Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein
Les lymphocytes infiltrant les
tumeurs dans le cancer du sein
La présence d’un infiltrat inflam-
matoire au sein des tumeurs est
connue depuis longtemps [1].Son
implication dans la physiopathologie
tumorale fait l’objet d’intenses
recherches depuis le renouveau de
l’immunothérapie. L’immunité anti-
tumorale avait déjà été impliquée
dans l’efficacité des cytotoxiques
selon le concept de mort cellulaire
immunogène [2].
La valeur pronostique de l’infiltrat
tumoral par des lymphocytes (TIL) a
été établie dans plusieurs tumeurs
solides [3-5]. Dans certains cas, une
valeur prédictive de la présence des
TIL a pu être également démontrée
[6]. Pour plusieurs auteurs, la quan-
tification des TIL devrait figurer
comme facteur pronostique dans
les classifications internationales. La
signification des TIL dans les cancers
du sein fait l’objet de recherches
actives, avec des résultats parfois
contradictoires selon les sous-types
tumoraux et les situations cliniques.
L’objectif de cette revue est de faire
le point sur les données récentes
concernant l’intérêt de l’évaluation
des TIL dans le cancer du sein.
Pour citer cet article : Teixeira L, Ledoux F, Frank S, Lehmann-Che J, de Cremoux P, de Roquancourt A, Cuvier C, Giacchetti S,
Bourstyn E, Espié M. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Innov Ther Oncol 2015 ; 1 : 64-72. doi : 10.1684/
ito.2015.0016
RÉSUMÉ
La présence de lymphocytes infiltrant les tumeurs ou TIL est reconnue
comme un facteur pronostique pour plusieurs tumeurs solides. Les avancées
récentes de l’immunothérapie sont à l’origine d’un regain d’intérêt pour les
paramètres immunologiques au cours des cancers.
Dans le cas du cancer du sein, l’évaluation des TIL a fait l’objet d’études
essentiellement en situations adjuvante et néo-adjuvante, avec des résultats
discordants selon les sous-types histologiques. Pour certains, les TIL sont des
facteurs pronostiques devant faire partie intégrante des classifications
internationales.
L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les données actuelles,
ainsi que sur la place potentielle de l’évaluation des TIL.
lMots clés : TIL ; cancer du sein ; adjuvant ; néo-adjuvant ; immunothérapie.
ABSTRACT
Tumour-infiltrating lymphocytes or TILs are increasingly recognised as
prognostic factors for several solid tumours. Recently, advances in immuno-
therapy have renewed interest in immunological biomarkers.
In the case of breast cancer, TILs have predominantly been studied in
adjuvant and neoadjuvant settings, with different conclusions depending
upon histological subtypes. For some, TILs are prognostic factors which
should form an integral part of international classifications.
The objective of this review is to provide an overview of current data, as well
as the potential role of the evaluation of TILs.
lKey words: TILs; breast cancer; adjuvant; neoadjuvant; immunotherapy.
Tumour-infiltrating
lymphocytes in
breast cancer
Luis Teixeira
1,2
Florence Ledoux
1,2
Sophie Frank
1,2
Jacqueline Lehmann-Che
2,3
Patricia de Cremoux
2,3
Anne de Roquancourt
2,4
Caroline Cuvier
1
Sylvie Giacchetti
1
Edwige Bourstyn
1
Marc Espié
1,2
1
Hôpital Saint-Louis
Centre des maladies du sein
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
France
2
Université Paris-Diderot
5, rue Thomas Mann
75013 Paris
France
3
Hôpital Saint-Louis
Laboratoire d’oncologie moléculaire
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
France
4
Hôpital Saint-Louis
Service d’anatomopathologie
1, avenue Claude-Vellefaux
75010 Paris
France
Remerciements et autres mentions :
Financement : aucun.
Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir
aucunliend’intérêt en rapport avec l’article.
Tirés à part : L. Teixeira
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Nature et composition des TIL
L’infiltrat inflammatoire est composé de plusieurs types
de cellules immunitaires impliquées dans l’immunité
innée ou adaptative et dont la proportion varie selon
les types tumoraux ainsi que les organes touchés pour un
même primitif [7].
