La double action, directe et indirecte, de la kisspeptine sur les

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Résultats
Les auteurs ont exposé des fœtus de
rat à des substances androgéniques
ou anti-androgéniques et montrent
que la masculinisation des tissus du
tractus reproductif est programmée
pendant une fenêtre d’action de la
testostérone qui précède la phase
de masculinisation proprement dite
pendant laquelle la testostérone
n’est plus indispensable. Ce n’est
que pendant cette fenêtre d’action
que les anti-androgènes entraî-
nent hypospadias, cryptorchidie
et diminution de la taille du pénis,
phénomènes qui sont tous corré-
lés avec la distance anogénitale. La
masculinisation chez la femelle est
aussi dépendante de la même fenê-
tre. Extrapolée à partir des résultats
obtenus chez le rat, la fenêtre de
programmation androgénique chez
l’homme se situerait entre les 8
e
et
14
e
semaines de la gestation.
Discussion
La possibilité d’une fenêtre de
programmation par la testosté-
rone au cours de la vie fœtale ne
peut être testée directement dans
l’espèce humaine. Les résultats
obtenus chez le rat ont permis
d’établir que l’ensemble des com-
posants de la masculinisation du
tractus reproductif dépend d’une
fenêtre précoce commune de pré-
programmation située avant E19,5
alors que les étapes de la différen-
ciation morphologique elle-même
surviennent après cette date. Les
auteurs ont de plus démontré que
cette fenêtre n’est pas spécifique
aux mâles, mais s’applique aussi
aux femelles exposées aux andro-
gènes in vitro. Il est intéressant de
noter que c’est seulement pen-
dant cette période que le déficit
en androgènes ou une interaction
par des agents environnementaux
entraîne plus tard hypospadias et
cryptorchidie.
Conclusion
Au cours de la vie fœtale, la mas-
culinisation du tractus génital mâle
se passe pendant une fenêtre de
sensibilité aux androgènes limi-
tée à la période allant de la 8
e
à la
14
e
semaine dans l’espèce humaine.
Jacques Hanoune
Welsh M, Saunders PTK, Fisken M, et al.
Identification in rats of a programming
window for reproductive tract masculini-
zation, disruption of which leads to hypo-
spadias and cryptorchism. J Clin Invest
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La double action, directe et indirecte, de la kisspeptine
sur les neurones à GnRH est modulée par l’œstradiol
L
es neurones à GnRH dirigent
la libération de LH et FSH par
l’antéhypophyse et donc la stéroï-
dogenèse et la gamétogenèse. Les
hormones stéroïdes à leur tour
rétroagissent sur l’hypothalamus et
l’hypophyse. L’action de l’œstradiol
est particulièrement intéressante
car elle peut jouer positivement ou
négativement. Le récepteur ERß est
d’ailleurs exprimé dans les neuro-
nes à GnRH natifs [1] mais il n’est
pas impossible que la régulation
des cellules à GnRH par l’œstradiol
soit transsynaptique [2]. On sait
depuis peu le rôle que joue la kiss-
peptine sur les neurones à GnRH.
Les mutations du gène de ce pep-
tide ou de son récepteur GPR54
conduisent à un tableau clinique
d’hypogonadisme hypogonadotro-
pique. Kisspeptine et GPR54 sont
exprimés dans l’hypothalamus et
les neurones à GnRH contiennent
le récepteur GPR54. La kisspeptine
augmente la libération de GnRH et
de LH ainsi que l’activité électrique
des neurones à GnRH [3,4]. Quant
à l’œstradiol, il module l’expression
des messagers de GPR54 comme de
la kisspeptine [5,6].
Comme le récepteur GPR54 est
exprimé dans de nombreuses
parties de l’hypothalamus et pas
seulement dans les neurones à
GnRH, il est possible que la kiss-
peptine ait un effet transsynapti-
que sur les neurones à GnRH. Les
auteurs ont utilisé une technique
électrophysiologique pour répon-
dre à cette question.
Résultats
Des coupes de cerveau ont été pré-
parées à partir de souris femelles
adultes ovariectomisées et traitées
ou non par des capsules d’œstradiol.
