G. Jerusalem Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi thérapeutique du cancer du sein G. Jerusalem*, T. Belhocine**, R.M. Silvestre*, B. Sautois*, R. Hustinx**, Y. Beguin*, G. Fillet*, P. Rigo* *Service d'Hémato-Oncologie - **Service de Médecine Nucléaire Département de Médecine, CHU Sart Tilman, Liège, Belgique.Laboratoire Résumé La tomographie à émission de positons (TEP) au 18F-fluorodéoxyglycose (18F-FDG) fait l’objet d’un nombre croissant d’applications cliniques en oncologie surtout dans le bilan d’extension et le bilan de fin de traitement. Un domaine très prometteur mais peu étudié est l’utilisation de la TEP dans l’évaluation thérapeutique précoce. Nous passons en revue les données de la littérature concernant la place de la TEP dans l’évaluation précoce de la réponse thérapeutique chez des patientes atteintes de cancer du sein. La TEP permet d’identifier précocement les patientes qui ont une grande probabilité de présenter une réponse tumorale favorable à une chimiothérapie néoadjuvante (chimiothérapie première). Cependant, nos propres travaux chez des patientes atteintes de cancer du sein métastatique sont moins prometteurs. La poursuite des travaux de recherche est indispensable pour mieux connaître le bénéfice réel et les limites d’une évaluation thérapeutique précoce. Tomographie à émission de positons / Évaluation thérapeutique / 18F-fluorodéoxyglucose / Cancer du sein INTRODUCTION ðTraditionnellement, le diagnostic et l’évaluation des affections cancéreuses reposent sur la mise en évidence d’altérations anatomiques ou structurelles. Des modifications biochimiques coexistent cependant dans la plupart de ces pathologies et précèdent, en général, les altérations anatomiques. L’imagerie métabolique obtenue en TEP peut donc s’avérer plus sensible et plus précise pour détecter la présence d’une tumeur avant que des modifications de sa taille permettent sa détection par tomodensitométrie [1,2]. Dans cet article, nous proposons de revoir l’intérêt de la TEP dans l’évaluation précoce de la réponse tumorale chez des patientes souffrant de cancer du sein. La fixation du 18F-fluorodéoxyglucose (18FFDG) peut être nettement diminuée ou complètement abolie, après un ou deux cycles de chimiothérapie et ceci bien avant qu’une diminution de la masse tumorale ne soit détectée par l’imagerie conventionnelle. Certes, Correspondance et tirés à part : Docteur Guy Jerusalem Oncologie Médicale - CHU Sart Tilman - B35 - B-4000 - Liège 1 - Belgique Tél. : +32-4-3667201 - Fax : +32-4-3668855 - e-mail : g. jerusalem @ chu.ulg.ac.be Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 341 Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi thérapeutique du cancer du sein l’observation d’une diminution de la fixation du 18F-FDG n’implique pas nécessairement une éradication complète ni même partielle des cellules tumorales, mais elle évoque l’efficacité probable du traitement. L’absence de réponse indique une résistance thérapeutique. La reconnaissance précoce de celle-ci devrait permettre de limiter les effets toxiques d’un traitement inutile ou de le modifier [3]. ÉVALUATION DE LA RÉPONSE THÉRAPEUTIQUE PARTEP ðSur base des données de la littérature, l’European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) a défini des recommandations pour évaluer par TEP la réponse clinique et infraclinique d’un traitement anti-tumoral [4]. Une méthodo- logie rigoureuse doit être appliquée et tous les paramètres importants doivent être notifiés : la préparation tableau II), le moment de la patiente (tableau ta b leau de la réalisation de la TEP (ta tab II II), la correction pour l’atténuation, la dose injectée, la quantification des données (standard uptake value : SUV ou approche selon Patlak), la région de la tumeur étudiée, la reproductivité et la définition de la réponse tutableau III morale (tableau III). Ta b leau I. Prépar ation de la patiente Préparation · · · · · Patiente à jeun depuis au moins 6 heures. Glycémie de base à déterminer (! diabète). Hydratation adéquate à assurer, furosémide à injecter en intraveineux pour étudier la région rénale ou