Des données issues de modèles murins et d’études
d’échantillons humains ont permis de mettre en évidence
que, pour chacun des différents types de cellules immu-
nitaires, une fonction pro- ou anti-tumorale pouvait leur
être attribuée (figure 1).
Ainsi, différentes sous-classes de lymphocytes coexistent ;
des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) représentant
les effecteurs principaux, des lymphocytes T régulateurs
(CD25+, FOXP3+ le plus souvent) ayant une fonction de
régulation négative, des lymphocytes T auxiliaires (CD4+)
avec une polarisation Th1 ou Th2, des cellules NK (natural
killer) dont NK-T (lymphocytes T natural killer), ainsi que
des lymphocytes B scindés en B1 et B2. Les lymphocytes
T évoluant dans ce micro-environnement peuvent ainsi
être soit activés, soit inhibés [8]. Ils exercent à leur tour un
contrôle de la polarisation des macrophages schémati-
quement répartis en deux groupes distincts, M1 anti-
tumoraux et M2 pro-tumoraux. D’autres cellules immu-
nitaires, telles que les cellules dendritiques, ainsi que des
cellules myéloïdes immunosuppressives interagissent avec
les lymphocytes T et peuvent en réguler l’activité.
La composition des TIL dans le cancer du sein a été
récemment étudiée dans deux études [9, 10]. Toutes deux
ont montré que les TIL sont composés à 75 % de
lymphocytes T, de lymphocytes B pour moins de 20 %,
de monocytes pour moins de 10 %, de cellules NK et NK-T
pour moins de 5 %. Il est communément admis que les TIL
RÉPONSE IMMUNE PRO-TUMORALE
APC
(M1/DC)
APC
(M1/DC)
TAA
IL-12
IL-18
IL-12
IL-18
ATP, ADP
ATP, ADP
ATP, ADP
AMP
AMP
TGF-B
CCL-2
TRAIL
FASL
FAS
MHC I
TRAILR
IDO
CELLULE TUMORALE
CD39
GAL-9
CTLA-4
TIM-3
PD-1 PD-L1
CD73
TAM
M2
CD25
CTLA-4
CD80/86
IL-10
IL-10
Adénosine Granzyme B
IFNγ
Perforine
Granzyme B
Perforine
IFNγ
NOS-2
Arginase
IDO
MDSC
FOXP3+
Treg
FOXP3+
Treg CD4+
Th1
TCR
TCR
Adénosine
OX-40
4-1BB
CD28
A2aR
TCR
CD8
NK
NKT
CD4+
Th2
CD4+
Th1
CD8
CD4+
CD8
A2aR
MHC-I
MHC-II
IL-2
IFNγ
TNFa
RÉPONSE IMMUNE ANTI-TUMORALE
A2aR : récepteur de l'adénosine ; ADP : adénosine diphosphate ; AMP : adénosine monophosphate ; APC : cellule présentatrice
d'antigène ; ATP : adénosine triphosphate ; CCl-2 : chemokine ligand-2 ; CTL : lymphocyte T cytotoxique ; CTLA-4 : protéine
associée au lymphocyte T cytotoxique ; DC : cellules dendritiques ; FAS : fatty-acid synthase ; GAL-9 : galectine-9 ; IDO :
indolamine 2,3-dioxygenase ; IFN : interféron gamma ; IL : interleukine ; M1/M1 TAM : macrophage associé aux tumeurs ;
MDSC : cellules myéloïdes immunosuppressives ; MHC : complexe majeur d'histocompatibilité ; NK : natural killer ; NKT :
lymphocyte T natural killer ; NOS : nitric oxide synthase ; PD-1 : programmed death ; ROS : reactive oxygen species ; TAA :
antigène associé aux tumeurs ; TCR : récepteur aux lymphocyte T ; TGF- : transforming growth factor beta ; TNF : tumor
necrosis factor alpha ; TRAIL : TNF-related apoptosis-inducing ligand ; Treg : lymphocyte T régulateurs.
Figure 1. Interactions entre le système immunitaire et les cellules tumorales dans le cancer du sein.
D’après Dushyanthen et al. [35].
Figure 1. Interactions between the immune system and tumor cells in breast cancer.
Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein
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sont principalement des lymphocytes T. Les lymphocytes B
sont moins présents et leur rôle, bien que moins connu, est
de plus en plus étudié car ils sont les cibles potentielles de
prochaines immunothérapies.
Méthodologie et standardisation
concernant la mesure des TIL
Plusieurs méthodes de quantification des TIL existent ;
celles se basant sur l’immunohistochimie (IHC) se sont
montrées peu utilisables en routine du fait de la variabilité
des résultats et sont actuellement réservées à la recherche.
La méthode initiale proposée par Denkert et al. en 2010
[11] s’appuie sur la lecture de lames en coloration
hématoxyline et éosine (HE). C’est la méthode qui est
retenue par la plupart des auteurs. Afindedéfinir un
consensus concernant la caractérisation des TIL, un consor-
tium a vu le jour, l’International Working TIL Group,quia
émis des recommandations [12]. On distingue trois grands
groupes de TIL : les TIL intra-tumoraux (It-TIL), stromaux
(St-TIL) et les lymphocytes formant des structures lymphoï-
des tertiaires au sein des tumeurs.
Infiltrats tumoraux par des St-TIL
ou It-TIL
En fonction de leur localisation au sein de la tumeur, on
distingue les TIL stromaux qui sont dans l’environnement
proche de la cellule tumorale sans être en contact direct
avec celle-ci, des TIL intra-tumoraux qui sont en contact
direct avec les cellules tumorales. Plusieurs études ont
montré qu’il existait une bonne corrélation entre la mesure
des It- et St-TIL : la mesure des St-TIL est plus fiable et
reproductible, cependant avec une moindre variabilité
entre pathologistes (coefficient de corrélation 0,74). C’est
celle qui est la plus employée à l’heure actuelle en clinique.
La quantification des TIL est considérée comme une
variable continue. On exprime la quantité de TIL en
pourcentage dans la zone observée. Elle est parfois
considérée comme une variable binaire (élevée versus
basse) selon les études.
Une catégorie de cancer du sein à prédominance
lymphocytaire (lymphocyte-predominant breast cancer
ou LPBC des auteurs anglo-saxons) a été définie lorsque la
valeur des TIL (St + It) dépasse 50 à 60 % selon les études
considérées. Ce sous-type pourrait être particulièrement
intéressant du fait d’une réponse immune préexistante
importante et pourrait être ciblé par les immunothérapies
dont les « checkpoint » inhibiteurs sont actuellement les
chefs de file. Ce sous-groupe représente entre 5 et 30 %
des cancers selon les études et surtout les sous-types
histologiques (de moinsde 5 % dans les tumeurs luminales,
jusqu’à 30 % dans les tumeurs triple-négatives).
Plus rarement, la présence de structures lymphoïdes
tertiaires, localisées en périphérie des tumeurs a pu être
identifiée. On y distingue une organisation d’organe
lymphoïde composé d’une zone de lymphocytes T en
contact avec une zone folliculaire de lymphocytes B et
présence d’un centre germinal [12].
Valeur pronostique et prédictive
des TIL dans le cancer du sein
La valeur prédictive et pronostique semble se confirmer
mais est différente suivant les sous-types histologiques
tumoraux. En effet, s’agissant des cancers du sein triple-
négatifs, plusieurs études concordantes confèrent une
valeur pronostique aux TIL indépendamment des facteurs
cliniques et histologiques classiques. Les tumeurs ayant
un nombre élevé de TIL sont de meilleur pronostic, avec un
gain qui est proportionnel à la quantité de TIL. Concernant
les cancers du sein surexprimant HER2, la situation est plus
débattue tant en situation néo-adjuvante qu’adjuvante.
En revanche, dans les cancers du sein luminaux, la présence
de TIL moins importante n’apparaît pas être un facteur
prédictif, ni pronostique. La signification des TIL a été
moins bien étudiée en situation métastatique et fait
toujours l’objet de travaux de recherche.
« La valeur prédictive et pronostique
semble se confirmer mais est
différente suivant les sous-types
histologiques tumoraux »
En situation néo-adjuvante
Les principales études évaluant la signification des TIL en
situation néo-adjuvante sont reprises dans le tableau 1.
