Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents* Bone

Synthèse
mt 2014 ; 20 (2) : 118-24
Os et thérapies
moléculaires ciblées :
nouveaux agents*
Bone targeted therapies: new agents
Claire Barth1, Christophe Massard2, Stéphane Vignot3
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
1 Service d’Oncologie, Hôpital Henri Mondor, 51 Avenue du Maréchal de Lattre de
Tassigny, 94010 Créteil, France
2 Gustave-Roussy, département de médecine, 114, rue Édouard-Vaillant, 94805 Villejuif
cedex, France
3 Service Oncologie et Hématologie, Hôpital Louis Pasteur, 4 rue Claude Bernard, 28000
Chartres Le Coudray, France
<[email protected]>
Le développement des bisphosphonates et des agents anti-RANK/RANKL a été associée à
une meilleure compréhension des processus physiologiques et pathologiques du remodelage
osseux. De nouveaux agents ont ensuite été développés dans l’optique du ciblage de facteurs
associés à l’ostéoclastogenèse (TGF␤, PTHrP), de voies de signalisations activées au cours
du remodelage osseux (Src, Cathepsin K) ou des processus de dissémination (homing) des
cellules tumorales dans l’os (chemokines). Cette revue propose de présenter le rationnel sousjacent pour ces différentes pistes ainsi que les résultats cliniques disponibles. Les perspectives
d’émergence de nouveaux agents ciblant le remodelage osseux sont ainsi discutées.
Mots clés : remodelage osseux, thérapies moléculaires ciblées
The development of bisphosphonates and anti-RANK/RANKL agents was associated with a
better understanding of physiological and pathological processes of bone remodeling. New
agents are now developed in this context targeting factors associated with osteoclastogenesis
(TGF␤, PTHrP), with signaling pathways activated during bone remodeling (Src, Cathepsin K)
or with tumor cells homing into bone (chemokines). This review aims to present the underlying
rationale for these developments as well as the clinical results. The emergence of new bone
targeting therapies is discussed.
Key words: bone targeted therapies
B
Tirés à part : S. Vignot
ouvre également de nouvelles perspectives afin de chercher à cibler
des facteurs associés à la promotion
de l’ostéoclastogenèse (Transforming
Growth Factor ˇ [TGF␤], Parathyroid
hormone-related peptide [PTHrP])
ou des voies de signalisations activées au cours du remodelage osseux
(Src, Cathepsin K). Une autre piste
repose sur le ciblage des processus de dissémination (homing) des
cellules tumorales dans l’os (chemokines) dans l’optique de développer
alors des agents agissant sur les
mécanismes supposés de la diffusion
∗ Paru dans Bull Cancer 2013 ; 100 : 1215-21. doi : 10.1684/bdc.2013.1834.
Reproduit avec l’autorisation du comité de rédaction.
Pour citer cet article : Barth C, Massard C, Vignot S. Os et thérapies moléculaires ciblées : nouveaux agents. mt 2014 ; 20 (2) : 118-24 doi:10.1684/met.2014.0447
118
doi:10.1684/met.2014.0447
mt
isphophonates puis inhibiteurs
RANK/RANL peuvent être considérés comme les premiers agents
d’une nouvelle classe thérapeutique
en oncologie, les inhibiteurs de
remodelage osseux (ou bone targeted
therapies en version anglo-saxonne).
Cette définition peut se justifier à la
lumière de l’activité de ces agents sur
les complications liées aux lésions
métastatiques osseuses mais aussi
sur le traitement de l’ostéoporose.
La meilleure compréhension des
processus physiologiques et pathologiques du remodelage osseux [1]
métastatique (seed and soil targeted therapies). Pour chacune de ces pistes, se pose la question du développement
optimal de ces agents en soulignant la difficulté de définir
les populations cibles pour les études cliniques (activité
sur les lésions osseuses existantes ? Prévention de la dissémination osseuse ?) mais aussi difficulté de préciser
l’objectif précis des études mises en œuvre (prévention
des complications liées aux métastases osseuses ? Activité
anti-tumorale directe ?).