pelvienne. Liste de tous les médicaments administrés à tenir (! interaction médicamenteuse). Diazepam à envisager comme relaxant musculaire surtout si examen de la région de la face ou du cou. Ta b leau II. Quand réaliser la TEP ? · · · · · · Le délai optimal entre l’injection du radiotraceur et l’acquisition des images reste à définir. La TEP de base doit être réalisée le plus proche possible par rapport au début du traitement (ce délai ne peut dépasser 2 semaines). Le délai optimal entre le début du traitement et la première évaluation par TEP reste à définir. Le moment de la réalisation des TEP séquentielles dépend de l’objectif recherché (réponse clinique ou infraclinique, détermination de la chimiosensibilité, ...). Un délai de 1-2 semaines après la fin de la chimiothérapie doit être respecté afin d’éviter des augmentations ou diminutions transitoires de la fixation intratumorale du 18F-FDG. Le meilleur moment pour réaliser la TEP après des traitements cytostatiques oraux prolongés ou des perfusions intraveineuses continues reste à définir. Le délai à respecter par rapport à une radiothérapie reste mal connu. Une réaction inflammatoire aiguë par exemple au niveau des muqueuses peut interférer avec les résultats. Ta b leau III : Déf inition de la réponse tumor ale sur base de la ffixation ixation du 18F-FDG Définition tumorale · · · · 342 Maladie métaboliquement progressive : augmentation de 25% de la fixation du 18F-FDG dans la région tumorale définie par rapport à la TEP de base, augmentation de l’extension de la fixation du 18F-FDG (>20% dans le plus grand diamètre) ou apparition de nouvelles lésions métastatiques. Maladie métaboliquement stable : augmentation du SUV inférieure à 25% ou diminution inférieure à 15% sans extension de la fixation. Réponse partielle : réduction d’au moins 15-25% de la fixation du 18F-FDG (SUV) après 1 cycle et supérieure à 25 % après plusieurs cycles de chimiothérapie. Une réduction de l’extension de la tumeur n’est pas nécessaire. Réponse complète : fixation du 18F-FDG identique au tissu avoisinant. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 G. Jerusalem Pour obtenir des renseignements complémentaires concernant ces différents aspects, nous référons le lecteur à l’article de Young et coll. publié dans l’European Journal of Cancer [4]. Chimiothérapie néoadjuvante (première) ð La réponse à la chimiothérapie néoadjuvante en imagerie conventionnelle est un facteur pronostique important. Le taux de survie à 5 ans est presque de 90 % pour les patientes qui présentent une réponse pathologique complète [5]. Une méthode d’imagerie qui permet d’identifier rapidement les patientes qui vont présenter une réponse complète est indispensable pour décider de poursuivre un traitement efficace ou pour adapter ce traitement si la probabilité d’obtenir un résultat satisfaisant est faible. Malheureusement, l’imagerie conventionnelle (mammographie, résonance magnétique nucléaire, échographie) n’identifie que tardivement les répondeurs et ne peut faire la différence entre une masse cicatricielle et tumorale. vée chez 8 des 12 répondantes. L’étude de Bassa et coll. [8] a inclus 13 patientes recevant une chimiothérapie préopératoire. Une réduction de la fixation du 18F-FDG au niveau tumoral est observée chez les patientes qui répondent à mi-traitement. Il existe une bonne corrélation entre le résultat de la TEP et la réponse pathologique. Récemment, deux études importantes ont été publiées incluant un plus grand nombre de patientes. Schelling et coll. [9] ont étudié par TEP 22 patientes. La fixation du 18FFDG (SUV) après 1 cycle et 2 cycles de chimiothérapie a été comparée à la valeur de base au diagnostic. Une différence significative dans la diminution de la fixation du 18F-FDG est observée entre les répondantes et les non-répondantes dès la première cure de chimiothérapie. Une diminution du SUV en dessous de 55 % de la valeur de base après une cure de chimiothérapie permet d’identifier correctement, avec une sensibilité de 100% et une spécificité de 85 %, les répondantes. Smith et coll. [10] ont inclus dans leur étude 30 patientes