Leur valeur pronostique et prédictive est la mieux établie
en situation néo-adjuvante, où très tôt leur corrélation
avec un taux plus élevé de réponses complètes histolo-
giques (pCR) a été mise en évidence. À noter que la
plupart des études évaluaient les TIL stromaux et
intra-tumoraux, et pour certaines des marquages en
immunohistochimie.
Denkert et al. [11] identifièrent les premiers les TIL comme
biomarqueurs potentiels prédictifs de la réponse
complète histologique après chimiothérapie néo-adju-
vante. Plusieurs études sont venues conforter ces résul-
tats. Il en ressort que le pourcentage de TIL est prédictif de
l’obtention d’une pCR pour les tumeurs triple-négatives
en analyse multivariée (tableau 1).
La même équipe a pu également montrer que la présence
de TIL était en outre prédictive de l’efficacité du
carboplatine dans l’essai GeparSixto [13]. D’autres études
ont également montré une plus grande sensibilité aux
anthracyclines en cas de présence de TIL. Ces constatations
sont des arguments supplémentaires en faveur de
l’existence d’un mécanisme immunologique dans l’action
des chimiothérapies dites classiques, c’est-à-dire le
concept de mort cellulaire immunogène [14].
Plus récemment, deux études [15, 16] se sont intéressées à
la valeur pronostique des TIL présents en cas de maladie
L. Teixeira, et al.
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résiduelle sur la pièce chirurgicale, après chimiothérapie
néo-adjuvante, dans le cadre des cancers du sein triple-
négatifs. Elles montrent un meilleur pronostic en cas
de valeur élevée de TIL, et particulièrement en cas de
présence de CD8+ ou d’un rapport CD8+/FOXP3 élevé
au sein de la maladie résiduelle.
Le principal intérêt de ces études en situation néo-
adjuvante serait de repérer les sous-groupes de patientes
de très bon pronostic, pouvant bénéficier d’une désesca-
lade thérapeutique et, a contrario,d’identifier des sous-
groupes de très mauvais pronostic pour lesquels
des traitements complémentaires et innovants seraient
à tester.
La situation en cas de cancer du sein surexprimant
HER2 est plus complexe, avec des résultats discordants
surtout en cas de double blocage de HER2. En effet,
les études initiales montraient une très bonne corréla-
tion entre l’importance de la présence des TIL et
l’obtention d’une pCR avec chimiothérapie plus trastu-
zumab (tableau 1). La seconde analyse de l’étude
NeoALTTO [17], qui comparait l’adjonction d’un traite-
ment anti-HER2 à la chimiothérapie, soit par trastuzu-
mab, soit par lapatinib, soit par un double blocage par la
combinaison des deux, montre une corrélation entre le
pourcentage de St-TIL, l’obtention d’une pCR, mais
surtout avec une meilleure survie sans événements
(SSE), avec un recul médian de 3,77 ans. Ainsi, pour
toute élévation de 1 % des TIL, il y a un gain de 3 % de la
SSE. À noter que le bras lapatinib seul, qui s’est montré
inférieur, n’a pas été intégré dans l’analyse de survie, ce
Tableau 1. Principales études évaluant les TIL en situation néo-adjuvante.
Table 1. Principal studies evaluating TILS in the neoadjuvant setting.
Référence Étude N Sous-type
histologique
Proportion
de LBPC
Corrélation
Denkert et al.,
2010 [11]
GeparDuo 218 ER+ : 67 %
ER- : 22 %
ER+ : 9,5 %
ER- : 14 %
It-Ly associés au taux de pCR
(OR, 1,38 ; p= 0,012)
LPBC associé avec taux de pCR
(p<0,0005)
GeparTrio 840 ER+ : 60 %
ER- : 26 %
HER2+ : 30 %
HER2- : 52 %
ER+ : 6 %
ER- : 27 %
HER2+ : 11 %
HER2- : 12 %
It-TIL (variable continue) corrélation
avec la pCR
pCR (OR, 1,36 ; p= 0,01)
LPBC corrélé avec pCR (p<0,0005)
Yamaguchi
et al., 2011 [28]
Institutional
cohort
68 ER+/HER2- : 40 %
HER2+ : 43 %
TN : 16 %
NA Score TIL élevé corrélé avec le taux
de pCR (OR, 4,7 ; p<0,0001)
Ono et al.,
2012 [29]
Institutional
cohort
180 ER+/HER2- : 26 %
ER-/HER2+ : 23 %
TN : 51 %
NA Score TIL élevé avec le taux de pCR
(p= 0,0001)
Issa-Nummer
et al., 2013 [30]
PREDICT 313 ER+/HER2- : 67 %
TN : 33 %
ER+/HER2- : 12 %
TN : 36,5 %
St-TIL élevé avec le taux de pCR
(OR, 1,2 ; p= 0,01)
LPBC corrélé avec le taux de pCR
(OR, 2,7 ; p= 0,01)
Lee et al.,
2013 [31]
Cohorte 175 ER+ : 55 %
HER2+ : 38 %
TN : 19 %
NA TIL corrélés avec le taux de pCR
(OR, 1,26 ; p= 0,024)
Dieci et al.,
2014 [15]
Cohorte 278 TN : 100 % TN : 10 % It-TIL et St-TIL (variable continue)
Corrélés avec la survie sans métastase.
