Chapitre 7: LES ANTICONVULSIVANTS /LES ANTIEPILEPTIQUES

Faculté de Médecine de Strasbourg, Module de Pharmacologie Clinique DCEM3
« les anticonvulsivants » - M. Billing-Wolf - Mise à jour : mars 2012 1
Chapitre 7: LES ANTICONVULSIVANTS /LES ANTIEPILEPTIQUES
Item 235 : Epilepsie de l'enfant et de l'adulte : argumenter l'attitude thérapeutique et planifier le suivi
du patient
Objectifs:
- Connaître les mécanismes d’action des anticonvulsivants
- Connaître les propriétés pharmacocinétiques qui jouent un rôle dans le maniement des
anticonvulsivants
- Connaître les principaux effets indésirables
- Connaître les interactions médicamenteuses et plus particulièrement les contre-indications (par
interactions médicamenteuses ou de prescription)
- Connaître les règles de maniement des anticonvulsivants au cours de la grossesse
PLAN
Introduction
1. Les médicaments
2. Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
3. Pharmacocinétique
4. Pharmacologie clinique -Effets thérapeutiques- Indications
5. Effets indésirables
6. Interactions médicamenteuses
7. Maniement – Contre-indications
IMPORTANT
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Introduction
Les anticonvulsivants sont les médicaments indiqués principalement dans le traitement
pharmacologique de l'épilepsie. Ces médicaments sont considérés comme efficaces chez 70 % des
malades épileptiques traités.
1 Les médicaments
Anticonvulsivants de première génération
Anticonvulsivants barbituriques Spécialités
Phénobarbital Aparoxal®, Gardenal®,
Alepsal®), Kaneurone® (+ caféine)
Orténal® (+ amphétamine)
Anticonvulsivants non barbituriques
Phénytoïne Di-Hydan® (est considéré comme le médicament de référence de
cette classe)
Fosphénytoïne Prodilantin ®
Valproate de sodium Dépakine® (issue de la recherche, est devenu un produit majeur)
Carbamazépine Tégrétol ®
Ethosuximide Zarontin®
Benzodiazépines
Clonazepam Rivotril®
Diazépam Valium®
Exemple d’Anticonvulsivants de 2ème génération
Lamotrigine Lamictal ®
Oxcarbazépine Trileptal®
Gabapentine Neurotin ®
Topiramate Epitomax ®
Prégabaline Lyrica®
Vigabatrin Sabril®
Tiagabine Gabitril ®
2 Mécanisme d’action et effets pharmacologiques
Les hypothèses physiopathologiques de l’épilepsie reposent sur une hypersensibilité des récepteurs de
type NMDA aux acides aminés excitateurs (glutamate, aspartate) dans l'hippocampe. La transmission
glutamatergique médiée par les récepteurs NMDA est exagérée alors que la transmission GABA-
ergique est diminuée, notamment celle se projetant sur les neurones pyramidaux de l'hippocampe.
L'exagération de la neurotransmision glutamatergique apparaît comme un marqueur de
l'épileptogénèse, et expliquerait la perte cellulaire survenant dans l'épilepsie chronique ainsi que la
morphologie dendritique anormale observée dans le lobe temporal épileptique. Une élévation marquée
des concentrations de glutamate, d'aspartate et de glycine est associée à la crise focale.
Quatre mécanismes d'action principaux sous-tendent l'effet pharmacologique bénéfique des
anticonvulsivants :
- Le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants ;
- L'augmentation de la neurotransmission GABA ergique, inhibitrice ;
- Le blocage de la transmission glutamatergique ;
- Le blocage des canaux calciques de type-T.
Le site d'action de quelques produits peut être illustré au niveau de la neurotransmission
GABAergique ou glutamatergique ou encore au niveau d'un courant sodique voltage dépendant
comme l’illustre le schéma en annexe de ce chapitre.

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3 Pharmacocinétique
Les anticonvulsivants de première génération présentent des caractéristiques pharmacocinétiques
particulières :
1) cinétique non linéaire (ex : phénytoïne) ;
2) forte liaison protéique ;
3) autoinduction de leur propre métabolisme hépatique ;
4) présence de métabolites actifs ;
5) interactions pharmacocinétiques nombreuses ;
6) cinétique variable selon l'âge (enfant, sujet âgé).
Ces aléas expliquent le recours systématique, chez le malade, au suivi thérapeutique avec monitoring
plasmatique, à la recherche de concentrations plasmatiques considérées comme optimales (fourchette
de concentration), variables selon les médicaments.
Voir page suivante le tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de
première génération.
Ci dessous quelques éléments illustrant la pharmacocinétique des anticonvulsivants plus récents.
Les anticonvulsivants de deuxième génération représentent un progrès important sur le plan
pharmacocinétique.
Absorption
Tous les anticonvulsivants de seconde génération sont bien absorbés, leur forte liphophilicité
favorisant la pénétration dans le SNC. Seule, l'absorption de la gabapentine dépend de la saturation
d'un transporteur ; la biodisponibilité de l'oxcarbazépine est augmentée de 17 % par la prise
concomitante d'aliment.
Volume de distribution
Tous les anticonvulsivants de seconde génération se distribuent au niveau de l'eau totale (environ 0,6
L/kg)..
Liaison aux protéines plasmatiques
A l'exception de la Tiagabine (liaison à 96 %) tous les nouveaux produits sont peu liés aux protéines
plasmatiques.
Demi-vie d'élimination
De grandes différences sont à noter d'un produit à un autre et surtout des modifications apparaissent
lors des associations thérapeutiques (voir interactions). La Gabapentine et la Tiagabine impliquent de
fréquentes administrations quotidiennes ; l'activité du Vigabatrin dépend de la vitesse de
renouvellement de la GABA-transaminase (aucun lien avec la te1/2 plasmatique).
Métabolisme
Le Felbamate subit un métabolisme hépatique, inductible, la Lamotrigine est éliminée sous forme de
métabolites glucuronides, la Tiagabine a un métabolisme qui passe par le cytochrome P450, le
topiramate voit son métabolisme accéléré par les inducteurs enzymatiques.
Elimination
La Gabapentine et le Vigabatrin sont excrétés inchangés dans les urines. Le Vigabatrin a une
élimination biexponentielle.

