Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Résultats Les auteurs ont exposé des fœtus de rat à des substances androgéniques ou anti-androgéniques et montrent que la masculinisation des tissus du tractus reproductif est programmée pendant une fenêtre d’action de la testostérone qui précède la phase de masculinisation proprement dite pendant laquelle la testostérone n’est plus indispensable. Ce n’est que pendant cette fenêtre d’action que les anti-androgènes entraînent hypospadias, cryptorchidie et diminution de la taille du pénis, phénomènes qui sont tous corrélés avec la distance anogénitale. La masculinisation chez la femelle est aussi dépendante de la même fenêtre. Extrapolée à partir des résultats obtenus chez le rat, la fenêtre de programmation androgénique chez l’homme se situerait entre les 8e et 14e semaines de la gestation. Discussion La possibilité d’une fenêtre de programmation par la testosté- rone au cours de la vie fœtale ne peut être testée directement dans l’espèce humaine. Les résultats obtenus chez le rat ont permis d’établir que l’ensemble des composants de la masculinisation du tractus reproductif dépend d’une fenêtre précoce commune de préprogrammation située avant E19,5 alors que les étapes de la différenciation morphologique elle-même surviennent après cette date. Les auteurs ont de plus démontré que cette fenêtre n’est pas spécifique aux mâles, mais s’applique aussi aux femelles exposées aux androgènes in vitro. Il est intéressant de noter que c’est seulement pendant cette période que le déficit en androgènes ou une interaction par des agents environnementaux entraîne plus tard hypospadias et cryptorchidie. Conclusion Au cours de la vie fœtale, la masculinisation du tractus génital mâle se passe pendant une fenêtre de sensibilité aux androgènes limitée à la période allant de la 8e à la 14e semaine dans l’espèce humaine. Jacques Hanoune Welsh M, Saunders PTK, Fisken M, et al. Identification in rats of a programming window for reproductive tract masculinization, disruption of which leads to hypospadias and cryptorchism. J Clin Invest 2008 ; 118 : 1479-90. 1. Jost A. Johns Hopkins Med J 1972 ; 130 : 38-53. 2. Skakkebaek NE, et al. Hum Reprod 2001 ; 16 : 972-8. 3. Fisher JS, et al. Hum Reprod 2003 ; 18 : 1383-94. 4. Schaufele F, et al. Proc Nat Acad Sci USA 2005 ; 102 : 9802-7. 5. Siiteri PK, Wilson J.-D. J Clin Endoc Metab 1974 ; 38 : 113-25. 6. Goy RW, et al. Horm Behav 1988 ; 22 : 552-71. 7. Imperato-McGinley J, et al. Endocrinology 1992 ; 131 : 1149-56. 8. Welsh M, et al. Endocrinology 2007 ; 148 : 3185-95. La double action, directe et indirecte, de la kisspeptine sur les neurones à GnRH est modulée par l’œstradiol L es neurones à GnRH dirigent la libération de LH et FSH par l’antéhypophyse et donc la stéroïdogenèse et la gamétogenèse. Les hormones stéroïdes à leur tour rétroagissent sur l’hypothalamus et l’hypophyse. L’action de l’œstradiol est particulièrement intéressante car elle peut jouer positivement ou négativement. Le récepteur ERß est d’ailleurs exprimé dans les neurones à GnRH natifs [1] mais il n’est pas impossible que la régulation des cellules à GnRH par l’œstradiol soit transsynaptique [2]. On sait depuis peu le rôle que joue la kisspeptine sur les neurones à GnRH. Les mutations du gène de ce peptide ou de son récepteur GPR54 conduisent à un tableau clinique d’hypogonadisme hypogonadotropique. Kisspeptine et GPR54 sont exprimés dans l’hypothalamus et les neurones à GnRH contiennent le récepteur GPR54. La kisspeptine augmente la libération de GnRH et de LH ainsi que l’activité électrique des neurones à GnRH [3,4]. Quant à l’œstradiol, il module l’expression des messagers de GPR54 comme de la kisspeptine [5,6]. Comme le récepteur GPR54 est exprimé dans de nombreuses parties de l’hypothalamus et pas seulement dans les neurones à GnRH, il est possible que la kisspeptine ait un effet transsynaptique sur les neurones à GnRH. Les auteurs ont utilisé une technique électrophysiologique pour répondre à cette question. Résultats Des coupes de cerveau ont été préparées à partir de souris femelles adultes ovariectomisées et traitées ou non par des capsules d’œstradiol. La kisspeptine a augmenté l’activité électrique des neurones à GnRH d’une manière dose-dépendante dans les coupes provenant des deux mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n°5, septembre-octobre 2008 jlemte00288_cor1.indd 297 297 12/2/2008 2:08:12 PM Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Actualités