HR : 0,85 ; p= 0,02 et la survie
globale HR : 0,86 ; p= 0,03
Denkert et al.,
2015 [13]
GeparSixto 580 HER2+ : 46 %
TN : 54 %
HER2+ : 20 %
TN : 28 %
St-TIL (variable continue) corrélé avec
pCR p<0,001
LPBC corrélés avec pCR p<0,001
Salgado et al.,
2015 [17]
NeoALTTO 455 HER2+ : 100 % NA Str-Ly (variable continue)
Corrélés avec le taux de pCR
(p<0,001)
ER+ : estrogen receptor-positive ;HR:hazard ratio ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; It-Ly : lymphocytes intratumoraux ;
LBPC : cancer du sein à prédominance lymphocytaire ; NA : non available ; pCR : réponses complètes histologiques ; St-TIL : TIL stromaux ; Str-Ly :
lymphocytes stromaux ; TN : triple négative.
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qui peut modifier les résultats de la SSE en fonction de la
présence de TIL.
Iln’y a en revanche aucune relation entre la valeur desTIL et
l’obtention d’une pCR ou une meilleure survie sans récidive
selon le type de traitement anti-HER2, donc sans aucune
valeur prédictive en fonction du type d’anti-HER2 utilisé.
Dans cette étude, les patients qui n’étaient pas en réponse
complète histologique mais avec un niveau de TIL initial
supérieur à la médiane (12,5 % de TIL) avaient un pronostic
identique à ceux ayant obtenu une pCR.
Dans l’étude Neosphere à quatre bras [18], qui testait
l’addition du pertuzumab à un traitement comprenant
soit docétaxel et trastuzumab, soit docétaxel seul, soit
trastuzumab seul, une valeur élevée de TIL n’était pas
corrélée à l’obtention d’une pCR, mais les données
concernant les rechutes et la survie ne sont pas encore
disponibles. Comme souvent dans de telles études, il
existait une corrélation avec un certain nombre
de marqueurs immuns dont les cibles thérapeutiques
(PD1/PDL1, CTLA4), ainsi que des signatures immunes.
À noter que le bras associant docétaxel, trastuzumab
et pertuzumab ne se comporte pas comme les autres :
il semblerait que, dans ce bras, la composante immune
soit moins importante pour l’efficacité du traitement.
En situation adjuvante
Les principales études évaluant les valeurs pronostiques et
prédictives sont présentées dans le tableau 2.
La valeur pronostique des TIL dans le cancer du sein triple-
négatif en situation adjuvante repose sur quatre essais de
phase III qui ont montré que, pour une augmentation de
10 % des TIL, il y avait un gain de 15 à 20 % en survie sans
récidive et en survie globale. Dans l’étude BIG 2-98 [19], les
patientes avec une tumeur triple-négative et des TIL
supérieurs ou égal à 50 % avaient une survie sans récidive à
cinq ans et une survie globale de 92 % dans les deux cas,
témoignant d’une diminution importante du risque de
rechute (hazard ratio (HR) = 0,3 ; IC 95 % : 0,11-0,81)
et de décès (HR = 0,3 ; IC 95 % : 0,09-0,92) par rapport
aux patientes dont les tumeurs avaient peu de TIL.
