Où en est - Laboratoire Matière et Systèmes Complexes

UNIVERSITÉ OUVERTE 2016 -­‐ 2017 Où en est-­‐on de la compréhension du cerveau ? Jean-­‐Pierre Henry Laboratoire Ma1ère et Systèmes Complexes, Université Paris Diderot hAp://www.msc.univ-­‐paris-­‐diderot.fr/~henry/ L’hippocampe, Dessin de Camillo Golgi, 1873 Des sources écrites Résumé du cours précédant •  Nous avons survolé la pharmacologie (médicaments) des1née aux troubles du système nerveux: neurolep1ques, tranquillisants, an1 dépresseurs •  Les drogues retenues ciblent principalement le fonc/onnement de la synapse •  La ré/ne ar/ficielle est un exemple de développement d’interface cerveau machine •  Les Accidents Vasculaires Cérébraux pointent l’importance de la plas/cité neuronale dans la récupéra1on •  Les greffes de neurones sont une voie de recherche importante Résumé du cours précédant •  Des neurones embryonnaires ou résultant de cellules souches pluripotentes induites (iPS cells) survivent à la greffe et s’incorporent dans réseaux neuronaux adultes •  L’applica1on à différentes pathologies est à l’étude: moëlle épinière, AVC, Parkinson •  Les maladies neurodégéra/ves (Alzheimer, Parkinson) sont actuellement mal comprises et mal soignées •  La similarité avec la Maladie de Creutzfeld-­‐Jakob ouvre de nouvelles voies de recherche Cours 6 Les organes sensoriels L’olfac/on et l’audi/on 28 Février 2017 L’olfac1on Une ques1on de géné1que Anatomie du système olfac1f •  L’olfac1on est portée par des molécules vola1les •  Dans la cavité nasale, l’épithélium comporte de nombreux neurones olfac/fs •  Ceux-­‐ci possèdent des récepteurs tournés vers la cavité nasale et ils ont des axones qui se projeAent à travers la lame criblée •  Les axones entrent directement dans le bulbe olfac/f, qui appar1ent au cerveau et est une différencia1on des hémisphères •  Le bulbe se projeAe ensuite dans le cortex olfac/f Les neurones olfac1fs •  Les neurones olfac1fs ont une seule dendrite qui se termine par des cils •  CeAe par1e est très fragile; elle est protégée par du mucus et ces cellules se régénèrent con1nuellement •  Les cils portent les récepteurs aux « odorants » Chez l’homme, surface épithelium olfac1f: 10 cm2, nombre neurones olfac1fs: 12 millions Chez le chien, 380 cm2 et 1 milliard de neurones Un système étonnant •  L’olfac1on permet à l’homme de dis1nguer 10 000 à 100 000 molécules, parfois très proches chimiquement •  La sensibilité est très grande: l’homme peut détecter l’ozone dans un mélange contenant 10 par1es d’ozone pour 1 milliard de par1es d’air •  L’olfac1on diffère du goût qui est limité à 5 saveurs D-­‐Carvone: menthe verte L-­‐Carvone: cumin (Linda Buck, Discours Nobel 2004) Les neurones olfac1fs •  Sur des neurones olfac1fs isolés, on constate que des substances odorantes induisent une ac1vité électrique •  Un neurone ne porte qu’une seule classe de récepteur •  Un récepteur est plus ou moins spécifique: certains ne réagissent qu’à un odorant, d’autres à plusieurs, avec plus ou moins d’intensité Mécanisme d’ac1va1on des neurones olfac1fs •  Les récepteurs olfac1fs sont de type métabotropes, à 7 hélices •  Leur ac1va1on conduit à l’augmenta1on de concentra1on du second messager cAMP qui va ouvrir un canal Ca2+/Na+ •  L’entrée des ca1ons dépolarise le neurone et produit un poten/el d’ac/on se propageant jusqu’au bulbe olfac/f D’où vient la reconnaissance des odeurs variées? •  C’est au niveau des récepteurs que se situe la diversité •  Ils appar1ennent tous à la même famille (7 hélices), mais sont codés par des gènes différents nombreux (3 à 5% du génome) •  Chez l’homme, 950 gènes, mais seulement 400 fonc1onnels •  Chez la souris, 1 500 gènes dont 1 200 fonc1onnels Richard Axel et Linda Buck, Prix Nobel 2004 Comment l’informa1on est transmise au cerveau (1) •  Les neurones olfac/fs, chacun portant une classe de récepteurs (couleur, à droite) sont répar1s sur l’épithélium (OE) •  Ils se projeAent dans le bulbe (OB), contactent des neurones (Cellules mitrales) regroupés en glomérules, spécifiques d’un récepteur (1 800 glomérules pour 1 200 récepteurs chez le rat) •  Les neurones se projeAent ensuite dans le cortex olfac/f (Linda Buck, Discours Nobel 2004) Comment l’informa1on est traitée par le cerveau? (2) •  On peut exprimer au niveau des glomérules (soit pré-­‐ soit post-­‐
