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44 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 26 - n° 2 - avril-mai-juin 2012
DOSSIER THÉMATIQUE
Interactions médicamenteuses :
quoi de neuf ?
Les interactions impliquant
les protéines plasmatiques
ne sont plus ce qu’elles étaient
Plasma protein binding displacement interactions are no
longer what they used to be
A. Bousquet-Mélou*, P.L. Toutain*
* Laboratoire de physiologie, pharma-
cologie, thérapeutique, École natio-
nale vétérinaire, Toulouse.
“A
u niveau du plasma, une compétition pour la
liaison aux protéines plasmatiques provoque
une augmentation de la fraction libre et par
conséquent une augmentation de l’effet” : on entend et
on lit encore régulièrement cette phrase lorsqu'il s'agit
de donner une explication logique à des interactions
médicamenteuses (IAM) avérées, comme lors d’asso-
ciations entre anticoagulants et anti-inflammatoires.
Dans tous les cas, cette explication est fondée sur
l’observation de 2 faits concomitants, que l’on peut
illustrer par l’exemple de l’interaction entre la warfa-
rine et la phénylbutazone (1, 2) :
➤ d’un côté, l’existence in vivo d’une IAM responsable
d’une augmentation des effets – anticoagulants en
l’occurrence – et imposant des précautions d’emploi ;
➤ de l’autre, la démonstration in vitro et in vivo de
l’existence d’un déplacement de la warfarine hors de
ses sites de liaison en présence de phénylbutazone –
à l’origine d’une augmentation de sa fraction libre.
S’il est vrai que l’augmentation des effets est la consé-
quence d’une augmentation de la concentration libre
(active) du médicament considéré, il est erroné de
déduire des 2 faits précédents que cette augmenta-
tion est la conséquence de l’élévation de la fraction
libre faisant suite au déplacement par compétition.
En réalité, dans la quasi-totalité des IAM d’origine
pharmacocinétique, un autre mécanisme – conco-
mitant du phénomène de déplacement par compéti-
tion – est responsable de l’augmentation des effets :
il s’agit pratiquement toujours d’une inhibition du
métabolisme ou d’une inhibition de l’excrétion
(biliaire ou rénale) du médicament, qui provoque
une diminution de sa clairance plasmatique à l’ori-
gine de l’augmentation des concentrations libres.
Nous allons voir dans la suite de cet article les
raisons pour lesquelles l’altération de la liaison aux
protéines plasmatiques n’est pratiquement jamais
la cause d’IAM d’origine pharmacocinétique, et dans
le même temps, pourquoi la modification du méta-
bolisme ou de l’excrétion rénale en est le principal
mécanisme.
Définitions préliminaires
Par définition, la fraction libre d’un médicament (fu)
est donnée par la relation suivante :
fu = Clibre
Ctotale Eq. 1
où C
totale
est la concentration plasmatique totale et
C
libre
la concentration plasmatique libre du médi-
cament.
Ctotale est donnée par la relation :
Ctotale = Clibre + Cliée Eq. 2
où Cliée est la concentration liée aux protéines plas-
matiques. Pour un médicament se fixant sur un seul
type de sites, C
liée
est donnée par l’équation suivante :
Cliée = Bmax × Clibre
KD + Clibre Eq. 3
où Bmax est la capacité de liaison maximale (propor-
tionnelle à la concentration molaire de protéines
de liaison) et K
D
est la constante de dissociation à
l’équilibre (l’inverse de la constante d’affinité, KA).
Lorsque l’on incorpore l’équation 3 dans l’équation 2,
et après factorisation, on obtient :
A. Bousquet-Mélou

La Lettre du Pharmacologue • Vol. 26 - n° 2 - avril-mai-juin 2012 | 45
Résumé
Les interactions médicamenteuses n’ont que très rarement pour origine un déplacement au niveau des
protéines plasmatiques. L’augmentation des concentrations libres qui conduit à des effets exacerbés est
pratiquement toujours la conséquence d’une diminution des capacités d’élimination du médicament.
Lorsqu’une compétition sur les protéines plasmatiques se produit entre 2 médicaments, l’augmentation de
la fraction libre du médicament déplacé est associée à des concentrations totales à l’équilibre diminuées
et à des concentrations libres à l’équilibre inchangées. Ce phénomène doit être pris en compte dans le
cadre d’un suivi thérapeutique par dosage sanguin des concentrations totales.