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Tableau illustrant les propriétés pharmacocinétiques des anticonvulsivants de première génération
Médicaments Résorption Tmax Métabolisme Elimination T1/2 Point particulier
Phénobarbital 80 % 8 h Hépatique rénale ad: 50-140 h
enf: 40-70 h
Inducteur
pas de relation entre posologie et
efficacité,
état d’équilibre: 15-20j
Primidone 60-80% 4 h hépatique dont 15 %
en phénobarbital
rénale dont en
partie sous forme
active
4 - 14 h
Phénytoïne 20 - 90%
dose-dépendante
3 -12 h Hépatique et
saturable
rénale 15- 60 h
 avec la dose
métabolisme saturable
pas de “plateau” proportionnel à la
dose
état d’équilibre: 8 - 20 j
Valproate de Na 100 % 4 - 8 h Hépatique rénale 10 - 20 h forte fixation aux protéines
plasmatiques. > 90% dose-
dépendante et saturable
Clomazépam
Diazépam 80 % 75 - 100 % 1 - 4 0,5 - 2
Hépatique
hépatique avec
métabolite actif
rénale
rénale 19 -60 h 20 - 95 h
Carbamazépine 75 - 85 % 6 -12 h Hépatique rénale 15 - 20 h Inducteur

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4 Pharmacologie clinique - Effets thérapeutiques – Indications
Pharmacologie clinique
La pharmacologie clinique des anticonvulsivants fait l’objet d’une réflexion spécifique sur les
méthodes de développement des produits, les plans expérimentaux (exemple de l'ajout d'un deuxième
produit ou d'un placebo à un traitement de base) la bioéthique (le recours au placebo seul n'est plus
possible), les cas rebelles ou considérés comme pharmacorésistants, les études de recherche de doses
(définition du meilleur ratio bénéfice/risque), les études consacrées à l'épilepsie de l'enfant.
Conformément à l'evidence-based-medicine les indications précises et les posologies "optimales"
seront issues des essais cliniques publiés.
Effets thérapeutiques - Indications
Médicaments Effets cliniques Indications
Phénobarbital
Primidone
sédatif
anticonvulsivant
inducteur des enzymes hépatiques
Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
Phénytoïne anticonvulsivant antiarythmique
inducteur des enzymes hépatiques
Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
névralgies faciales
Valproate de Na
anticonvulsivant
sans effet hypnotique
sans effets périphériques
(respiration, pression, fonction
rénale)
Toutes formes d’épilepsies
Convulsions hyperthermiques de l’enfant
Carbamazépine
sédatif
anticonvulsivant
anti diurétique
inducteur des enzymes hépatiques
Toutes formes d’épilepsies sauf petit mal
Rappel autre indication : psychose
maniaco dépressive en cas de contre-
indication du lithium
Benzodiazépines
anticonvulsivants
anxiolytiques
sédatifs
hypnotiques
myorelaxants
amnésiants
Forme i.v. pour état de mal convulsif
forme per os: traitement de fond des
épilepsies
Ethosuximide anticonvulsivant
sédatif Petit mal
Progamide anticonvulsivant sans effet sur la mémoire et les
fonctions psychomotrices
2ème intention
épilepsies rebelles à d’autres épileptiques
Vigabatrin
anticonvulsivant
sédatif
majoration de la [GABA] dans le
liquide céphalo-rachidien
Epilepsie partielle en complément d’un
autre traitement
épilepsie rebelle à d’autres traitements
Valpromide
anticonvulsivant
inducteur modéré des enzymes
hépatiques
Traitement adjuvant dans les épilepsies
avec manifestations psychiatriques
Autre indication : Proposé dans la
psychose maniaco dépressive en cas de
contre-indication du lithium:
Felbamate anticonvulsivant
Traitement chez l’adulte et l’enfant (à
partir de 4 ans) du syndrome de Lennox –
Gastaut non contôlé par d’autres
anticonvulsivants et en complément du
traitement antérieur e