Grossesse après cancer du sein

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À l’issue des traitements, entre
20 et 35 % des patientes pré-
sentent une aménorrhée défini-
tive. Quel est l’impact des traite-
ments sur la fertilité? Comment
l’évaluer? Quelles techniques de
préservation de la fertilité pro-
poser ? La grossesse impacte-t-
elle le pronostic maternel? Quels
sont les risques fœtaux ? Quand
envisager une grossesse et com-
ment la surveiller ? Toutes ces
questions sont soulevées par les
patientes, plus ou moins explici-
tement. Depuis le décret d’appli-
cation du 22 décembre 2006 de la
loi de bioéthique du 6 août 2004,
la conservation de gamètes ou de
tissu germinal doit être proposée
aux patientes lorsque la prise en
charge médicale est susceptible
d’altérer la fertilité (2).
IMPACT DES
TRAITEMENTS
SUR LA FERTILITÉ
Le risque des traitements est lié
aux types et aux doses cumulées
de chimiothérapies ainsi qu’à
l’âge des patientes au moment
des traitements.
La dose cumulée de cyclophos-
phamide est déterminante. Aussi,
un protocole habituel de six cures
de 5-fluorouracile/épirubicine/
cyclophosphamide (FEC) pré-
sente une plus forte toxicité go-
nadique que trois cures de FEC et
trois cures de taxotère (3). Par ail-
leurs, à 40ans, il sut d’un quart
de la dose reçue pour produire
les mêmes eets d’aménorrhée
que la dose totale reçue à l’âge de
20ans (4).
L’âge des patientes est un facteur
fondamental: à moins de 30ans,
aucune patiente ne présente
d’aménorrhée définitive, entre
30 et 40 ans, elles seront entre
21 et 71%, et après 40 ans, entre
40et 100% des patientes seront
ménopausées (5-7).
Les eets sur la fonction ova-
rienne du tamoxifène sont moins
connus, car il est souvent pré-
cédé par une chimiothérapie (8).
Son impact sur la survenue d’une
ménopause précoce est encore
débattu.
L’aménorrhée chimio-induite
pourrait être prévenue par des
agonistes de la GnRH en indui-
sant une hypoœstrogénie tem-
poraire et réversible pendant la
chimiothérapie. Elle permettrait
de préserver les follicules dont
la croissance est déjà initiée et
entraînerait une diminution de la
perfusion ovarienne (8). Cepen-
dant, les essais contrôlés rando-
misés portant sur la diminution
des aménorrhées chimio-induites
sont discordants. Dans l’essai
de phase III présenté à l’ASCO
en 2014, on observait, pour des
cancers non hormonosensibles,
une insusance ovarienne à
2ans dans 22% des cas après une
chimiothérapie seule vs 8% après
chimiothérapie avec gosérélin
(p = 0,04). Le taux de grossesse
était supérieur après agonistes
(21 vs 11%, p = 0,03) (9).
Ainsi, la patiente doit être infor-
mée des eets délétères des trai-
tements sur sa fertilité et des
mesures envisageables pour la
protéger (choix du type de molé-
cules, adjonction d’un agoniste de
la GnRH).
COMMENT ÉVALUER
LA FERTILITÉ APRÈS
TRAITEMENT ?
L’évaluation de la fertilité peut se
faire sur ces taux d’aménorrhées.
Cependant, la reprise d’un cycle
n’est pas synonyme de fertilité,
Grossesse après cancer du sein
Informer avant de traiter
n Avec plus de 4 000 nouveaux cas par an chez les patientes de moins de 40 ans, le cancer
du sein concerne de plus en plus de patientes en âge de procréer. Avant de débuter les trai-
tements, 60 % de ces patientes ont un désir de grossesse et 36 % n’en ont pas par peur de la
récidive (1).