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Inhibiteurs de Src kinases
La famille des SFK - Src Family Kinases regroupe
huit protéines kinases dont la protéine cytoplasmique
Src. Les SFK sont impliquées dans la transduction du
signal de nombreuses voies de signalisation et ont
donc de nombreux effets sur les fonctions cellulaires
(figure 1). Elles régulent notamment le signal en aval
de différents récepteurs transmembranaires à activité
tyrosines kinases comme l’epidermal growth factor receptor (EGFR), le platelet-derived growth factor receptor
(PDGFR), l’insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R),
le vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)
mais aussi HER2 ou le récepteur aux œstrogènes. Les SFK
activent alors les voies PI3-kinase, RAS, FAK (focal adhesion kinase) et STAT3 (signal transducers and activators of
transcription 3). Ces voies convergent vers un signal de
promotion de survie cellulaire, de prolifération, de différenciation, d’angiogenèse et d’invasion.
Une augmentation de l’activité de Src et des autres
protéines SFK a été mise en évidence dans de nombreuses
tumeurs humaines notamment dans les cancers du côlon,
du sein, du pancréas, de la prostate, les mélanomes et
les glioblastomes [2-5]. Les mécanismes de l’activation
Ligands
Canaux
ioniques
Récepteurs
tyrosine kinase
α
β Intégrines
Membrane
cellulaire
SRC
Effecteurs cytoplasmiques
voie PI3K
Survie
voie STAT 3
Angiogenèse
voie RAS voie JNK
Prolifération
Migration cellulaire
Figure 1. Voies SRC (d’après : « Thérapies moléculaires ciblées.
Vignot S. et Soria JC. Montrouge : Éditions John Libbey Eurotext,
2008 et « Diaporama thérapies moléculaires ciblées. » Vignot S. et
Soria JC. Montrouge : Éditions John Libbey Eurotext, 2009).
de Src restent imprécis. Une part peut être attribuée à
des altérations du contrôle de l’activité de la protéine
par augmentation de l’expression de protéines activatrices
ou du signal transmis par des récepteurs membranaires
activés de façon pathologique mais une augmentation de
l’expression du gène a également été rapportée.
L’implication de Src dans la progression métastatique
osseuse a initialement été expertisée dans les cancers
du sein où il a été montré que Src active les ostéoclastes et inhibe les ostéoblastes via de complexes voies
de signalisation. Les ostéoclastes expriment de hauts
niveaux de protéines Src, essentielles dans leur migration
et des études précliniques ont montré que les inhibiteurs
de Src diminuent la résorption osseuse par les ostéoclastes. Src est donc une cible prometteuse pour casser le
cercle vicieux du microenvironnement osseux favorisant
les métastases et les inhibiteurs de Src pourraient diminuer les phénomènes d’ostéolyse liés à la tumeur ainsi
que la croissance tumorale. Ce sont ces arguments biologiques qui conduisent à considérer les inhibiteurs de Src
comme des thérapies moléculaires ciblées agissant plus
spécifiquement sur l’os.
Actuellement, trois inhibiteurs de Src sont en cours
d’études cliniques dans cette optique : le dasatinib, le
bosutinib et le saracatinib (tableau 1).
Le dasatinib est une petite molécule disponible par
voie orale qui s’est avérée être un puissant inhibiteur de Src
mais aussi d’autres kinases telles que Abl, KIT et PDGFR.
Son développement a été initialement axé sur le ciblage
de la protéine de fusion Bcr-Abl impliquée dans les leucémies myéloïdes chroniques (LMC) et certaines leucémies
aiguës lymphoblastiques (LAL Ph+). Les essais cliniques
ont confirmé l’intérêt de cette molécule et le dasatinib a été
approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement des LMC après échec ou intolérance de l’imatinib.