Mots-clés
Fraction libre
Concentration libre
Interactions
médicamenteuses
Albumine
Clairance
Summary
» Drug-drug interactions
caused by plasma protein
displacements are very
seldom. The increase in free
drug concentrations respon-
sible for increased effects
is almost always due to the
decrease of drug clearing
capacities. When a competi-
tion at the plasma protein
level occurs between 2drugs,
the increase in unbound frac-
tion of the displaced drug is
associated at equilibrium with
decreased total concentrations
and unchanged free concentra-
tions. This phenomenon should
be taken into account when
interpreting changes in total
concentrations during thera-
peutic drug monitoring.
Keywords
Unbound fraction
Free concentration
Drug-drug interactions
Albumin
Clearance
Ctotale = 1 + Bmax × Clibre
KD + Clibre
Eq. 4
Et, à partir des équations 1 et 4, fu est donnée par :
fu = KD + Clibre
Bmax + KD + Clibre
Eq. 5
L’équation 5 montre que fu est une fonction de la
concentration libre, C
libre
, et des 2 paramètres carac-
térisant la liaison, Bmax et KD.
In vivo, pour beaucoup de médicaments, la gamme
des concentrations libres associées aux effets théra-
peutiques est inférieure à KD (KD >> Clibre), et l’équa-
tion 5 peut être simplifiée de la manière suivante :
fu = KD
Bmax + KD
Eq. 6
Dans cette situation, qui correspond à une liaison
aux protéines plasmatiques dite linéaire, fu est
indépendante de C
libre
, au moins dans la gamme
des concentrations utiles.
Cette relation illustre le fait que tout phénomène
responsable d’une altération de fu intervient via
la modification de B
max
et/ou de K
D
; il s’agit des
facteurs modifiant les concentrations plasmatiques
des protéines de liaison (albumine, α1-glycoprotéine
acide) pour le paramètre B
max
ou des facteurs modi-
fiant l’affinité du médicament envers ses protéines de
liaison pour KD. La situation de compétition entre un
médicament et un agent “déplaceur” correspond à une
diminution de l’affinité “apparente” du médicament
pour ses sites de liaison, qui se traduit par une augmen-
tation de KD et, par conséquent, de fu (équation 6).
L’ajout d’un déplaceur augmente toujours la frac-
tion libre du “déplacé”, mais les conséquences de la
modification de fu sur les concentrations totales ou
libres ne sont pas univoques ; elles seront différentes
selon les situations considérées : in vitro ou in vivo,
et, dans ce dernier cas, selon les capacités d’élimi-
nation du médicament, faibles ou fortes.
Relations entre fu, Ctotale et Clibre
Situation in vitro
L’influence d’un déplacement par compétition au
niveau de la liaison aux protéines plasmatiques sur
les concentrations libres et totales de la molécule
déplacée est décrite dans la figure 1, p. 46. Les rela-
tions entre fu, C
totale
et C
libre
sont évidentes et intui-
tives dans le cas in vitro, et la surestimation du rôle
du déplacement dans les IAM est directement liée à
la transposition de la situation in vitro vers la situa-
tion in vivo, qui consiste à faire l’hypothèse implicite
que C
totale
reste constante au cours du déplacement.
Situation in vivo
La liaison d’un médicament aux protéines plasma-
tiques est une des composantes de sa cinétique qui
peut moduler, à des degrés différents, les processus
de biodisponibilité, de distribution et d’élimination.
Les données présentées dans ce chapitre s’appuient
sur les revues de référence publiées par M. Rowland
et T.N. Tozer (3) et par J.P. Tillement et al. (4).
◆Quels facteurs contrôlent les concentrations
in vivo ?
Les 2 déterminants des concentrations plasmatiques
à l’équilibre d’un analyte – composé endogène ou
xénobiotique – sont ses vitesses d’entrée et de sortie
(élimination) du compartiment vasculaire (3-5).
Par définition, la vitesse d’élimination d’un médi-
cament (exprimée en quantité par unité de temps)
est donnée par l’équation suivante :
Vitesse
d’élimination = Cltotale × Ctotale = Cllibre × Clibre
Eq. 7
où Cltotale et Cllibre sont les clairances associées aux
concentrations totales et libres dans le plasma.
