Place de la tomographie d`émission de positons dans le suivi

Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 341
G. Jerusalem
Résumé
La tomographie à émission de positons (TEP) au 18F-fluorodéoxyglycose (18F-FDG) fait
l’objet d’un nombre croissant d’applications cliniques en oncologie surtout dans le bilan d’exten-
sion et le bilan de fin de traitement. Un domaine très prometteur mais peu étudié est l’utilisation de
la TEP dans l’évaluation thérapeutique précoce. Nous passons en revue les données de la littéra-
ture concernant la place de la TEP dans l’évaluation précoce de la réponse thérapeutique chez
des patientes atteintes de cancer du sein. La TEP permet d’identifier précocement les patientes
qui ont une grande probabilité de présenter une réponse tumorale favorable à une chimiothéra-
pie néoadjuvante (chimiothérapie première). Cependant, nos propres travaux chez des patientes
atteintes de cancer du sein métastatique sont moins prometteurs. La poursuite des travaux de
recherche est indispensable pour mieux connaître le bénéfice réel et les limites d’une évaluation
thérapeutique précoce.
Tomographie à émission de positons / Évaluation thérapeutique /
18
F-fluorodéoxyglucose / Cancer du sein
Correspondance et tirés à part : Docteur Guy Jerusalem
Oncologie Médicale - CHU Sart Tilman - B35 - B-4000 - Liège 1 - Belgique
Tél. : [phone] - Fax : [phone] - e-mail : g. jerusalem @ chu.ulg.ac.be
Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi
thérapeutique du cancer du sein
G. Jerusalem*, T. Belhocine**,
R.M. Silvestre*, B. Sautois*,
R. Hustinx**, Y. Beguin*,
G. Fillet*, P. Rigo*
*Service d'Hémato-Oncologie - **Service de Médecine Nucléaire
Département de Médecine, CHU Sart Tilman, Liège, Belgique.Laboratoire
INTRODUCTION
ðTraditionnellement, le diagnostic et
l’évaluation des affections cancéreu-
ses reposent sur la mise en évidence
d’altérations anatomiques ou structu-
relles. Des modifications biochimi-
ques coexistent cependant dans la
plupart de ces pathologies et précè-
dent, en général, les altérations anato-
miques. L’imagerie métabolique ob-
tenue en TEP peut donc s’avérer plus
sensible et plus précise pour détec-
ter la présence d’une tumeur avant
que des modifications de sa taille
permettent sa détection par tomo-
densitométrie [1,2]. Dans cet article,
nous proposons de revoir l’intérêt de
la TEP dans l’évaluation précoce de
la réponse tumorale chez des patien-
tes souffrant de cancer du sein. La fixa-
tion du 18F-fluorodéoxyglucose (18F-
FDG) peut être nettement diminuée
ou complètement abolie, après un ou
deux cycles de chimiothérapie et
ceci bien avant qu’une diminution de
la masse tumorale ne soit détectée par
l’imagerie conventionnelle. Certes,

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Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6
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l’observation d’une diminution de la
fixation du 18F-FDG n’implique pas
nécessairement une éradication com-
plète ni même partielle des cellules
tumorales, mais elle évoque l’effica-
cité probable du traitement. L’absence
de réponse indique une résistance
thérapeutique. La reconnaissance pré-
coce de celle-ci devrait permettre de
limiter les effets toxiques d’un traite-
ment inutile ou de le modifier [3].
ÉVALUATION DE LA RÉPONSE
THÉRAPEUTIQUE PAR TEP
ðSur base des données de la littéra-
ture, l’European Organization for
Research and Treatment of Cancer
(EORTC) a défini des recommanda-
tions pour évaluer par TEP la réponse
clinique et infraclinique d’un traite-
ment anti-tumoral [4]. Une méthodo-
logie rigoureuse doit être appliquée
et tous les paramètres importants
doivent être notifiés : la préparation
de la patiente (tableau Itableau I
tableau Itableau I
tableau I), le moment
de la réalisation de la TEP (tata
tata
tabb
bb
bleauleau
leauleau
leau
IIII
IIII
II), la correction pour l’atténuation,
la dose injectée, la quantification des
données (standard uptake value : SUV
ou approche selon Patlak), la région
de la tumeur étudiée, la reproducti-
vité et la définition de la réponse tu-
morale (tableau IIItableau III
tableau IIItableau III
tableau III).