avec un cancer du sein non inflammatoire >3 cm ou localement avancé. Les patientes ont reçu 8 cures de chimiothérapie. La TEP est réalisée avant le premier, le deuxième et le cinquième cycle ainsi qu’après le dernier cycle de chimiothérapie. La réduction du SUV après un cycle de chimiothérapie est significativement plus importante pour les patientes qui vont présenter une réponse partielle (p=0.013), une réponse macroscopiquement complète (p=0.003) ou microscopiquement complète (p=0.001) par rapport aux non-répondantes. La TEP est capable de prévoir après une cure, avec une sensibilité de 90 % et une spécificité de 74 %, la survenue ultérieure d’une réponse pathologique complète. tant de pouvoir déterminer rapidement l’efficacité du traitement afin d’éviter d’exposer les patientes aux effets toxiques d’un traitement inefficace. Un changement thérapeutique peut ainsi être envisagé. Inversement, les patientes présentant une évolution favorable doivent poursuivre le même traitement. ðMalheureusement, le cancer du sein au stade métastatique est habituellement une maladie incurable. Le but de la chimiothérapie palliative est de prolonger la survie et surtout d’améliorer la qualité de vie. Dans ce contexte, il est particulièrement impor- Depuis mars 1999, nous avons étudié 21 patientes souffrant d’un cancer du sein métastatique. Une TEP a été réalisée au diagnostic, après 1 cycle, après 3 cycles et après 6 cycles de chimiothérapie [11]. La réponse métabolique a été déterminée selon les recommandations de l’EORTC pour l’étude semi-quantitative de la fixation du 18FFDG (SUV). Quinze patientes ont reçu au moins 6 cycles de chimiothérapie, 2 patientes sont décédées précocement du cancer, 1 patiente a arrêté le traitement après 4 cycles à cause de la neurotoxicité et 3 patientes sont toujours sous traitement. La majorité des patientes (n=18) ont été traitées par chimiothérapie à base de taxanes (prétraitement par anthracyclines), les autres ont reçu des anthracyclines. Une patiente a été exclue de l’étude parce que ses métastases ne fixaient pas le 18F-FDG. Sur base de la TEP après un cycle, 7 patientes présentent une réponse partielle, 10 patientes ont une maladie stable et 3 patientes sont en progression tumorale. Deux patientes qui ne montrent aucune modification du métabolisme tumoral sur base de la TEP meurent précocement du cancer. Toutes les autres, y compris celles avec maladie métabolique progressive, vont présenter une réponse clinique subjective (amélioration des symptômes cliniques) ou objective (marqueurs tumoraux, imagerie conventionnelle) indépendamment de la TEP. Après 3 cycles de chimiothérapie, la TEP indique 2 réponses complètes, 14 réponses partielles et 3 maladies stables. Une des deux patientes en réponse complète rechute précocement, l’autre est encore sous traitement. Après 6 cycles de chimiothérapie, la TEP indique 3 réponses complètes, 5 réponses partielles et 6 progressions tumorales. Parmi les 8 patientes répondantes (réponse complète ou partielle), 4 présentent une progression de la maladie après Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 343 Wahl et coll. [6] ont étudié par TEP 11 patientes traitées par hormono- et chimiothérapie néoadjuvantes, au diagnostic et après 1, 2 et 3 cycles thérapeutiques. Une diminution rapide et significative du métabolisme glucidique intratumoral a été mise en évidence chez les patientes répondant au traitement. La fixation relative du 18 F-FDG (SUV) était diminuée à 68 % et à 52 % des valeurs de base après 1 cycle et après 3 cycles thérapeutiques respectivement. La réduction du métabolisme tumoral précédait la régression clinique et radiologique du volume tumoral. Les 3 patientes réfractaires à la chimiothérapie ont été identifiées plus rapidement par la TEP que par l’imagerie conventionnelle. Aucune modification significative du SUV n’a été observée chez les nonrépondantes. Des résultats similaires ont été obtenus par Jansson et coll. [7] et Bassa et coll. [8]. Jansson et coll. [7] ont étudié 16 patientes, 6 à 13 jours après la première cure de chimiothérapie. Une diminution significative