Dans le cadre des tumeurs solides, une étude de phase
II chez 44 patients présentant un cancer du sein triple
négatif localement avancé ou métastatique a été réalisée
afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance du dasatinib. Les
résultats montrent un taux de réponse globale à 4,7 %
incluant deux patientes avec une réponse partielle et une
médiane de survie sans progression de 8,3 semaines. Une
autre étude a été réalisé chez 70 patientes atteints de cancers du sein RE+ (n = 46) et/ou HER2+ (n = 24). Un taux de
réponse de 4 % a été retrouvé sur l’ensemble des patientes
évaluables. Ces résultats sont peu impressionnants mais
d’autres études sont en cours pour essayer de sélectionner une sous-population de patients qui pourraient tirer
un bénéfice de cette thérapie. L’association du dasatinib
à d’autres molécules notamment aux agents cytotoxiques
ou à l’hormonothérapie paraît également intéressante à
étudier. Une première étude de phase I a ainsi évalué la
tolérance et la dose maximale tolérée (DMT) du dasatinib
associé à la capécitabine dans les cancers de seins localement avancés [6]. Les principaux événements indésirables
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Tableau 1. Stade de développement des agents présentés dans l’article.
120
Nom
Cibles
Contexte
Phases
Dasatinib
Src
Abl
Cancer du sein
- en monothérapie
- en association avec hormonothérapie
- en association avec cytotoxiques
- en association avec acide zolédronique
Cancer de la prostate
- en monothérapie
- en association avec docétaxel
Mélanome, glioblastome, cancer de l’ovaire
II
II
I/II
Bosutinib
Src
Abl
Cancer du sein
- en monothérapie
- en association avec hormonothérapie
- en association avec cytotoxiques
Saracatinib
Src
Abl
Cancer du sein
Cancer de la prostate
Balicatib
Cathepsine K
actuellement, développement dans le traitement de l’ostéoporose
Odanacatib
Cathepsine K
Actuellement, développement dans le traitement de l’ostéoporose
Cancer du sein métastatique osseux
II
Plerixafor
CXCR4
Mobilisation de cellules souches
Autorisé
CtCe-9908
Analogue du SDF1
Cancer métastatique
I
de tous grades retrouvés ont été les nausées (58 %), le syndrome pieds-main (44 %), la diarrhée (33 %), l’asthénie
(33 %), les vomissements (31 %) tandis que les effets
indésirables de grade 3-4 concernaient des syndromes
pieds-mains (12 %), la diarrhée (8 %), l’asthénie (8 %), les
épanchements pleuraux (8 %) et les vomissements (6 %).
La dose maximale tolérée a été définie avec la capécitabine à 1 000 mg/m2 deux fois par jour et le dasatinib à
100 mg/jour. Sur les 25 patients traités à cette dose dont la
réponse était évaluable, il y a eu 24 % de réponse partielle
et 32 % de stabilisation de la maladie. Une autre étude
de phase I a montré que la DMT du dasatinib associé au
paclitaxel à la dose de 80 mg/m2 trois semaines sur quatre
chez des patientes métastatiques était de 120 mg/jour [7].
Un intérêt particulier est également porté à la combinaison des inhibiteurs de Src avec l’hormonothérapie. Des
essais sont en cours pour tester cette combinaison chez
des patientes hormonorésistantes.
Le dasatinib est également développé dans le cancer
de la prostate. Dans l’idée de cibler à la fois la tumeur
et le microenvironnement osseux, une étude de phase I/II
associant le docétaxel et le dasatinib a été menée chez des
patients avec un cancer de la prostate résistant à la castration. Dans l’étude de phase I, 16 hommes ont été inclus
et 30 patients supplémentaires ont été inclus en phase II.