Lors d’une administration répétée du médicament
(ou d’une perfusion), un état d’équilibre est atteint
lorsque la vitesse d’élimination du médicament
devient égale à la vitesse d’entrée (ER) dans la
circulation :
Vitesse d’élimination = ER Eq. 8
Cette vitesse d’entrée dans l’organisme correspond
au taux de perfusion d’une administration i.v. en
continu, ou à la dose journalière d’une administra-
tion répétée.

Déplacement in vitro Déplacement in vivo
Clairance faible
CSS, totale = constante
CSS, libre = fu × CSS, totale
si fu  alors Clibre si fu  alors Ctotale 
Ajout déplaceur
0,2
0,5
1,0
fu = 0,5
fu = 0,75 Clibre
Ctotale
Temps
Ajout déplaceur
fu = 0,2
fu = 0,4 Clibre
Ctotale
Temps
?Effet
!
CSS, libre = ER = constante
Clint
CSS, totale = 1 × CSS, libre
fu
Figure 1. Influence d’un déplacement de la liaison par compétition au niveau des protéines
plasmatiques sur les concentrations libres et totales de la molécule déplacée (1).
Déplacement in vitro. L’ajout d’un déplaceur augmente la fraction libre du déplacé.
Le système in vitro est fermé, et, par conséquent, la concentration totale est constante.
Le déplacement produit une augmentation de la concentration libre.
Déplacement in vivo (perfusion). L’ajout d’un déplaceur augmente la fraction libre du
déplacé. Le système in vivo est ouvert ; les concentrations à l’équilibre sont contrôlées
par la clairance. La clairance du médicament est faible ; par conséquent, la clairance de
la fraction libre est indépendante de fu. Il en résulte une concentration libre à l’équilibre
inchangée et une concentration totale à l’équilibre diminuée.
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DOSSIER THÉMATIQUE
Interactions médicamenteuses :
quoi de neuf ? Les interactions impliquant les protéines plasmatiques nesont plus ce qu’elles étaient
La combinaison des équations 7 et 8 indique que
l’état d’équilibre s’installe lorsque le niveau de
concentration atteint (C
SS
) produit une vitesse d’éli-
mination (CSS × Cl) égale à la vitesse d’entrée (ER).
À l’équilibre, les concentrations totale (CSS, totale) et
libre (CSS, libre) sont déterminées par les relations
suivantes :
CSS, totale = ER
Cltotale
Eq. 9
CSS, libre = ER
Cllibre
Eq. 10
Ces relations indiquent que, in vivo, dans un système
“ouvert”, les concentrations circulantes sont déter-
minées directement par la clairance. Il en résulte que
des modifications de fu n’auront de conséquences
sur les concentrations à l’équilibre qu’à travers l’in-
fluence de fu sur la clairance “totale” (Cltotale) ou sur
la clairance “libre” (Cllibre).
Les relations entre fu et les clairances seront diffé-
rentes selon que le médicament est éliminé avec
une clairance faible ou forte.
◆Rôle de la fraction libre dans les processus de
clairance
La clairance d’un médicament par un organe dépend :
➤ des capacités intrinsèques du système épura-
teur (système enzymatique, filtration glomérulaire,
sécrétion tubulaire, etc.) ;
➤ des facteurs qui déterminent l’approvisionne-
ment des systèmes épurateurs en substrat − le débit
sanguin qui irrigue l’organe, la liaison aux protéines
plasmatiques.
La dépendance de la clairance vis-à-vis de ces
facteurs est illustrée par le modèle classique de la
clairance métabolique du foie :
ClH = QH × fu × Clint
QH + fu × Clint
Eq. 11
où Q
H
est le débit sanguin du foie et Cl
int
la clai-
rance intrinsèque, reflet des capacités enzyma-
tiques de l’organe. Ce modèle décrivant la manière
dont les capacités intrinsèques et les facteurs
d’approvisionnement déterminent une clairance
est applicable à n’importe quel organe épurateur
(foie, reins, etc.).
Médicaments caractérisés par une faible capacité
d’élimination
Lorsque la capacité des systèmes épurateurs est faible
par rapport à leur approvisionnement par le débit
sanguin (fu × Cl
int
< Q
H
), la clairance peut être décrite
comme il est indiqué dans les relations suivantes :
ClH, totale =
QH × fu × Clint ≈ fu × Clint
QH + (fu × Clint)
Eq. 12
ClH, libre = ClH, totale ≈ Clint
fu
Eq. 13
L’équation 12 indique que les systèmes épurateurs
ne sont pas suffisamment puissants pour arracher
les molécules de leur liaison aux protéines plasma-
tiques lors du passage dans l’organe épurateur (foie,
reins) ; les concentrations de médicament qui sont
liées sont protégées temporairement des systèmes
épurateurs.