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau I.leau I.
leau I.leau I.
leau I. Prépar Prépar
Prépar Prépar
Préparation de la patienteation de la patiente
ation de la patienteation de la patiente
ation de la patiente
·Patiente à jeun depuis au moins 6 heures.
· Glycémie de base à déterminer (! diabète).
· Hydratation adéquate à assurer, furosémide à injecter en intraveineux pour étudier la région rénale ou pelvienne.
· Liste de tous les médicaments administrés à tenir (! interaction médicamenteuse).
· Diazepam à envisager comme relaxant musculaire surtout si examen de la région de la face ou du cou.
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau II.leau II.
leau II.leau II.
leau II. Quand réaliser la Quand réaliser la
Quand réaliser la Quand réaliser la
Quand réaliser la TEP ?TEP ?
TEP ?TEP ?
TEP ?
·Le délai optimal entre l’injection du radiotraceur et l’acquisition des images reste à définir.
· La TEP de base doit être réalisée le plus proche possible par rapport au début du traitement (ce délai ne peut dépasser
2 semaines).
· Le délai optimal entre le début du traitement et la première évaluation par TEP reste à définir.
· Le moment de la réalisation des TEP séquentielles dépend de l’objectif recherché (réponse clinique ou infraclinique,
détermination de la chimiosensibilité, ...).
· Un délai de 1-2 semaines après la fin de la chimiothérapie doit être respecté afin d’éviter des augmentations ou diminutions
transitoires de la fixation intratumorale du 18F-FDG. Le meilleur moment pour réaliser la TEP après des traitements cytostatiques
oraux prolongés ou des perfusions intraveineuses continues reste à définir.
· Le délai à respecter par rapport à une radiothérapie reste mal connu. Une réaction inflammatoire aiguë par exemple au niveau
des muqueuses peut interférer avec les résultats.
TT
TT
Taa
aa
abb
bb
bleau III :leau III :
leau III :leau III :
leau III : Déf Déf
Déf Déf
Définition de la réponse tumorinition de la réponse tumor
inition de la réponse tumorinition de la réponse tumor
inition de la réponse tumorale sur base de la fale sur base de la f
ale sur base de la fale sur base de la f
ale sur base de la fixation du ixation du
ixation du ixation du
ixation du 1818
1818
18F-FDGF-FDG
F-FDGF-FDG
F-FDG
· Maladie métaboliquement progressive : augmentation de 25% de la fixation du 18F-FDG dans la région tumorale définie par
rapport à la TEP de base, augmentation de l’extension de la fixation du 18F-FDG (>20% dans le plus grand diamètre) ou apparition
de nouvelles lésions métastatiques.
· Maladie métaboliquement stable : augmentation du SUV inférieure à 25% ou diminution inférieure à 15% sans extension de la
fixation.
· Réponse partielle : réduction d’au moins 15-25% de la fixation du 18F-FDG (SUV) après 1 cycle et supérieure à 25 % après
plusieurs cycles de chimiothérapie. Une réduction de l’extension de la tumeur n’est pas nécessaire.
· Réponse complète : fixation du 18F-FDG identique au tissu avoisinant.

Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 343
G. Jerusalem
Pour obtenir des renseignements
complémentaires concernant ces dif-
férents aspects, nous référons le lec-
teur à l’article de Young et coll. pu-
blié dans l’European Journal of Can-
cer [4].
Chimiothérapie néoadjuvante
(première)
ðLa réponse à la chimiothérapie
néoadjuvante en imagerie conven-
tionnelle est un facteur pronostique
important. Le taux de survie à 5 ans
est presque de 90 % pour les patien-
tes qui présentent une réponse pa-
thologique complète [5]. Une mé-
thode d’imagerie qui permet d’iden-
tifier rapidement les patientes qui
vont présenter une réponse complète
est indispensable pour décider de
poursuivre un traitement efficace ou
pour adapter ce traitement si la pro-
babilité d’obtenir un résultat satisfai-
sant est faible. Malheureusement,
l’imagerie conventionnelle (mammo-
graphie, résonance magnétique nu-
cléaire, échographie) n’identifie que
tardivement les répondeurs et ne
peut faire la différence entre une
masse cicatricielle et tumorale.