synap1que) des protéines permeAant la mesure de l’ac1vité in vivo en réponse à un un odorant •  A droite: réponse dans le bulbe olfac1f (trait blanc) après une exposi1on à l’hexanone •  La posi/on des glomérules allumés est invariante (carte) (Knopfel, T (2012) Nature Rev Neurosci, 13, 687) Comment l’informa1on est traitée par le cerveau? (3) •  Une molécule (à gauche) ac1ve plusieurs récepteurs, plusieurs neurones olfac/fs •  Au niveau du bulbe, l’ac1va1on d’un type de récepteur ac1ve un glomérule •  La molécule produit une carte au niveau du bulbe. •  Les colonnes représentent les différents récepteurs, qui sont plus ou moins ac1vés •  L’iden1fica1on de la molécule se fait par la carte (Linda Buck, Discours Nobel 2004) •  La carte est lue par le cortex Comment l’informa1on est traitée par le cerveau? (4) •  Dans l’épithélium (OE), les neurones portant un récepteur sont dispersés •  Au niveau du bulbe (OB), les terminaisons se rassemblent formant une carte •  Dans le cortex (OC), l’informa1on sur un récepteur s’exprime en plusieurs sites. Les neurones du cortex possèdent les informa1ons de plusieurs glomérules (Linda Buck, Discours Nobel 2004) Une confirma1on expérimentale •  La protéine ChR2 (Canal photosensible) est exprimée dans les neurones olfac1fs exprimant un type de récepteur • La souris est entrainée à répondre à l’odeur correspondante (déclenche l’absorp1on d’eau) • La même réac/on est déclenchée par la lumière agissant sur l’épithélium • Un récepteur, un neurone, un glomérule donne une réponse (Smear et al (2013) Nature Neurosc,16, 1687) Neurogénèse chez le rongeur adulte •  Comme chez le serin, le renouvellement de neurones a été démontré chez les rongeurs •  La neurogénèse a été observée dans le bulbe olfac1f (30 000 cellules/jour) et dans l’hippocampe (mémoire) •  Les cellules souches se trouvent dans une zone différente •  Elles vont migrer avant de se différencier et de s’intégrer dans le bulbe •  Quels neurones deviennent-­‐elles? Quel rôle ces neurones jouent-­‐ils? Il n’y a pas de neurogénèse dans le bulbe olfac/f humain Les neurones néoformés sont fonc1onnels (Alonso et al (2012) Nature Neurosci, 15, 897) •  A l’aide de virus, on fait exprimer le canal photosensible ChR2 par des cellules néoformées • Elles donnent des interneurones photosensibles • Les souris apprennent à dis1nguer des odeurs, tâches faciles ou difficiles, et sont récompensées • Si on illumine le bulbe olfac1f (plus d’ac1va1on des neurones néoformés), les performances sont améliorées pour les tâches difficiles La neurogénèse, une voie d’étude de l’appren1ssage (Lepousez et al (2014) Proc Natl Acad Sc, 111, 13984) •  Les neurones néoformés sont marqués par la GFP; puis les souris sont partagées en 3 lots: Discrimina1on avec ou sans récompense; témoin •  L’appren1ssage donne des neurones avec plus d’épines dendri1ques Comment est traitée l’informa1on olfac1ve? •  L’informa1on provenant du bulbe olfac1f est dirigée vers différentes structures du cortex (sans passer par le thalamus) •  Puis, elle est traitée par des aires différentes selon son contenu •  Ces données sont anatomiques, mais aussi obtenues par IRMf Sensa1on et percep1on •  Des sujets respirent des odeurs différentes pendant une IRMf •  Ils déclarent les odeurs plaisantes (ionone, géranyl, lynalyl) ou déplaisantes (octanol, ac. hexanoïque, ac. Isovalérique) •  Les odeurs plaisantes allument