de SMC lié à DOK7 et traités pendant 28 mois. • Essai de phase II en ouvert de l’albutérol en cours aux États-Unis chez 50 personnes atteintes de syndrome myasthénique congénital avec un déficit en acétylcholinesterase (AChE) ou en Dok-7. • Mutation du gène codant la protéine GFPT1, responsable de certains SMC (localisation encore mal connue). syndrome-myasthenique-congenital.afm-telethon.fr J O U R N É E S D E S F A M I L L E S 2 0 1 3