L’efficacité était évaluée par la mesure de PSA, par le taux
de réponse selon les critères RECIST et un dosage des marqueurs osseux a aussi été réalisé. Une diminution de PSA
de 50 % ou plus pendant plus de six semaines a été retrou-
vée chez 26 des 46 patients (57 %). Sur les 30 patients
ayant une maladie évaluable, 18 (60 %) ont eu une réponse
partielle, 14 (30 %) ont présenté une disparition des lésions
osseuses au scanner. L’évaluation des marqueurs osseux a
montré une diminution des N-télopeptides urinaires chez
33/38 patients (87 %) et des PAL chez 26/34 patients
(76 %). L’association était globalement bien tolérée (28 %
d’effets indésirables de grade 3-4 à type d’asthénie et
d’épanchement pleural). On note que 28 patients (61 %)
ont poursuivi le dasatinib en monothérapie après arrêt du
docétaxel et ont présenté une stabilisation de leur maladie pendant un à 12 mois. Ces données d’efficacité et
le bon profil de tolérance sont prometteurs et justifient
la réalisation d’études randomisées dans cette population
de patients. La diminution du PSA et des marqueurs du
métabolisme osseux évoque un ciblage en parallèle des
compartiments épithéliaux et osseux du cancer. Le traitement d’entretien après arrêt du docétaxel paraît également
intéressant à étudier [8].
Dans la même population de patients, une autre
étude de phase II cherchant à déterminer l’efficacité et
la tolérance du dasatinib 100 mg/jour en monothérapie a
également été effectuée. Sur les 48 patients inclus, la survie sans progression à 12 semaines était de 44 % (n = 21) et
de 17 % (n = 8) à un an. Une réduction de plus de 40 % des
N-télépeptides urinaires chez 51 % des patients (n = 22/43)
et des PAL chez 59 % (n = 26/44) a été retrouvée. Le
dasatinib était bien toléré [9]. Enfin, une autre de phase II
sur 47 patients recevant du dasatinib à 100 mg/jour (n = 25)
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ou 70 mg/jour (n = 22) retrouve des résultats similaires en
termes de survie sans progression, de diminution des marqueurs osseux et de tolérance [10].
La molécule est par ailleurs également en cours
d’évaluation dans d’autres contextes, sans être spécifiquement ciblé sur la problématique de la progression osseuse
(cancer colorectal, cancers gynécologiques, mélanome)
avec des résultats préliminaires montrant une activité
modeste en monothérapie [11-14].
Le bosutinib est un inhibiteur sélectif de Src et de Abl
administrable par voie orale en cours de développement
[15]. Dans les études précliniques, une inhibition des voies
de signalisation impliquées dans la prolifération cellulaire,
l’angiogenèse, la mobilité et l’invasion a été montrée sur
les cellules de cancers du sein. Une étude de phase II
récemment réalisée a évalué l’intérêt du bosutinib chez
des patients avec un cancer du sein localement avancé
ou métastatique déjà traité. Soixante treize patientes ont
été inclues [16]. Le taux de survie sans progression à
16 semaines était de 39,6 %. De façon intéressante, toutes
les patientes répondeuses (n = 4) avaient des récepteurs
hormonaux positifs. La survie globale à deux ans était de
26,4 %. Les principaux effets secondaires retrouvés ont été
les diarrhées, les nausées et les vomissements. Aux vues
des résultats de cette étude, une autre étude de phase II
randomisée s’est intéressée à l’association du bosutinib au
létrozole versus létrozole seul chez des patientes ménopausées en première ou deuxième ligne de traitement
ayant un cancer du sein localement avancé ou métastatique RH+. La première partie de l’étude était une étude de
tolérance avant de réaliser la partie deux pour l’évaluation
de l’efficacité. Seize patientes ont été inclues dans la
partie 1 en utilisant bosutinib à 400 mg/jour et létrozole
à 2,5 mg/jour. Les principaux effets indésirables de tout
grade ont été la diarrhée, les vomissements, les nausées,
les rashs, l’asthénie et la dyspnée. Les effets indésirables
de grade 3-4 incluaient des augmentations des enzymes
hépatiques à type de cytolyse et concernaient plus de 15 %
des patientes. Ces patientes ont dû interrompre le traitement et l’étude a été arrêtée devant un ratio défavorable
de la balance bénéfice-risque. Aucune étude d’efficacité
n’a donc pu être réalisée [17].
Une étude de phase II randomisée a évalué la survie
sans progression de 42 patientes ménopausées avec un
cancer du sein RH+ et HER2- traitées soit par du bosutinib et de l’exémestane soit par de l’exémestane seule
en seconde ligne après un premier échec de traitement
par anti-aromatase. La médiane de survie sans progression était de 12,3 semaines et le taux de réponse global
de 3,6 %, avec une tolérance jugée acceptable dans cette
étude [18].