La kisspeptine a augmenté l’activité
électrique des neurones à GnRH
d’une manière dose-dépendante
dans les coupes provenant des deux
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Actualités
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populations de souris et cet effet a
été potentialisé par l’œstradiol. Le
blocage de la transmission synap-
tique rapide médiée par les récep-
teurs de l’acide γ-aminobutyrique
et du glutamate a réduit la réponse
du GnRH à la kisspeptine chez les
souris traitées par l’œstradiol, mais
non chez les souris simplement
ovariectomisées. Par ailleurs, la kiss-
peptine a dépolarisé les neurones à
GnRH tandis que les inhibiteurs des
canaux potassiques abolissaient les
courants vers l’intérieur.
Discussion
Les résultats présentés ici mon-
trent que l’action de la kisspep-
tine sur les neurones à GnRH est
dose-dépendante et stimulée par
l’œstradiol. En présence d’œstra-
diol, cette action est vraisembla-
blement double, transsynaptique
et directe, l’absence d’œstradiol
réduisant le mécanisme indirect.
L’action directe de la kisspeptine
est indépendante de l’œstradiol
et implique une modification des
conductances des canaux potas-
siques. En revanche, l’action indi-
recte est sensible à la présence
d’œstradiol dont l’action sur la
densité synaptique au cours du
cycle œstral a été démontrée [7].
Un récent rapport a montré que des
souris dont le gène pour le récep-
teur GPR54 a été invalidé étaient
toujours sensibles à une rétro-
action positive de l’œstradiol [8].
Une explication pourrait être que le
système de rétroaction de l’œstra-
diol est redondant, ce qui ne serait
pas étonnant en raison de l’impor-
tance des systèmes à réguler.
Conclusion
La kisspeptine stimule les neurones
à GnRH directement et aussi par le
réseau présynaptique en présence
d’œstradiol.
Jacques Hanoune
Pielecka-Fortuna J, Chu Z, Moenter SM.
Kisspeptin acts directly and indirectly to
increase gonadotropin-releasing hormone
neuron activity and its effects are modu-
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Le gastrin releasing peptide contrôle la fonction
de reproduction du rat mâle
Le gastrin releasing peptide ou GRP
est un membre de la famille de la
bombésine distribué très largement
dans le système nerveux central et
le tractus digestif chez les mammi-
fères. Le GRP et la neuromédine B
(ou NMB, analogue de la bombé-
sine chez les mammifères) agissent
par l’intermédiaire d’une famille
d’au moins trois récepteurs couplés
aux protéines G, le GRP–preferring
receptor (GRP-P), le NMB-preferring
receptor (NMB-R) et le sous-type
3 du récepteur de la bombésine
(BRS-3) [1]. Ces peptides contrôlent
de nombreux processus physiolo-
giques, les rythmes circadiens, la
prise alimentaire, la consolidation
de la mémoire et le prurit.
Il existe dans la région lombaire
de la moelle épinière un centre dit
« générateur de l’éjaculation » car
la destruction par des toxines des
neurones contenant de la galanine
que l’on trouve dans cette région
élimine l’éjaculation chez le rat [2].
Ces neurones projettent sur l’hypo-
thalamus, mais on ne sait pas s’ils
sont connectés à la région spinale
basse qui déclenche directement
l’éjaculation.
Résultats
Les auteurs ont mis en évidence
par immunocytochimie la présence
de neurones à GRP dans ce centre
générateur, qui se projettent sur
la région spinale basse et ont une
abondance beaucoup plus marquée
chez les rats mâles que chez les rats
femelles. Ce dimorphisme sexuel
a été confirmé par une étude sur
des rats Long-Evans mâles porteurs
d’une mutation (Tfm) du récepteur
des androgènes qui leur donne un
phénotype de type féminisation
testiculaire. Ces rats ont encore
moins de neurones à GRP dans
la région lombaire que les rats
femelles. De la même manière, les
projections de ces neurones vers les
régions lombaires basse et sacrée
haute sont beaucoup plus abondan-
tes chez les rats mâles que chez les
femelles ou les rats mâles Tfm, en
particulier dans le noyau parasym-
pathique sacré et la commissure
grise dorsale, deux régions qui
envoient des fibres préganglionnai-
res du système autonome vers les
organes génitaux. Ces neurones qui
reçoivent les fibres à GRP contien-
nent de la NO synthase qui est à la
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