Wahl et coll. [6] ont étudié par TEP 11
patientes traitées par hormono- et
chimiothérapie néoadjuvantes, au dia-
gnostic et après 1, 2 et 3 cycles théra-
peutiques. Une diminution rapide et
significative du métabolisme glucidi-
que intratumoral a été mise en évi-
dence chez les patientes répondant
au traitement. La fixation relative du
18F-FDG (SUV) était diminuée à 68 %
et à 52 % des valeurs de base après 1
cycle et après 3 cycles thérapeutiques
respectivement. La réduction du mé-
tabolisme tumoral précédait la régres-
sion clinique et radiologique du vo-
lume tumoral. Les 3 patientes réfrac-
taires à la chimiothérapie ont été iden-
tifiées plus rapidement par la TEP que
par l’imagerie conventionnelle.
Aucune modification significative du
SUV n’a été observée chez les non-
répondantes. Des résultats similaires
ont été obtenus par Jansson et coll.
[7] et Bassa et coll. [8]. Jansson et coll.
[7] ont étudié 16 patientes, 6 à 13 jours
après la première cure de chimiothé-
rapie. Une diminution significative de
la fixation du radiotraceur est obser-
vée chez 8 des 12 répondantes.
L’étude de Bassa et coll. [8] a inclus
13 patientes recevant une chimiothé-
rapie préopératoire. Une réduction de
la fixation du 18F-FDG au niveau tu-
moral est observée chez les patien-
tes qui répondent à mi-traitement. Il
existe une bonne corrélation entre le
résultat de la TEP et la réponse patho-
logique. Récemment, deux études
importantes ont été publiées incluant
un plus grand nombre de patientes.
Schelling et coll. [9] ont étudié par
TEP 22 patientes. La fixation du 18F-
FDG (SUV) après 1 cycle et 2 cycles
de chimiothérapie a été comparée à
la valeur de base au diagnostic. Une
différence significative dans la dimi-
nution de la fixation du 18F-FDG est
observée entre les répondantes et les
non-répondantes dès la première
cure de chimiothérapie. Une diminu-
tion du SUV en dessous de 55 % de
la valeur de base après une cure de
chimiothérapie permet d’identifier
correctement, avec une sensibilité de
100% et une spécificité de 85 %, les
répondantes. Smith et coll. [10] ont
inclus dans leur étude 30 patientes
avec un cancer du sein non inflam-
matoire >3 cm ou localement avancé.
Les patientes ont reçu 8 cures de chi-
miothérapie. La TEP est réalisée avant
le premier, le deuxième et le cin-
quième cycle ainsi qu’après le der-
nier cycle de chimiothérapie. La ré-
duction du SUV après un cycle de
chimiothérapie est significativement
plus importante pour les patientes qui
vont présenter une réponse partielle
(p=0.013), une réponse macroscopi-
quement complète (p=0.003) ou
microscopiquement complète
(p=0.001) par rapport aux non-répon-
dantes. La TEP est capable de prévoir
après une cure, avec une sensibilité
de 90 % et une spécificité de 74 %, la
survenue ultérieure d’une réponse
pathologique complète.
Cancer du sein métastatique –
chimiothérapie palliative
ðMalheureusement, le cancer du sein
au stade métastatique est habituelle-
ment une maladie incurable. Le but
de la chimiothérapie palliative est de
prolonger la survie et surtout d’amé-
liorer la qualité de vie. Dans ce con-
texte, il est particulièrement impor-
tant de pouvoir déterminer rapide-
ment l’efficacité du traitement afin
d’éviter d’exposer les patientes aux
effets toxiques d’un traitement inef-
ficace. Un changement thérapeutique
peut ainsi être envisagé. Inversement,
les patientes présentant une évolution
favorable doivent poursuivre le
même traitement.
Depuis mars 1999, nous avons étudié
21 patientes souffrant d’un cancer du
sein métastatique. Une TEP a été réa-
lisée au diagnostic, après 1 cycle, après
3 cycles et après 6 cycles de chimio-
thérapie [11]. La réponse métabolique
a été déterminée selon les recomman-
dations de l’EORTC pour l’étude
semi-quantitative de la fixation du 18F-
FDG (SUV). Quinze patientes ont reçu
au moins 6 cycles de chimiothérapie,
2 patientes sont décédées précoce-
ment du cancer, 1 patiente a arrêté le
traitement après 4 cycles à cause de
la neurotoxicité et 3 patientes sont
toujours sous traitement. La majorité
des patientes (n=18) ont été traitées
par chimiothérapie à base de taxanes
(prétraitement par anthracyclines), les
autres ont reçu des anthracyclines.