Enfin, le saracatinib, un autre inhibiteur de non sélectif
de Src et de Abl [19], a montré dans les études précliniques une action inhibitrice de la résorption osseuse
par les ostéoclastes. Le saracatinib préviendrait en outre
l’apparition de résistance aux hormonothérapies in vitro et
a montré un effet anti-tumoral in vivo. Une étude de phase
II réalisée sur neuf patientes atteintes d’un cancer du sein
métastatique RH- a été réalisée [20]. Aucune patiente n’a
eu de réponse complète, partielle ou de stabilisation de la
maladie pendant plus de six mois. Le temps de traitement
médian avant la rechute était de 82 jours (12-109 jours).
Les effets indésirables les plus fréquents ont été l’asthénie,
une perturbation du bilan hépatique, des nausées, une dyspnée et une insuffisance surrénalienne. À noter qu’une
patiente a dû être sortie de l’étude du fait d’une pneumopathie interstitielle hypoxémiante potentiellement liée au
traitement.
Une autre étude de phase II visant à comparer les effets
du saracatinib et de l’acide zolédronique chez des patients
atteints de cancers du sein ou de la prostate métastatique
osseuse est en cours.
Inhibiteurs de la cathepsine K
La cathepsine K est une protéase à cystéine lysosomale principalement produite par les ostéoclastes. Les
ostéoclastes participent à la formation d’un microenvironnement acide à la surface des os optimal pour la
dégradation du collagène de type I par la cathepsine K.
Le rôle de la cathepsine K dans la résorption osseuse
est démontré par les études précliniques. Les souris déficientes en cathepsine K développent de l’ostéopétrose (ou
maladie des os de marbre) et la fonction de dégradation
de la matrice osseuse par leurs ostéoclastes est altérée.
Dans une étude préclinique utilisant des modèles murins
de cancers du sein métastatiques osseux, il a été montré
que la cathepsine K n’était pas seulement exprimée par
les ostéoclastes mais aussi par les cellules cancéreuses
métastatiques aux os. L’utilisation d’un inhibiteur de la
cathepsine K réduit alors de façon significative (p = 0,016)
l’ostéolyse induite par la tumeur et la masse tumorale
osseuse (p = 0,007). Cette altération (blocage ou diminution d’activité) de la fonction des ostéoclastes a conduit à
une diminution de la production de facteurs de croissance
tumoraux impliqués dans le cercle vicieux du microenvironnement osseux [21].
Le développement d’un inhibiteur de la cathepsine K
a ainsi permis une nouvelle approche dans le traitement
de l’ostéoporose. Deux médicaments sont actuellement
en cours d’essais cliniques pour cette indication : le balicatib et l’odanacatib. Une étude de phase II utilisant le
balicatib réalisée chez des femmes ménopausées atteintes
d’ostéoporose a montré une réduction dose-dépendante
des taux des marqueurs de résorption osseuse et une augmentation de la densité osseuse [22]. Le balicatinib a
une action lysosomotrope et peut s’accumuler dans les
lysosomes avec une concentration suffisante pour causer
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une inhibition d’autres types de cathepsines, dont certaines sont exprimées par les fibroblastes cutanés. Étant
donné ces effets potentiels, un développement futur du
balicatinib est en attente.
L’odanacatib, un inhibiteur sélectif de la cathepsine
K, est l’agent le plus prometteur de cette classe thérapeutique. Une étude de phase II de l’odanacatib réalisée chez
des femmes ménopausées atteintes d’ostéoporose a montré une diminution des taux des marqueurs de résorption
osseuse et une augmentation de la densité osseuse, avec
une bonne tolérance clinique [23]. Des études de phase III
sont actuellement en cours. Une seule est actuellement terminée et a étudié les modifications de la densité minérale
osseuse (DMO) et des taux des marqueurs osseux chez
258 patientes ménopausées atteintes d’ostéoporose traitées soit par odanacatib (à plusieurs doses) soit par placebo
soit par alendronate 70 mg / semaine. Une augmentation
significative de la DMO a été retrouvée avec l’alendronate
ainsi qu’avec l’odanacatib, sans différence entre les deux
[24].