Dr Nathalie Douay-Hauser1, 2, 3, Dr Charlotte Ngô1, 2, 3, Dr Élodie Adda-Herzog4,
Dr Anne-Sophie Bats1, 2, 3, Dr Chérazade Bensaïd1, 2, Dr Julien Seror1, 2, 3, Dr Jacques Médioni1, 2, 5,
Dr Foucauld Chamming’s1, 2, 6, Dr Bernadette Dessart-Diana1, 2, 8, Pr Fabrice Lécuru1, 2, 3
1Centre Expert Sénologie Paris Descartes-Hôpital Européen
Georges-Pompidou, Paris
2Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, Faculté de
Médecine, Paris
3Hôpital Européen Georges-Pompidou, Chirurgie Cancérolo-
gique Gynécologique et du Sein, Paris
4Hôpital Antoine-Béclère, Gynécologie-Obstétrique et Médecine
de la Reproduction, Clamart
5Hôpital Européen Georges-Pompidou, Oncologie médicale,
Paris
6Hôpital Européen Georges-Pompidou, Radiologie, Paris
7Hôpital Européen Georges-Pompidou, Radiothérapie, Paris
Sénologie

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et inversement, une aménorrhée
n’implique pas nécessairement
une infertilité. Le suivi de l’hor-
mone anti-müllerienne (AMH)
permet d’évaluer le stock de fol-
licules en croissance et donc la
récupération de la fonction ova-
rienne après traitement adjuvant
(10). Les dosages de FSH, inhi-
bine B et œstradiol, ainsi que le
compte des follicules antraux et
l’évaluation du spermogramme
du partenaire complètent le pre-
mier bilan proposé (8, 11).
QUELLES TECHNIQUES
DE PRÉSERVATION DE LA
FERTILITÉ PROPOSER ?
Actuellement, deux techniques
sont disponibles pour préserver
la fertilité des patientes avant
l’initiation d’une chimiothérapie:
la conservation embryonnaire et
ovocytaire et la conservation de
cortex ovarien.
LA CONSERVATION D’OVOCYTES
OU D’EMBRYONS APRÈS
STIMULATION OVARIENNE
Il s’agit de la technique de réfé-
rence.
• La conservation embryon-
naire consiste à stimuler la pa-
tiente avant la chimiothérapie et
à récupérer par ponction transva-
ginale des ovocytes matures. Une
fécondation in vitro (FIV) est
alors réalisée avec les gamètes du
conjoint et les embryons ainsi ob-
tenus sont congelés. À l’issue des
traitements adjuvants, les em-
bryons sont transférés. Le taux
d’implantation est de 11,3 % par
embryon (12). Cette technique
est proposée au couple et non à
la patiente, elle impose donc la
construction d’un projet parental
dans l’urgence, ce qui peut être
inadapté dans un certain nombre
de cas.
• La conservation d’ovocytes
matures s’adresse à une femme
célibataire ou non, avec ou sans
projet parental. Les ovocytes sont
prélevés puis congelés ou vitrifiés.
Lorsque la grossesse est envisa-
gée, les ovocytes sont déconge-
lés et une FIV ou une injection
intracytoplasmique de sperma-
tozoïde (ICSI) est réalisée avec
les gamètes du conjoint. Le taux
de grossesse par ovocyte est amé-
lioré par la technique de vitrifica-
tion atteignant 5,2% par ovocyte
réchaué (13).
• La stimulation réalisée avant
congélation embryonnaire ou
ovocytaire se fait indépendam-
ment du moment du cycle et peut
donc être organisée dès l’annonce
du diagnostic. Sa durée est de
14jours. Elle est tolérée en posto-
pératoire avant une chimiothéra-
pie adjuvante, mais est contre-in-
diquée avant une chimiothérapie
néo-adjuvante, considérant les
potentiels eets pro-prolifératifs
de l’hyperœstradiolémie sur la
tumeur en place.
LA TECHNIQUE DE MATURATION
IN VITRO DES OVOCYTES (MIV)
Elle consiste à prélever des ovo-
cytes immatures, à les cultiver in
vitro 24 à 48 heures puis à les vi-
trifier, ceci sans aucune stimula-
tion préalable. Elle peut donc être
proposée en situation néo-adju-
vante. À l’issue des traitements,
les ovocytes sont décongelés en
vue d’une FIV ou d’une ICSI. Le
taux de naissance par transfert
est de 7,3% (14).
LA CRYOCONSERVATION
DE CORTEX OVARIEN
Elle a pour avantage de congeler
des ovocytes immatures consti-
tuant une réserve de follicules
primordiaux nombreux et faciles
à congeler. Le tissu est autogreé
à l’issue des traitements et une
grossesse pourra être tentée sans
stimulation préalable. Elle néces-
site un prélèvement chirurgical
sous anesthésie générale et pré-
sente encore peu de résultats en
termes de grossesses (12 enfants
nés pour 60 patientes) (15). Elle
s’adresse plus particulièrement
à des femmes jeunes puisque son
ecacité dépend directement du
capital folliculaire qui diminue à
partir de l’âge de 30 ans.