une aire médiane du cortex orbito-­‐frontal; les déplaisantes une aire latérale du même cortex •  Une aire antérieure du cortex cingulaire s’allume dans les deux cas (Rolls et al (2003) Eur J Neurosc, 18, 695) L’expérience olfac1ve est-­‐elle transmissible? Une controverse (Dias & Ressler (Decembre 2013) Nature Neurosc) •  Des souris mâles sont condi1onnées par une odeur (acétophénone ± Choc élec.) •  Leur descendance (F1) est testée pour ceAe odeur •  Les souris F1 descendantes d’un père condi1onné à l’acétophénone réagissent plus à ceAe molécule •  Au niveau du bulbe olfac1f, le glomérule acétophénone est plus développé •  Comment l’informa1on est passée dans les spermatozoïdes? L’audi1on Une physique surprenante Qu’est ce qu’un son? •  Un son est le produit d’un mouvement vibratoire des molécules de l’air •  Il correspond à des varia/ons de pression •  On définit un son par sa hauteur, qui correspond à la fréquence (Hz) de l’onde et par son intensité (en décibel, dB) •  Un son complexe est caractérisé par son spectre fréquen/el: les différentes fréquences des sons simples qui le composent •  La transforma/on de Fourier permet d’obtenir le spectre fréquen1el Les performances de l’oreille •  L’oreille perçoit les sons de hauteur (fréquence) entre 20 Hz et 20 kHz •  Chez chien: 40 kHz; dauphin: 80 kHz; Chauve-­‐souris: 100 kHz •  L’oreille répond à une extraordinaire gamme d’intensité: 12 ordres de grandeur (0-­‐120 dB) •  Au seuil inférieur, les molécules d’air se déplacent de 10 pm (10 diamètre de l’atome d’hydrogène) Les performances de l’oreille •  L’oreille dis1ngue des sons dont les fréquences diffèrent de 0,2 % •  La percep1on n’est pas la même à toute les fréquences •  La meilleure résolu/on est à 3-­‐5 kHz, dans la gamme de la parole •  La gamme musicale de 12 sons pourrait avoir une origine empirique biologique et correspondre aux fréquences les plus présentes dans le langage •  Hypothèse différente de Pythagore (Schwartz et al(2003) J Neurosc, 23, 7160) L’oreille externe •  Anatomiquement, on dis1ngue l’oreille externe, l’oreille moyenne et l’oreille interne •  L’oreille externe se compose du pavillon et du conduit audi1f •  Son rôle est d’amplifier la pression correspondant aux sons •  L’amplifica/on est de 30 à 100 fois pour les fréquences d’environ 3 kHz (parole: 2 à 5 kHz) •  Cet effet est passif dû à des effets de résonance. L’oreille moyenne •  L’oreille moyenne commence par le tympan qui vibre avec les varia1ons de pression •  Dans l’oreille interne, les vibra1ons sont en milieu aqueux •  Le passage du milieu aérien au milieu aqueux requiert une amplifica/on énergé/que importante (X 200 fois) •  La surface du tympan est beaucoup plus grande que celle de la fenêtre ovale, entrée de l’oreille interne •  Trois pe1ts os (marteau, enclume, étrier) transmeAent mécaniquement la vibra1on L’oreille interne •  L’oreille interne con1ent la par1e neurosensorielle •  La cochlée a une forme d’escargot (longueur déroulée: 35 mm); elle est remplie de liquides •  L’onde de pression entre par la fenêtre ovale et elle s’équilibre par la fenêtre ronde •  Le nerf audi1f part de la cochlée L’oreille interne •  En coupe, la cochlée est séparée sur sa longueur par une par//on flexible formant deux chambres: les rampes ves1bulaire et tympanique, qui communiquent à l’extrémité •  La par11on comporte elle-­‐même une cavité, le canal cochléaire, empli d’un milieu différent •  L’onde de pression passe de la rampe ves/bulaire à la tympanique en déformant la par//on hQp://www.cochlee.org/ L’oreille interne •  La chambre tympanique est limitée par la membrane basilaire •  Sur celle-­‐ci se développent des cellules qui forment l’organe de Cor/ •  L’ensemble est recouvert par une autre membrane, la membrane tectoriale •  L’onde de pression en se propageant va induire des mouvements rela/fs ver/caux des deux membranes •  L’organe de Cor/ comporte des rangées de cellules ciliées, qui vont être déformées par ces mouvements L’oreille interne •  On dis1ngue 3 rangées de cellules ciliées externes (12000/