À l’heure actuelle, peu d’études sur les inhibiteurs de
la cathepsine K chez des patients atteints de cancers sont
en cours. Seule une étude de phase II cherchant à évaluer
l’efficacité de l’odanacatib comparé à l’acide zolédronique dans la diminution de la résorption osseuse et chez
des patientes atteintes de cancer du sein est terminée. Les
résultats montrent une réduction des taux de marqueurs
de résorption osseuse après quatre semaines de traitement
sans différence entre les deux traitements [25]. D’autres
études en oncologie sont en cours.
Cibler les récepteurs aux chimiokines
CXCR4 est un récepteur membranaire couplé aux protéines G de la famille des récepteurs aux chimiokines. Le
ligand du récepteur CXCR4 est le Stromal cell-derived factor 1 (SDF1 ou CXCI12). Ce récepteur est surexprimé dans
de nombreux cancers et notamment dans le tissu mammaire tumoral alors qu’il est peu exprimé dans le tissu
mammaire normal [26].
On a également pu remarquer que CXCR4 était plus
fortement exprimé dans les métastases osseuses que viscérales de cancer du sein [27]. CXCR4 a un rôle important
dans l’attachement des cellules souches à la matrice
de la moelle osseuse qui est une zone riche en SDF-1
[28]. De plus, il a été montré qu’une forte expression de
CXCR4 dans les cellules tumorales de cancer du sein était
associé à un risque significativement plus élevé de métastases osseuses [29], de rechute [30] et à un moins bon
pronostique [31].
L’axe CRCR4/SDF-1 paraît donc être une cible
thérapeutique intéressante. Cependant, des études
supplémentaires doivent être réalisées afin de mieux
connaître les effets parallèles de l’inhibition de cet
axe. En effet, cet axe est également impliqué dans la
modulation du système immunitaire et dans une étude
préclinique étudiant les effets de l’inhibition de SDF1 et
de CXCR4 dans les métastases osseuses de cancers du
sein et de la prostate, il a été montré un risque théorique
d’altération du système immunitaire et de mobilisation
des cellules tumorales pouvant peut-être favoriser la
formation de métastases sur d’autres sites à distance [32].
Parmi les molécules en cours de développement précoce ciblant cet axe, mentionnons le CtCe-9908 qui est un
analogue du SDF-1 qui a une action compétitive antagoniste sur CXCR4. Dans un modèle murin, l’utilisation du
CtCe-9908 ne réduisait pas la fréquence des métastases
mais diminuait à la fois le volume tumoral des métastases
[33] et celui de la tumeur primitive [34]. Une étude de
phase I/II étudiant le CtCe-9908 chez des patients présentant un cancer solide réfractaire (cancer du sein : n = 8) a
montré une réponse clinique modeste (17 patients ont progressé, 5 étaient stables) avec une bonne tolérance [35].
D’autres essais cliniques sont en cours, notamment dans
les cancers ORL, les myélomes multiples et les leucémies.
Le plerixafor est une autre molécule en développement. Il s’agit d’un antagoniste du récepteur CXCR4 qui
permet la mobilisation des cellules souches hématopoïétiques de la moelle osseuse à la circulation sanguine. Il est
actuellement couramment utilisé en hématologie pour les
autogreffes de moelle [36]. De nombreux essais cliniques
sont en cours en hématologie, mais le plerixafor apparaît également intéressant en association avec d’autres
molécules comme les bisphosphonates et notamment à
l’acide zolédronique qui est aussi connu pour avoir une
action inhibitrice sur le CXCR4 présent dans les cellules de
cancer du sein [37]. Ces molécules pourraient également
présenter un intérêt dans le traitement des infections par
le VIH, les récepteurs aux chimiokines pouvant participer
à l’internalisation du virus.