Si l’on cumule la durée de la
chimiothérapie et de l’hormono-
thérapie, l’âge auquel la FIV ou
l’ICSI sera réalisée peut dépas-
ser 40 ans. Au-delà de 40 ans, les
taux de grossesse diminuent et les
risques liés à la grossesse se ma-
jorent. Aussi, l’âge seuil de 37 ans
au moment de la chimiothérapie
est retenu dans plusieurs centres
© man_at_mouse - iStock
Pour la conservation embryonnaire, les embryons sont obtenus par fécondation in
vitro à partir d’ovocytes matures de la femme et des gamètes du conjoint.

Grossesse après cancer du sein
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de procréation médicalement
assistée (PMA) pour proposer
une congélation embryonnaire
ou ovocytaire. Cette décision est
prise au cas par cas à l’issue d’une
concertation multidisciplinaire.
La condition sine qua non d’une
conservation optimale de la ferti-
lité est l’instauration de réseaux
étroits entre chirurgiens, oncolo-
gues et centres de PMA. La consul-
tation avec le référent PMA doit
être organisée dès l’annonce du
diagnostic et confirmée en réunion
de concertation multidisciplinaire.
LA GROSSESSE
A-T-ELLE UN IMPACT
SUR LE PRONOSTIC
DES PATIENTES ?
La méta-analyse de Azim et al.
portant sur 14 études rétros-
pectives montre que le risque
de décès est inférieur en cas de
grossesse après cancer du sein
(RR= 0,59; IC95% [0,50-0,70]).
Le principal biais de cette obser-
vation est nommé healthy mother
eect : lorsque l’on compare les
patientes ayant obtenu une gros-
sesse aux patientes non enceintes
et sans récidive, cet eet “protec-
teur” de la grossesse s’estompe
(RR = 0,85 ; IC95 % [0,53-1,35])
(16). Cette équipe a réalisé, en
2012, une étude rétrospective
multicentrique en appariant les
patientes selon le statut hormo-
nosensible de la tumeur, l’atteinte
ganglionnaire, les traitements
adjuvants, l’âge et l’année du dia-
gnostic (17). La grossesse n’a pas
d’impact sur la survie sans réci-
dive et la survie globale, quel que
soit le statut hormonosensible de
la tumeur. La survie globale est
même meilleure après grossesse
dans le groupe des tumeurs sans
récepteurs aux œstrogènes, sans
que l’on puisse l’expliquer (HR =
0,54; IC95% [0,33-0,87], p = 0,01).
Il apparaît dès lors qu’une gros-
sesse peut être envisagée, sous
réserve de la fœtotoxicité des trai-
tements, à l’issue des traitements
adjuvants.
FŒTOTOXICITÉ
DES TRAITEMENTS
Deux études de cohortes portent
sur l’impact des chimiothérapies
sur les grossesses obtenues après
traitement (18, 19). Le risque de
malformations est non modi-
fié pour l’une, et pour l’autre, le
risque de malformations car-
diaques, rénales et urétérales est
majoré (RR = 1,68; IC95% [1,41-
2,54]). Compte tenu du temps de
maturation ovocytaire, on recom-
mande d’attendre au moins 6 mois
avant la conception. Concernant
le tamoxifène, l’absence d’eet té-
ratogène à distance a été démon-
trée. Il est conseillé d’attendre
au moins 3 mois après la fin du
traitement. Enfin, on ne note pas
d’eet du trastuzumab à plus de
3 mois de la fin du traitement,
mais seule une étude portant sur
61 grossesses vient étayer cette
recommandation (20).
QUAND ENVISAGER
UNE GROSSESSE ?
Si la grossesse n’altère pas le pro-
nostic des patientes, le délai écoulé
entre la fin des traitements et l’ini-
tiation d’une grossesse dépend de
plusieurs paramètres (Fig. 1) :
• Les caractéristiques tumo-
rales: il semble raisonnable d’en-
visager un délai au-delà duquel
le risque de récidive s’amenuise.
Pour les tumeurs non hormono-
sensibles, plus de 95 % des re-
chutes ont lieu dans les 5 ans ; pour
les tumeurs hormonosensibles, la
moitié des rechutes a lieu dans les
5 ans et l’autre moitié au-delà. En
cas d’atteinte ganglionnaire ou de
tumeur volumineuse ou inflam-
matoire, les risques de récidive
sont augmentés.
• La durée de l’hormonothé-
rapie: le tamoxifène est prescrit
pour 5 ans. Néanmoins, si une
demande d’interruption préma-
turée du traitement est formulée
par la patiente, une information
claire sur le risque d’interruption
du traitement doit être donnée.