de la fixation du radiotraceur est obser- Cancer du sein métastatique – chimiothérapie palliative Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi thérapeutique du cancer du sein 2, 4, 5 ou 6 mois. Les 6 patientes avec maladie progressive sur base de la TEP ont présenté une progression clinique justifiant la reprise d’une chimiothérapie après 0, 0, 0, 1, 2 ou 7 mois. Notre étude suggère que la TEP n’est pas capable d’identifier précocement, après 1 ou 3 cycles, les patientes répondantes ou non-répondantes à long terme.Toutes les patientes présentant une maladie progressive après 6 cycles sur base de la TEP sont par contre candidates pour un traitement de rattrapage. DISCUSSION ð Des résultats préliminaires indiquent que la TEP au 18F-FDG est utile dans l’évaluation thérapeutique précoce des patientes subissant une chimiothérapie néo-adjuvante. La TEP permet d’identifier avec une grande probabilité les patientes qui vont présenter une réponse complète. L’identification précoce des non-répondantes permet d’éviter de poursuivre l’exposition à des traitements toxiques, coûteux et inefficaces. Le risque de développer des métastases pendant la chimiothérapie inefficace peut être réduit en avançant l’intervention chirurgicale. Alternativement, une chimiothérapie de rattrapage peut être envisagée et être instaurée rapidement. Cependant, ces études préliminaires doivent être confirmées par des études incluant un nombre plus important de patientes. Il faudra confirmer que les seuils déterminés pour obtenir (avec une grande probabilité) une bonne réponse au traitement se confirment prospectivement. Il faudra surtout déterminer le taux d’erreurs. Une probabilité de 80% paraît élevée mais individuellement, pour chaque patiente, cette probabilité peut être estimée insuffisante. Avec un taux d’erreur de 20% on risque de changer d’une manière inappropriée un traitement chez une patiente sur cinq. Les conséquences de ces changements inappropriés sur le pronostic sont inconnues. Il faudra également prouver que les traitements de rattrapage permettent réellement d’améliorer le pronostic en cas de réponse insuffisante à la chimiothérapie pre- 344 mière. Les travaux réalisés jusqu’à ce jour ouvrent donc des voies de recherche très intéressantes mais en aucun cas on ne peut considérer actuellement que l’évaluation précoce par TEP de la réponse thérapeutique à une chimiothérapie néoadjuvante est une méthode validée en cancérologie clinique. Les résultats que nous avons rapportés chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique sont nettement moins encourageants. Sous réserve du nombre limité de patientes incluses dans notre étude, la TEP après 1 ou 3 cycles de chimiothérapie n’est pas prédictive du résultat thérapeutique observé après 6 cycles. L’hétérogénéité de la population de patientes étudiées peut au moins partiellement expliquer ces résultats. Certaines patientes sont prétraitées par chimiothérapie, d’autres n’ont jamais reçu ce type de traitement. Les cellules tumorales des patientes prétraitées par chimiothérapie sont potentiellement moins chimiosensibles et il faudra alors attendre plus longtemps pour observer une réponse clinique ou infraclinique. La localisation des métastases est également importante. Il est bien connu que les métastases ganglionnaires ou pulmonaires répondent plus vite à la chimiothérapie que des lésions hépatiques par exemple. Le temps moyen avant d’observer une réactivation tumorale au niveau d’une métastase dépend également de sa localisation. Le pronostic des patientes présentant des métastases hépatiques est nettement plus sévère que celui des patientes présentant des lésions ganglionnaires ou pulmonaires uniquement. Le nombre de sites métastatiques joue également un rôle important. Le nombre moyen de sites métastatiques dans notre étude est de 3. Il n’est donc pas surprenant que la grande majorité de nos patientes rechutent rapidement malgré une réponse au traitement. La TEP ne donne une idée précise du métabolisme tumoral qu’au moment où on réalise l’examen. La TEP ne permet pas d’exclure, même si l’examen est négatif, la