oreille) et une rangée de cellules ciliées internes (3 500) •  Les cellules ciliées internes sont les cellules sensorielles, à l’origine des phénomènes électriques •  De ces cellules partent les dendrites des neurones qui forment le nerf audi1f Comment ça marche? •  Les vibra1ons dans le milieu aqueux induisent des mouvements ver/caux rela/fs des membranes tectoriale et basilaire •  Ces mouvements se traduisent par des forces de cisaillement sur les cils des cellules ciliées •  Ces mouvements de compression puis de relâchement déplacent les cils dans un sens puis dans l’autre Les cellules ciliées •  Les cellules ciliées portent à leur sommet un ensemble de cils •  Ils sont organisés régulièrement avec un axe de symétrie et en taille croissante •  Ils sont amincis à leur base, pour bouger •  A leur apex, ils sont reliés les uns aux autres (Hudspeth A (2014) Nature Rev Neurosc, 15, 600) Les mouvements des cils •  Les forces de cisaillement sur l’extrémité des cils produit un déplacement (de l’ordre de 0,3 nm, diamètre d’un atome d’or) •  Ces forces se transmeAent par l’intermédiaire des filaments qui relient les extrémités des cils L’ouverture de canaux ioniques •  L’applica/on d’une force sur les cils déclenche l’ouverture de canaux ioniques •  Ces canaux sensibles à des forces sont dits mécano-­‐sensibles •  Ils laissent entrer les ions K+, provoquant un dépolarisa1on électrique •  Les ions Ca2+ entrent, déclenchant l’exocytose de glutamate Varia1ons du poten1el des cellules ciliées •  Le déplacement des cils dans la direc/on du mouvement des membranes produit un poten/el dans les cellules •  On n’observe pas de varia1on de poten1el si le déplacement est dans la direc1on transverse •  L’appari1on du poten1el est très rapide: 10 µs Les signaux électriques •  Dans une cellule ciliée (à gauche), les déplacements périodiques induits par un son sinusoïdal produisent des varia/ons de poten/el de même fréquence jusqu’à 1 kHz •  Pour des fréquences plus rapides, courant con1nu •  Pour une fréquence de 250 Hz, on a une réponse à la même fréquence dans le nerf audi/f (au dessus) L’analyse des fréquences par la cochlée •  À gauche, la cochlée a été déroulée, l’onde progresse de gauche à droite •  La membrane basilaire varie con/nument: à sa base, elle est étroite, légère et tendue, à l’apex, large, lourde et flaccide •  Ce changement de propriétés altère la progression des ondes L’analyse des fréquences par la cochlée •  Une onde d’une fréquence donnée va augmenter son amplitude, ralen/r, puis s’arrêter •  Les fréquences élevées s’arrêtent les premières •  Les cellules ciliées situées à la base répondent aux fréquences hautes, celles de l’apex, aux basses •  La cochlée trie les fréquences: la cochlée est tonotopique Des neurones différents transmeAent des informa1ons différentes •  à gauche: dans le nerf audi1f, des neurones ont leur maximum de sensibilité à des fréquences différentes •  Ces neurones sont excités par des cellules ciliées disposées régulièrement sur la cochlée L’amplifica1on cochléaire •  Dans la descrip1on précédente, la cochlée a un rôle passif: c’est une succession de diapasons mis en série •  CeAe descrip1on ne rend compte ni de la finesse de la sélec1vité ni des vibra1ons de la membrane à basse intensité •  Chez les mammifères, une forte amplifica/on est observée dans la cochlée •  Elle a pour origine des effets piézo-­‐électriques au niveau des cellules ciliées externes L’amplifica1on cochléaire •  Comme les cellules internes, ces cellules subissent des changements de polarité électrique •  Ces changements induisent un changement de forme de la cellule: dépolarisa1on = raccourcissement, polarisa1on = allongement •  Cet effet peut être spontané ou provoqué par un clic: on observe l’émission d’un son très faible (oto émission acous/que) •  Indicateur du bon fonc1onnement des cellules ciliées externe et de la cochlée, cet effet est u1lisé en clinique, par exemple pour les nourrissons La transmission des informa1ons sensorielles •  Les neurones sortant de la cochlée (nerf audi1f) vont avoir plusieurs relais dans le tronc cérébral, puis dans le mésencéphale avant d’aAeindre le cortex •  Les informa1ons des deux oreilles se rejoignent plusieurs fois (connec/vité) •  Une écoute d’une seule oreille (monaurale) implique le système sensoriel et non la transmission •  Dans les différents relais, l’organisa/on tonotopique est maintenue Comment localiser l’origine d’un son •  Une première analyse se fait au niveau du tronc cérébral (olive supérieure médiane) •  Elle concerne les fréquences inférieures à 3 kHz, dont le signal sinusoïdal peut être suivi •  Parmi les neurones de l’olive, celui qui s’ac/ve est celui où les deux poten/els arrivent en même temps •  Ce disposi1f (coïncidence) permet de détecter une différence de 10 microsecondes, correspondant à un angle de d’environ 1° Comment localiser l’origine d’un son •  Pour des fréquences supérieures, l’analyse se fait sur une autre aire (olive supérieure latérale) •  Ce sont les intensités qui sont comparées •  Pour augmenter les différences, le noyau qui reçoit le premier inhibe le noyau symétrique A un niveau supérieur (mésencéphale), les propriétés tonotopiques sont conservées, mais une carte de l’émission des sons est calculée Les aires audi1ves du cortex •  Les aires audi1ves sont localisées dans la parie haute du cortex temporal •  Elles comprennent un noyau, aire primaire A1, entouré d’une ceinture, aire secondaire •  Elles ont conservé la distribu1on des fréquences (tonotopie) •  Les aires con1ennent des neurones sensibles à une oreille ou deux oreilles Latéralisa1on des aires audi1ves •  Les aires audi/ves interprètent les données déjà élaborées aux niveaux inférieurs •  Une tâche importante est la reconnaissance du langage et sa sépara1on de l’environnement •  L’hémisphère gauche est impliqué dans la parole •  L’aire Wernicke est con1güe de A2 •  La musique semble traitée à droite Fonc1ons complexes des neurones audi1fs L’écholoca1on chez les chauves-­‐souris •  Le cri con1ent un son fondamental à 30-­‐20 kHz avec un second harmonique puissant à 60-­‐40 kHz •  Le fondamental et l’écho de l’harmonique sont perçus et traités par des neurones du thalamus (mésencéphale) •  Des neurones reçoivent les deux signaux et sont ac/vés à différentes valeurs de l’écart entre eux (quelques msec) •  La portée de la détec1on est de 3 à 4m Fonc1ons complexes des neurones audi1fs Percep1on des sons complexes •  Dans le cortex audi1f du singe marmouset, des neurones répondent à des combinaisons de sons qui correspondent à des vocalisa1ons de l’espèce •  CeAe réponse a été op1misée au cours de l’évolu1on •  Chez l’homme, la reconnaissance du langage nécessite non seulement une reconnaissance de combinaisons de sons mais aussi de la durée des sons: les voyelles ont une durée, les consonnes changent rapidement •  Les neurones cor/caux reconnaissent la temporalité La surdité : les implants cochléaires •  Les implants cochléaires sont une solu1on à la surdité provenant d’un déficit des cellules ciliées sans perte de neurones •  Une analyse spectrale des sons les décompose en différentes fréquences. •  Une électrode est introduite dans la cochlée par la fenêtre ronde •  Chaque groupe de fréquences est traduit par l’électrode en une s/mula/on électrique tonotopique Les versions récentes •  La méthodes a été inventées par les français André Djourno et Charles Eyries (1957) •  A l’heure actuelle, 120 000 personnes ont profité de ceAe opéra1on •  Quand le