En cas de tumeur de bon pronos-
tic, il peut paraître licite d’inter-
rompre transitoirement l’hormo-
nothérapie pour envisager une
grossesse, ceci au-delà de 2 ans
minimum de traitement. Une
étude prospective est en cours
dans cette indication (8), et cette
décision relève aujourd’hui d’une
décision conjointe dans le cadre
d’une réunion de concertation
pluridisciplinaire.
• La durée de maturation folli-
culaire: un délai minimum de 3 à
6 mois est nécessaire.
• L’évaluation de la fonction
ovarienne résiduelle après
traitements adjuvants. Si une
technique de préservation de la
fertilité a été initiée avant les trai-
tements, l’organisation du trans-
fert d’embryon, de décongélation
ovocytaire ou de gree de cortex
ovarien est rapidement réalisable
par le centre de PMA.
• L’impact des traitements
sur la sexualité du couple et
l’image corporelle de la pa-
tiente. À la fin des traitements,
Hormonothérapie Pic de récidive
métastatique
Fonction ovarienne Sexualité et aspects
psychologiques
Figure 1 - Paramètres impactant le délai entre la
fin des traitements adjuvants et l’initiation d’une
grossesse.

90 onko + • Mai-Juin 2015 • vol. 7• numéro 53
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61 % des patientes se plaignent
d’une sexualité altérée. Déficits
hormonaux, dyspareunies, baisse
de la libido, syndrome dépressif
sont autant de facteurs qui per-
turbent l’intimité du couple.
On conseillera donc aux patientes
sous tamoxifène d’attendre la
fin de l’hormonothérapie ainsi
que 3 à 6 mois supplémentaires
(délai de maturation folliculaire).
Les patientes aux tumeurs non
hormonosensibles devraient
attendre au moins 2 ans, princi-
palement à cause des délais de
récidive. En présence de facteurs
pronostiques péjoratifs comme
une atteinte ganglionnaire, une
tumeur initiale volumineuse ou
inflammatoire, on proposera un
délai minimal de 3 ans.
QUEL BILAN AVANT
D’ENVISAGER
UNE GROSSESSE ?
Le bilan maternel doit permettre
de confirmer l’absence de réci-
dive locale ou métastatique.
Après un examen clinique, une
mammographie et une écho-
graphie mammaire, un scanner
thoraco- abdominal et une scinti-
graphie osseuse ou un TEP-scan-
ner seront prescrits. La fonc-
tion cardiaque sera évaluée par
échographie si la patiente a été
traitée par des anthracyclines ou
du trastuzumab.
QUEL SUIVI PENDANT
LA GROSSESSE ?
Pendant la grossesse, un examen
clinique régulier doit être réalisé.
S’il s’avère suspect, une échogra-
phie mammaire sera préféren-
tiellement prescrite, compte tenu
de la faible sensibilité de la mam-
mographie due aux modifications
hormonales et glandulaires.
Des risques accrus d’accouche-
ment prématuré (RR = 3,20 ;
IC95 % [1,70-6,03]), de retard de
croissance avec poids de nais-
sance inférieur à 1,5 kg (RR = 2,86;
IC95% [1,41-5,78]), de césarienne
(RR = 1,3; IC95% [1,2-1,9]), d’ex-
traction instrumentale (RR = 1,5;
IC95 % [1,20-1,90]) ont été rap-
portés (19). On propose donc une
surveillance plus étroite de la pa-
tiente, notamment en fin de gros-
sesse et en cours de travail.
CONCLUSION
Envisager une grossesse après
cancer du sein nécessite une ré-
flexion en amont des traitements
adjuvants. Les techniques de pré-
servation de la fertilité doivent
être systématiquement propo-
sées au moins jusqu’à 37 ans dans
le cadre d’une coordination réac-
tive entre équipes oncologiques,
chirurgicales et centres de PMA.
Le pronostic maternel n’est pas
altéré par la grossesse, c’est donc
le risque de récidive lié aux carac-
téristiques tumorales initiales et
à une hormonothérapie en cours
qui conditionnent l’initiation du
projet de grossesse.
Toute patiente en âge de procréer
doit donc être informée du pro-
nostic de fertilité lié aux traite-
ments et des délais recommandés
avant une grossesse. La réunion
de concertation pluridisciplinaire
et, a fortiori, l’oncologue doivent
s’assurer que la préservation de la
fertilité a été discutée. n
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BiBliographie
Mots-clés :
Cancer du sein, Grossesse,
Fécondation in vitro, Fertilité,
Procréation médicalement assistée