populations de souris et cet effet a été potentialisé par l’œstradiol. Le blocage de la transmission synaptique rapide médiée par les récepteurs de l’acide γ-aminobutyrique et du glutamate a réduit la réponse du GnRH à la kisspeptine chez les souris traitées par l’œstradiol, mais non chez les souris simplement ovariectomisées. Par ailleurs, la kisspeptine a dépolarisé les neurones à GnRH tandis que les inhibiteurs des canaux potassiques abolissaient les courants vers l’intérieur. Discussion Les résultats présentés ici montrent que l’action de la kisspeptine sur les neurones à GnRH est dose-dépendante et stimulée par l’œstradiol. En présence d’œstradiol, cette action est vraisemblablement double, transsynaptique et directe, l’absence d’œstradiol réduisant le mécanisme indirect. L’action directe de la kisspeptine est indépendante de l’œstradiol et implique une modification des conductances des canaux potassiques. En revanche, l’action indirecte est sensible à la présence d’œstradiol dont l’action sur la densité synaptique au cours du cycle œstral a été démontrée [7]. Un récent rapport a montré que des souris dont le gène pour le récepteur GPR54 a été invalidé étaient toujours sensibles à une rétroaction positive de l’œstradiol [8]. Une explication pourrait être que le système de rétroaction de l’œstradiol est redondant, ce qui ne serait pas étonnant en raison de l’importance des systèmes à réguler. Conclusion La kisspeptine stimule les neurones à GnRH directement et aussi par le réseau présynaptique en présence d’œstradiol. Jacques Hanoune Pielecka-Fortuna J, Chu Z, Moenter SM. Kisspeptin acts directly and indirectly to increase gonadotropin-releasing hormone neuron activity and its effects are modulated par estradiol. Endocrinology 2008 ; 149 : 1979-86. 1. Evans NP, et al. Endocrinology 1997 ; 138 : 5408-14. 2. ChristianCA, Moenter SM. J Neuroendocrinol 2007 ; 27 : 1913-21. 3. Han SK, et al. J Neurosci 2005 ; 25 : 11340-56. 4. Navarro VM, et al., Endocrinology 2004 ; 145 : 4565-74. 5. Smith JT et al., Endocrinology 2005 ; 146 : 3686-92. 6. Smith JT, et al. Endocrinology 2005 ; 146 : 2976-84. 7. Woolley CS, McEwen BS. J Neurosci 1992 ; 12 : 2549-54. 8. Dungan HM, et al. J Neurosci 2007 ; 27 : 12088-95. Le gastrin releasing peptide contrôle la fonction de reproduction du rat mâle L e gastrin releasing peptide ou GRP est un membre de la famille de la bombésine distribué très largement dans le système nerveux central et le tractus digestif chez les mammifères. Le GRP et la neuromédine B (ou NMB, analogue de la bombésine chez les mammifères) agissent par l’intermédiaire d’une famille d’au moins trois récepteurs couplés aux protéines G, le GRP–preferring receptor (GRP-P), le NMB-preferring receptor (NMB-R) et le sous-type 3 du récepteur de la bombésine (BRS-3) [1]. Ces peptides contrôlent de nombreux processus physiologiques, les rythmes circadiens, la prise alimentaire, la consolidation de la mémoire et le prurit. Il existe dans la région lombaire de la moelle épinière un centre dit 298 jlemte00288_cor1.indd 298 « générateur de l’éjaculation » car la destruction par des toxines des neurones contenant de la galanine que l’on trouve dans cette région élimine l’éjaculation chez le rat [2]. Ces neurones projettent sur l’hypothalamus, mais on ne sait pas s’ils sont connectés à la région spinale basse qui déclenche directement l’éjaculation. Résultats Les auteurs ont mis en évidence par immunocytochimie la présence de neurones à GRP dans ce centre générateur, qui se projettent sur la région spinale basse et ont une abondance beaucoup plus marquée chez les rats mâles que chez les rats femelles. Ce dimorphisme sexuel a été confirmé par une étude sur des rats Long-Evans mâles porteurs d’une mutation (Tfm) du récepteur des androgènes qui leur donne un phénotype de type féminisation testiculaire. Ces rats ont encore moins de neurones à GRP dans la région lombaire que les rats femelles. De la même manière, les projections de ces neurones vers les régions lombaires basse et sacrée haute sont beaucoup plus abondantes chez les rats mâles que chez les femelles ou les rats mâles Tfm, en particulier dans le noyau parasympathique sacré et la commissure grise dorsale, deux régions qui envoient des fibres préganglionnaires du système autonome vers les organes génitaux. Ces neurones qui reçoivent les fibres à GRP contiennent de la NO synthase qui est à la mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n°5, septembre-octobre 2008 12/2/2008 2:08:12 PM