Au total, les TIL ont été évalués dans plus de
1 300 tumeurs triple-négatives et plus de 3 500 tumeurs
RH+ (récepteurs hormonaux positifs) [12] . Les TIL se sont
révélés être des facteurs pronostiques dans 297 tumeurs
triple-négatives mais pas dans les tumeurs luminales dans
l’étude BIG 2-98 ; ces données ont été validées dans deux
autres essais randomisés de phase III en situation
adjuvante (ECOG 2197 et 1199) [20] qui comprenaient
481 tumeurs triple-négatives. Le niveau de preuve de la
valeur des TIL dans les cancers du sein triple-négatifs
traités par chimiothérapie adjuvante est considéré de
niveau I [12]. Ces données ne peuvent cependant pas être
utilisées pour identifier un groupe pouvant éviter une
chimiothérapie adjuvante puisque toutes les études
comparaient différents types de chimiothérapies.
Dieci et al. [21] ont évalué la valeur prédictive et
pronostique des TIL à partir de l’analyse de deux essais
historiques de phase III randomisés en situation adjuvante
comparant une chimiothérapie à l’absence de chimiothé-
rapie. Dans cette analyse, les TIL ont montré une valeur
pronostique importante dans le groupe triple-négatif avec
une tendance à l’amélioration de la survie globale à
10 ans : 89 % dans le groupe TIL élevés versus 68 % dans
le groupe TIL faibles (HR = 0,44 ; IC 95 % : 0,18-1,10,
p= 0,07), ainsi que dans le groupe HER2+. En revanche
dans cette étude, les TIL n’étaient pas prédictifs d’un
bénéfice d’une chimiothérapie par anthracycline.
Ali et al. [22] ont analysé la valeur pronostique d’un infiltrat
de lymphocytes CD8+ dans plus de 12 439 tumeurs de
patientes, à partir de trois cohortes observationnelles
(SEARCH, BCCA, NBCS) et d’un essai prospectif NEAT. Il en
ressort que la présence de lymphocytes CD8+ dans le
stroma est associéeà une diminution durisque de mortalité
par cancer du sein de 21 % (HR = 0,79 ; IC 95 % : 0,67-0,93,
p= 0,004) dans les tumeurs triple-négatives et HER2+/RH-.
« La valeur prédictive des TIL
à un bénéfice d’un traitement
par trastuzumab est encore
l’objet de débat »
Dans les tumeurs surexprimant HER2, en situation
adjuvante également, la situation semble un peu plus
complexe. En effet, dans l’étude FINHER [23], les TIL
avaient une valeur pronostique et étaient corrélés avec un
bénéfice de l’adjonction de trastuzumab à la chimio-
thérapie adjuvante. Dans l’étude N9831 [24], le nombre
de St-TIL était au contraire associé à un bénéfice en survie
sans récidive dans le bras chimiothérapie sans trastuzu-
mab, dans le groupe LPBC (St-TIL >60 %). Dans ce sous-
groupe, le bras avec trastuzumab donnerait même de
moins bons résultats. Ces résultats suggèrent qu’il
existerait un sous-groupe de patientes dont les tumeurs
surexpriment HER2 pour lesquelles la chimiothérapie
seule serait suffisante et qui ne bénéficieraient pas du
trastuzumab. Ils restent toutefois à confirmer.
Dans l’étude de Dieci et al. [21], reprenant les données de
deux essais adjuvants historiques ne comprenant pas de
traitement par trastuzumab, il y avait une corrélation
entre le nombre de TIL et une tendance à un bénéfice en
survie à 10 ans (HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,2-1,11, p= 0,08).
Si leur valeur pronostique semble établie, la valeur
prédictive des TIL à un bénéfice d’un traitement par
trastuzumab est encore l’objet de débat.
Cas particuliers
Chez la femme enceinte
Il n’existe que peu de données chez la femme enceinte,
cas particulier du fait de l’état de tolérance immunolo-
gique lié à la grossesse. Le pronostic des cancers du sein au
cours de la grossesse est débattu, mais ils sont le plus
souvent considérés de mauvais pronostic. Azim et al. [25]
ont comparé la fréquence des tumeurs ayant un nombre
L. Teixeira, et al.
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Passerelle translationnelle PT
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6
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8
9
1
/
9
100%