Une patiente a été exclue de l’étude
parce que ses métastases ne fixaient
pas le 18F-FDG. Sur base de la TEP
après un cycle, 7 patientes présentent
une réponse partielle, 10 patientes ont
une maladie stable et 3 patientes sont
en progression tumorale. Deux pa-
tientes qui ne montrent aucune mo-
dification du métabolisme tumoral
sur base de la TEP meurent précoce-
ment du cancer. Toutes les autres, y
compris celles avec maladie métabo-
lique progressive, vont présenter une
réponse clinique subjective (amélio-
ration des symptômes cliniques) ou
objective (marqueurs tumoraux, ima-
gerie conventionnelle) indépendam-
ment de la TEP. Après 3 cycles de chi-
miothérapie, la TEP indique 2 répon-
ses complètes, 14 réponses partielles
et 3 maladies stables. Une des deux
patientes en réponse complète re-
chute précocement, l’autre est encore
sous traitement. Après 6 cycles de
chimiothérapie, la TEP indique 3 ré-
ponses complètes, 5 réponses partiel-
les et 6 progressions tumorales. Parmi
les 8 patientes répondantes (réponse
complète ou partielle), 4 présentent
une progression de la maladie après

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Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6
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2, 4, 5 ou 6 mois. Les 6 patientes avec
maladie progressive sur base de la TEP
ont présenté une progression clini-
que justifiant la reprise d’une chimio-
thérapie après 0, 0, 0, 1, 2 ou 7 mois.
Notre étude suggère que la TEP n’est
pas capable d’identifier précocement,
après 1 ou 3 cycles, les patientes ré-
pondantes ou non-répondantes à long
terme. Toutes les patientes présentant
une maladie progressive après 6 cy-
cles sur base de la TEP sont par con-
tre candidates pour un traitement de
rattrapage.
DISCUSSION
ðDes résultats préliminaires indi-
quent que la TEP au 18F-FDG est utile
dans l’évaluation thérapeutique pré-
coce des patientes subissant une chi-
miothérapie néo-adjuvante. La TEP per-
met d’identifier avec une grande pro-
babilité les patientes qui vont présen-
ter une réponse complète. L’identifi-
cation précoce des non-répondantes
permet d’éviter de poursuivre l’ex-
position à des traitements toxiques,
coûteux et inefficaces. Le risque de
développer des métastases pendant
la chimiothérapie inefficace peut être
réduit en avançant l’intervention chi-
rurgicale. Alternativement, une chi-
miothérapie de rattrapage peut être
envisagée et être instaurée rapide-
ment. Cependant, ces études prélimi-
naires doivent être confirmées par
des études incluant un nombre plus
important de patientes. Il faudra con-
firmer que les seuils déterminés pour
obtenir (avec une grande probabilité)
une bonne réponse au traitement se
confirment prospectivement. Il faudra
surtout déterminer le taux d’erreurs.
Une probabilité de 80% paraît élevée
mais individuellement, pour chaque
patiente, cette probabilité peut être
estimée insuffisante. Avec un taux
d’erreur de 20% on risque de chan-
ger d’une manière inappropriée un
traitement chez une patiente sur cinq.
Les conséquences de ces change-
ments inappropriés sur le pronostic
sont inconnues. Il faudra également
prouver que les traitements de rattra-
page permettent réellement d’amélio-
rer le pronostic en cas de réponse
insuffisante à la chimiothérapie pre-
mière. Les travaux réalisés jusqu’à ce
jour ouvrent donc des voies de re-
cherche très intéressantes mais en
aucun cas on ne peut considérer ac-
tuellement que l’évaluation précoce
par TEP de la réponse thérapeutique
à une chimiothérapie néoadjuvante
est une méthode validée en cancé-
rologie clinique.
Les résultats que nous avons rappor-
tés chez les patientes présentant un
cancer du sein métastatique sont net-
tement moins encourageants. Sous
réserve du nombre limité de patien-
tes incluses dans notre étude, la TEP
après 1 ou 3 cycles de chimiothéra-
pie n’est pas prédictive du résultat
thérapeutique observé après 6 cycles.
L’hétérogénéité de la population de
patientes étudiées peut au moins par-
tiellement expliquer ces résultats.