Pour les médicaments à coefficient d’extraction
faible, Cllibre est donc indépendante de fu, et Cltotale

Faible coefficient
d’extraction
Fort coefficient
d’extraction
Voie intraveineuse
Fort coefficient
d’extraction
Voie orale
Concentration relative
C D C D C D
Figure 2. Variations des concentrations totales (grand rectangle) et des concentrations
libres (rectangle plein) à l’équilibre après déplacement, en fonction de la clairance (faible
ou forte) et de la voie d’administration (parentérale ou orale) du médicament déplacé.
C : contrôle avant déplacement ; D : après déplacement (3).
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DOSSIER THÉMATIQUE
est proportionnelle à fu, quels que soient les méca-
nismes d’élimination (3-5).
La combinaison des équations 12 et 13 avec les équa-
tions 9 et 10 donne :
CSS, totale = ER
fu × Clint
Eq. 14
CSS, libre = ER
Clint
Eq. 15
Ces relations indiquent que, pour un médicament à
faible capacité d’élimination, CSS,libre est gouvernée
uniquement par ER et Cl
int
, alors que C
SS,totale
est
gouvernée par ER, Clint et fu.
Ainsi, des modifications de fu seront associées à des
modifications en sens opposé des concentrations
totales, alors que les concentrations libres à l’équi-
libre resteront inchangées (figure 1).
De plus, l’équation 15 explique pourquoi la plupart
des IAM ayant des répercussions cliniques sont celles
qui touchent directement les capacités intrinsèques
des systèmes épurateurs (transformations métabo-
liques ou sécrétions via des transporteurs), c’est-à-
dire qui modifient Clint.
La figure 1 met en lumière un fait important en
clinique : le déplacement du médicament consécutif
à l’ajout d’un second médicament “déplaceur” a
pour seule conséquence visible, lors d’un suivi théra-
peutique avec dosage sanguin, la diminution des
concentrations totales mesurées. Il est nécessaire
d’attirer l’attention sur ce phénomène, qui pourrait
conduire, s’il n’est pas compris − les concentrations
libres sont dans le même temps inchangées −, à
augmenter de façon injustifiée la posologie et à
risquer un surdosage.
Médicaments caractérisés par une forte capacité
d’élimination
Lorsque les capacités des systèmes épurateurs sont
supérieures à l’approvisionnement de l’organe par le
débit sanguin (fu × Clint > QH), la clairance peut être
décrite comme indiqué dans les relations suivantes :
ClH, totale = QH × fu × Clint
(QH) + fu × Clint ≈ QH
Eq. 16
CH, libre = ClH, totale ≈
fu
QH
fu
Eq. 17
L’équation 16 indique que les systèmes épurateurs
sont suffisamment puissants pour arracher les
molécules de leurs sites de liaison aux protéines
plasmatiques lors du passage dans l’organe épura-
teur (foie, reins).
Pour les médicaments à fort coefficient d’extraction,
Cltotale est indépendante de fu, et Cllibre est inverse-
ment proportionnelle à fu.
La combinaison des équations 16 et 17 avec les équa-
tions 10 et 11 donne :
Css, totale = ER
QH
Eq. 18
Css, libre = fu × ER
QH
Eq. 19
Ces relations indiquent que, pour un médicament
à forte capacité d’élimination, C
SS,totale
est indépen-
dante de fu, alors que CSS,libre est gouvernée par fu.
Dans cette situation, des modifications de fu seront
associées à des concentrations libres modifiées à
l’équilibre et à des concentrations totales à l’équi-
libre inchangées.
Ce cas de figure concerne une très faible minorité
de médicaments. Cela est d’autant plus vrai que
l’influence de fu sur la concentration libre via la
clairance hépatique est annulée lorsque le médi-
cament déplacé est administré par voie orale, car
fu influence la biodisponibilité systémique d’une
manière qui compense l’effet sur la clairance hépa-
tique (figure 2) [2].