persistance d’une faible quantité de cellules tumorales qui ultérieurement sont susceptibles de se multiplier. Nous avons décrit ce phénomène dans notre travail sur le bilan de fin de traitement par TEP des patients atteints de lymphome [12]. Un examen par TEP négatif est indispensable pour pouvoir espérer une survie à long terme. Néanmoins, certaines patientes vont rechuter malgré un examen TEP négatif. Inversement, un examen par TEP positif indique toujours une rechute précoce. En fonction du comportement biologique des cellules tumorales (dépendant du degré de différenciation, du nombre de mitoses...), on peut imaginer plusieurs situations qui expliquent que la TEP n’a pas de valeur prédictive chez les patientes métastatiques. On peut avoir une tumeur avec une prolifération tumorale rapide qui répond bien dans un premier temps mais où la rechute est rapide. On observera alors une réponse précoce en TEP mais cela n’indiquera pas que cette réponse persistera longtemps. Inversement, on peut être confronté à une tumeur avec un faible indice de prolifération, peu chimiosensible, où on observera une réponse uniquement après plusieurs cycles mais où la rechute sera tardive. La TEP indiquera alors une maladie stable dans un premier temps puis ultérieurement une réponse favorable. Dans notre travail, nous retrouvons par contre une valeur prédictive pour la TEP après de multiples cycles de chimiothérapie (6 cycles) : seules les patientes qui présentent une réponse ne présentent pas nécessairement une réactivation tumorale rapide nécessitant une chimiothérapie de rattrapage. En conclusion conclusion, la poursuite des recherches est indispensable pour mieux définir l’apport de la TEP dans l’évaluation thérapeutique précoce. La TEP au 18F-FDG sera potentiellement utile dans le futur pour le développement de nouveaux médicaments en oncologie. Une diminution du métabolisme tumoral est indispensable si on veut espérer des réponses cliniques. La TEP est donc potentiellement capable de sélectionner les médicaments qui méritent une poursuite du programme de recherche en cancérologie clinique. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 G. Jerusalem a b c d Figure 1. a. Patiente atteinte de cancer du sein métastatique au niveau ganglionnaire, pleural et pulmonaire. b. Après une cure de chimiothérapie par docetaxel, on observe une disparition de certaines lésions et une diminution significative de la fixation du 18F-FDG au niveau d’autres lésions (réponse partielle). c. Après trois cures de chimiothérapie, la patiente présente une excellente réponse partielle. Il persiste une fixation pathologique du 18F-FDG au niveau pleural. d. Après 6 cycles de chimiothérapie, la patiente est en rechute massive ganglionnaire, pleurale et pulmonaire. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique - 2001 - vol.25 - n°6 345 Place de la tomographie d'émission de positons dans le suivi thérapeutique du cancer du sein Role of positron emission tomography in the early treatment evaluation of patients with breast cancer. Positron emission tomography (PET) using 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) is increasingly used in oncology for the diagnosis and end of treatment evaluation for many tumors. A promising indication for 18F-FDG PET is the early assessment of response to chemotherapy. The authors reviewed the role of PET in early treatment evaluation of patients with breast cancer. PET is able to predict outcome of neoadjuvant chemotherapy in most patients. However, our own results in patients with metastatic breast cancer are less optimistic. Further studies are warranted to determine the clinical benefit of early treatment evaluation before using PET routinely in this indication. Positron emission tomography / Treatment evaluation / 18F-fluorodeoxyglucose / Breast cancer RÉFÉRENCES 1. Rigo P, Paulus P, Kaschten BJ, et al. Oncological applications of positron emission tomography with fluorine-18 fluorodeoxyglucose. Eur J Nucl Med 1996 ; 23 : 1641-1674 2.. Jerusalem G, Beguin Y, Fassotte MF, et al. 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