Autres pistes et perspectives
La meilleure compréhension des mécanismes du
remodelage osseux et de la progression métastatique a
également conduit à envisager d’autres cibles potentielles
telles que la PTHrP ou le TGF␤. Si le rationnel de leur
ciblage est cohérent, les résultats cliniques restent préliminaires.
Cibler la PTHrP ?
La PTHrP est un facteur favorisant physiologiquement l’ostéogenèse en stimulant l’activité ostéoblastique
[38, 39]. L’intérêt de son ciblage est basé sur des études
précliniques conduites sur modèles murins qui ont pu
montrer une diminution de la taille de lésions ostéolytiques avec un anticorps neutralisant anti-PTHrP [38]. Un
mt, vol. 20, n◦ 2, avril-mai-juin 2014
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anticorps monoclonal humanisé a alors été proposé et une
étude de phase I a été initiée chez des patientes atteintes
d’un cancer du sein métastatique osseux mais le développement clinique a été suspendu. La piste pourrait rester
intéressante mais il convient de préciser que la logique
d’un ciblage de PTHrP se heurte à des questionnements sur
son implication réelle dans les processus néoplasiques de
remodelage osseux. La co-expression de PTHrP et de son
récepteur a certes été corrélée à un pronostic défavorable
dans une étude conduite sur des cancers du sein localisé
[40] mais cette valeur pronostique négative n’a pas été
confirmée dans une autre série où les tumeurs PTHrP+
présentaient une survie supérieure et une diminution du
risque de métastases à distances, notamment osseuse [41].
La logique du ciblage de PTHrP peut alors être remise en
question sachant que l’identification d’un facteur prédictif
de réponse pour un agent de ce type pourrait ne pas reposer sur l’analyse de la tumeur primitive mais plutôt sur
l’identification de facteurs associés au remodelage osseux
au sein des lésions métastatiques.
Cibler le TGF␤ ?
Le TGF␤ est associé à une action pro-proliférative et
à une augmentation de l’activité ostéoclastique au sein
des métastases osseuses. Cet effet est lié à stimulation de
la production de PTHrP et d’IL11 par les cellules tumorales [42, 43] qui vont alors induire l’expression de RANKL
et des métalloprotéinases impliquées dans la dégradation
osseuse [44]. Des études précliniques ont pu souligner
l’intérêt de l’inhibition de TGF␤ en montrant une diminution des lésions osseuses sur des modèles issus de cancer
du sein. Différentes stratégies d’inhibition de la voie de
signalisation TGF␤ ont été envisagées (anticorps monoclonaux anti-TGF␤, oligonucléotides antisens, approches
vaccinales) mais il convient de souligner que les différents
essais initiés l’ont été sur la base de l’activité antiproliférative tumorale de l’inhibition de TGF␤ et non sur la
possible activité spécifique sur les lésions osseuses. De
fait, les études initiales de ces agents ont concerné en
priorité les tumeurs cérébrales, pancréatiques ou coliques,
contexte où la problématique de la progression osseuse
n’est pas au premier plan. Des études ont également été
conduites pour les cancers bronchiques, les cancers du
rein ainsi que les mélanomes mais sans analyse spécifique
sur les lésions osseuses. Ce dernier exemple de « nouvel agent » illustre alors les limites de la terminologie
« ciblant le remodelage osseux ». Certaines voies semblent
certes présenter un rationnel fort en faveur de leur implication dans la progression métastatique osseuse mais il
est à ce jour difficile de définir des populations cibles
sélectionnés sur des critères cliniques ou des biomarqueurs associés au remodelage osseux. Nombres d’agents
sont donc en fait en pratique développés dans l’optique
d’une activité anti-tumorale directe et non sur une activité osseuse spécifique. Cette limite souligne des enjeux
communs au développement rationnel de toute thérapie moléculaire ciblée : compréhension des mécanismes
oncogéniques sous-jacents, identification de facteurs prédictifs de réponse, confirmation de l’impact clinique avant
d’envisager d’éventuelles approches combinatoires.
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en
rapport avec l’article.
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