nerf audi1f est aAeint, on implante des systèmes plus en amont sur les voies nerveuses audi/ves (Moore & Shannon (2009) Nature Neurosc, 12, 686) Les résultats •  Quand les implants sont réalisés pour une surdité survenue après acquisi1on du langage, plus de 80% de compréhension du langage (Cl) •  L’implanta1on marche aussi chez de très jeunes enfants (<5ans) •  Les difficultés chez des sujets sans langage plus âgés est aAribuée à la diminu/on de la plas/cité neuronale Voir avec ses oreilles ! (Striem-­‐Amit et al (2012) Neuron , 76, 640) •  Au lieu de faire des prothèses ré1niennes, des chercheurs ont testé une équivalence entre audi/on et vision •  Le système comporte une caméra fixée sur des luneAes et l’image est codée en sons •  X, y : scanning de l’image; z, hauteur du son; niveau de gris, intensité •  Le système permet des reconnaissances de formes •  L’informa/on est traitée par les mêmes aires que celles qui traitent l’informa/on du cortex visuel Le disposi1f vOICe Pour terminer: Quelques différences entre l’audi1on et la vision •  L’œil transforme les images reçues par la ré1ne en impulsions électriques transmises par le nerf op1que •  L’organisa1on de la cochlée est tonotopique et elle est transmise au cortex •  L’organisa1on de la ré/ne est ré/notopique: elle respecte l’organisa1on de l’image Les photorécepteurs de la vision sont lents! •  Les cellules ciliées répondent très rapidement par une varia1on de poten1el (µsec) •  Les photorécepteurs appar1ennent à la classe des récepteurs métabotropes, impliquant des réac1ons chimiques •  Ces réac1ons réalisent une amplifica1on: la sensibilité est op/misée plus que la rapidité La transmission de la ré1ne au cortex est une voie courte •  Depuis la ré1ne, un seul relais, au niveau d’un noyau du thalamus (mésencéphale) •  L’informa1on audi1ve traverse plusieurs relais, dont le dernier dans le thalamus •  L’informa/on audi/ve est plus transformée que la visuelle à son arrivée dans le cortex L’organisa1on de l’informa1on dans le cortex visuel primaire •  Le cortex visuel V1 main1ent grossièrement l’organisa1on ré1notypique •  Mais il fait une analyse de différentes caractéris/ques de l’image: fréquences des traits, orienta1on des traits, œil d’origine •  Le cortex visuel devient une banque de données •  Pour l’audi1on, ce travail d’analyse (fréquence, durée, du son) semble être fait avant l’arrivée au cortex Les aires secondaires visuelles •  Pour la vision, en avant de l’aire primaire V1, se trouvent des aires spécialisées qui vont u1liser les données de V1 •  Elles vont permeAre la reconnaissance des visages, de la forme des mots (lecture), … •  L’organisa1on des aires audi1ves A1, A2 est bien moins connues et peut-­‐être moins structurée •  Les structures de reconnaissance du langage ne sont pas décrites Qu’avons-­‐nous appris? •  Les organes sensoriels traduisent des données différentes (odeurs, sons, images) en impulsions électriques en u1lisant des mécanismes différents •  Olfac1on: mul/ples récepteurs métabotropes; audi1on: récepteurs mécanosensibles; vision: photorécepteurs métabotropes •  Au niveau du cortex, l’olfac1on associe les réponses de différents récepteurs, l’audi1on trie les fréquences (tonotopie) et les associe, la vision fournit un ensemble de données tout en conservant l’ordre de l’image (ré/notopie) Qu’avons-­‐nous appris? •  L’olfac1on et la vision transmebent lentement (msec) les informa1ons (récepteurs métabotropes); l’audi1on est plus rapide (microsec) •  Les 3 systèmes bénéficient d’amplifica1on importante par les récepteurs métabotrope et pour l’audi1on, par un système ac1f de la cochlée •  Les systèmes sensoriels ont été adaptés par l’évolu1on; exemple: audi1on et parole •  Les systèmes sensoriels fournissent des données au cerveau permebant le passage de la sensa/on à la percep/on Prochain cours: Mardi 7 Mars