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DOSSIER THÉMATIQUE
Interactions médicamenteuses :
quoi de neuf ? Les interactions impliquant les protéines plasmatiques nesont plus ce qu’elles étaient
Données expérimentales
pour illustrer
les développements théoriques
Interactions impliquant
les anticoagulants
◆Warfarine et phénylbutazone (2, 6)
Il s’agit de l’exemple historique qui a fait se propager
l’idée que le déplacement d’une substance (ici la warfa-
rine) par un anti-inflammatoire (la phénylbutazone) au
niveau des protéines plasmatiques était responsable
des effets accrus de cette substance. Si le déplacement
de la warfarine par la phénylbutazone est bien réel,
on sait depuis près de 30 ans que la phénylbutazone
inhibe le métabolisme de l’énantiomère le plus actif
de la warfarine (la S-warfarine) et que l’interaction est
due à cet effet inhibiteur de la phénylbutazone et non
à sa capacité à déplacer d’autres substances.
◆Warfarine et fibrates (7)
L’influence du clofibrate sur la pharmacocinétique
de la warfarine a été étudiée expérimentalement (7).
Parallèlement à la démonstration de la potenti-
alisation de l’effet anticoagulant de la warfarine
− attesté par une diminution du taux de prothrombine
(augmentation de l’INR) −, les évaluations expéri-
mentales de la fraction libre et de la concentration
totale de warfarine ont montré la concomitance d’une
augmentation de la première et d’une diminution de la
seconde, correspondant à l’association [fu, Ctotale, Clibre]
prédite par la théorie dans le cas d’un médicament à
élimination restreinte (tableau, p. XX).
Ainsi, les concentrations libres étant inchangées, il
apparaît que l’interaction clinique a probablement
une origine pharmacodynamique.
Interactions impliquant
des antiépileptiques
➤Valproate et aspirine (8)
Il a été montré que l’acide valproïque était capable
d’augmenter la fraction libre de la phénytoïne, mais
aussi de diminuer sa clairance intrinsèque, ce qui est
à l’origine de l’interaction entre les 2 substances.
L’acide salicylique pourrait avoir des effets similaires
à ceux de l’acide valproïque. De façon plus générale,
une revue récente sur les associations impliquant des
antiépileptiques montre clairement que, lorsqu’une
interaction clinique survient et que l’on constate un
déplacement de la liaison aux protéines plasma-
tiques, il y a toujours simultanément un phénomène
d’inhibition de la clairance qui se révèle être la seule
cause de l’interaction observée (8).
Et cependant, l’auteur écrit : “The aspirin-valproate
interaction illustrates the situation when a combina-
tion of plasma binding displacement and metabolic
inhibition produces increases in the free concentration
of a drug (valproate)”, ou encore : “This combination
[plasma binding displacement and metabolic inhibi-
tion] produces elevations in the free concentration of
phenytoin.”
De telles phrases contribuent à maintenir une
certaine ambiguïté en laissant croire qu’une combi-
naison du déplacement des protéines plasmatiques
et d’une inhibition du métabolisme est responsable
de l’IAM. S’il est vrai que les 2 phénomènes sont
concomitants, l’inhibition du métabolisme est la
seule responsable de l’élévation des concentrations
libres à l’origine des répercussions cliniques (voir
équation 16), et ce phénomène aurait lieu même
en l'absence de déplacement.
Interactions impliquant
des transporteurs
Il existe de nombreuses IAM impliquant une compé-
tition entre transporteurs. Cette compétition aboutit
à des modifications des concentrations libres
(augmentation ou diminution) lorsque les transpor-
teurs sont directement impliqués dans les processus
de biodisponibilité et/ou de clairance.
L’interaction entre le méthotrexate et les anti-inflam-
matoires non stéroïdiens (AINS) illustre ce phénomène,
avec des transporteurs responsables d’un des méca-
nismes d’élimination rénale, la sécrétion tubulaire.
La clairance du méthotrexate est faible (2 ml/mn/kg),
ce qui signifie que les relations 13 et 14 s’appliquent
à son élimination rénale : la clairance de sa forme
libre dépend uniquement des capacités intrinsèques
de l’organe (Cl
int
), alors que la clairance de sa forme
totale est gouvernée par la Clint et par la fraction
libre dans le plasma (fu).
Dans l’hypothèse où seules la filtration gloméru-
laire et la sécrétion tubulaire interviennent dans
l’élimination rénale du méthotrexate (c’est-à-dire
lorsqu’on néglige la réabsorption), sa clairance peut
être exprimée de la façon suivante :
CLR, totale = Vitesse d’excrétion rénale
Ctotale
Eq. 20
= Vitesse de filtration + Vitesse de sécrétion
Ctotale