Certaines patientes sont prétraitées
par chimiothérapie, d’autres n’ont ja-
mais reçu ce type de traitement. Les
cellules tumorales des patientes
prétraitées par chimiothérapie sont
potentiellement moins chimiosensi-
bles et il faudra alors attendre plus
longtemps pour observer une ré-
ponse clinique ou infraclinique. La
localisation des métastases est égale-
ment importante. Il est bien connu
que les métastases ganglionnaires ou
pulmonaires répondent plus vite à la
chimiothérapie que des lésions hé-
patiques par exemple. Le temps
moyen avant d’observer une réacti-
vation tumorale au niveau d’une mé-
tastase dépend également de sa loca-
lisation. Le pronostic des patientes
présentant des métastases hépatiques
est nettement plus sévère que celui
des patientes présentant des lésions
ganglionnaires ou pulmonaires uni-
quement. Le nombre de sites métasta-
tiques joue également un rôle impor-
tant. Le nombre moyen de sites
métastatiques dans notre étude est de
3. Il n’est donc pas surprenant que la
grande majorité de nos patientes re-
chutent rapidement malgré une ré-
ponse au traitement. La TEP ne donne
une idée précise du métabolisme tu-
moral qu’au moment où on réalise
l’examen. La TEP ne permet pas d’ex-
clure, même si l’examen est négatif,
la persistance d’une faible quantité de
cellules tumorales qui ultérieurement
sont susceptibles de se multiplier.
Nous avons décrit ce phénomène
dans notre travail sur le bilan de fin
de traitement par TEP des patients at-
teints de lymphome [12]. Un examen
par TEP négatif est indispensable pour
pouvoir espérer une survie à long
terme. Néanmoins, certaines patien-
tes vont rechuter malgré un examen
TEP négatif. Inversement, un examen
par TEP positif indique toujours une
rechute précoce. En fonction du com-
portement biologique des cellules
tumorales (dépendant du degré de
différenciation, du nombre de mito-
ses...), on peut imaginer plusieurs
situations qui expliquent que la TEP
n’a pas de valeur prédictive chez les
patientes métastatiques. On peut
avoir une tumeur avec une proliféra-
tion tumorale rapide qui répond bien
dans un premier temps mais où la
rechute est rapide. On observera
alors une réponse précoce en TEP
mais cela n’indiquera pas que cette
réponse persistera longtemps. Inver-
sement, on peut être confronté à une
tumeur avec un faible indice de pro-
lifération, peu chimiosensible, où on
observera une réponse uniquement
après plusieurs cycles mais où la re-
chute sera tardive. La TEP indiquera
alors une maladie stable dans un pre-
mier temps puis ultérieurement une
réponse favorable. Dans notre travail,
nous retrouvons par contre une va-
leur prédictive pour la TEP après de
multiples cycles de chimiothérapie
(6 cycles) : seules les patientes qui
présentent une réponse ne présen-
tent pas nécessairement une réacti-
vation tumorale rapide nécessitant
une chimiothérapie de rattrapage.
En conclusionEn conclusion
En conclusionEn conclusion
En conclusion, la poursuite des re-
cherches est indispensable pour
mieux définir l’apport de la TEP dans
l’évaluation thérapeutique précoce.
La TEP au 18F-FDG sera potentielle-
ment utile dans le futur pour le déve-
loppement de nouveaux médica-
ments en oncologie. Une diminution
du métabolisme tumoral est indis-
pensable si on veut espérer des ré-
ponses cliniques. La TEP est donc
potentiellement capable de sélection-
ner les médicaments qui méritent
une poursuite du programme de re-
cherche en cancérologie clinique.

Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 345
G. Jerusalem
a b
cd
Figure 1.
a. Patiente atteinte de cancer du sein métastatique au niveau ganglionnaire, pleural et pulmonaire. b. Après une cure de
chimiothérapie par docetaxel, on observe une disparition de certaines lésions et une diminution significative de la fixation
du 18F-FDG au niveau d’autres lésions (réponse partielle). c. Après trois cures de chimiothérapie, la patiente présente une
excellente réponse partielle. Il persiste une fixation pathologique du 18F-FDG au niveau pleural. d. Après 6 cycles de chimiothé-
rapie, la patiente est en rechute massive ganglionnaire, pleurale et pulmonaire.