Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein
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PT Passerelle translationnelle Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein Tumour-infiltrating lymphocytes in breast cancer RÉSUMÉ La présence de lymphocytes infiltrant les tumeurs ou TIL est reconnue comme un facteur pronostique pour plusieurs tumeurs solides. Les avancées récentes de l’immunothérapie sont à l’origine d’un regain d’intérêt pour les paramètres immunologiques au cours des cancers. Dans le cas du cancer du sein, l’évaluation des TIL a fait l’objet d’études essentiellement en situations adjuvante et néo-adjuvante, avec des résultats discordants selon les sous-types histologiques. Pour certains, les TIL sont des facteurs pronostiques devant faire partie intégrante des classifications internationales. L’objectif de cette synthèse est de faire le point sur les données actuelles, ainsi que sur la place potentielle de l’évaluation des TIL. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Luis Teixeira1,2 Florence Ledoux1,2 Sophie Frank1,2 Jacqueline Lehmann-Che2,3 Patricia de Cremoux2,3 Anne de Roquancourt2,4 Caroline Cuvier1 Sylvie Giacchetti1 Edwige Bourstyn1 Marc Espié1,2 l Mots clés : TIL ; cancer du sein ; adjuvant ; néo-adjuvant ; immunothérapie. 1 Hôpital Saint-Louis Centre des maladies du sein 1, avenue Claude-Vellefaux 75010 Paris France <[email protected]> <fl[email protected]> <[email protected]> <[email protected]> <[email protected]> <[email protected]> <[email protected]> ABSTRACT 2 Université Paris-Diderot 5, rue Thomas Mann 75013 Paris France <[email protected]> <[email protected]> <[email protected]> 3 Hôpital Saint-Louis Laboratoire d’oncologie moléculaire 1, avenue Claude-Vellefaux 75010 Paris France 4 Hôpital Saint-Louis Service d’anatomopathologie 1, avenue Claude-Vellefaux 75010 Paris France Remerciements et autres mentions : Financement : aucun. Liens d’intérêts : les auteurs déclarent n’avoir aucun lien d’intérêt en rapport avec l’article. doi: 10.1684/ito.2015.0016 Tirés à part : L. Teixeira Tumour-infiltrating lymphocytes or TILs are increasingly recognised as prognostic factors for several solid tumours. Recently, advances in immunotherapy have renewed interest in immunological biomarkers. In the case of breast cancer, TILs have predominantly been studied in adjuvant and neoadjuvant settings, with different conclusions depending upon histological subtypes. For some, TILs are prognostic factors which should form an integral part of international classifications. The objective of this review is to provide an overview of current data, as well as the potential role of the evaluation of TILs. l Key words: TILs; breast cancer; adjuvant; neoadjuvant; immunotherapy. L a présence d’un infiltrat inflammatoire au sein des tumeurs est connue depuis longtemps [1]. Son implication dans la physiopathologie tumorale fait l’objet d’intenses recherches depuis le renouveau de l’immunothérapie. L’immunité antitumorale avait déjà été impliquée dans l’efficacité des cytotoxiques selon le concept de mort cellulaire immunogène [2]. valeur prédictive de la présence des TIL a pu être également démontrée [6]. Pour plusieurs auteurs, la quantification des TIL devrait figurer comme facteur pronostique dans les classifications internationales. La signification des TIL dans les cancers du sein fait l’objet de recherches actives, avec des résultats parfois contradictoires selon les sous-types tumoraux et les situations cliniques. La valeur pronostique de l’infiltrat tumoral par des lymphocytes (TIL) a été établie dans plusieurs tumeurs solides [3-5]. Dans certains cas, une L’objectif de cette revue est de faire le point sur les données récentes concernant l’intérêt de l’évaluation des TIL dans le cancer du sein. Pour citer cet article : Teixeira L, Ledoux F, Frank S, Lehmann-Che J, de Cremoux P, de Roquancourt A, Cuvier C, Giacchetti S, Bourstyn E, Espié M. Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein. Innov Ther Oncol 2015 ; 1 : 64-72. doi : 10.1684/ ito.2015.0016 64 Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015 Nature et composition des TIL avec une polarisation Th1 ou Th2, des cellules NK (natural killer) dont NK-T (lymphocytes T natural killer), ainsi que des lymphocytes B scindés en B1 et B2. Les lymphocytes T évoluant dans ce micro-environnement peuvent ainsi être soit activés, soit inhibés [8]. Ils exercent à leur tour un contrôle de la polarisation des macrophages schématiquement répartis en deux groupes distincts, M1 antitumoraux et M2 pro-tumoraux. D’autres cellules immunitaires, telles que les cellules dendritiques, ainsi que des cellules myéloïdes immunosuppressives interagissent avec les lymphocytes T et peuvent en réguler l’activité. L’infiltrat inflammatoire est composé de plusieurs types de cellules immunitaires impliquées dans l’immunité innée ou adaptative et dont la proportion varie selon les types tumoraux ainsi que les organes touchés pour un même primitif [7]. La composition des TIL dans le cancer du sein a été récemment étudiée dans deux études [9, 10]. Toutes deux ont montré que les TIL sont composés à 75 % de lymphocytes T, de lymphocytes B pour moins de 20 %, de monocytes pour moins de 10 %, de cellules NK et NK-T pour moins de 5 %. Il est communément admis que les TIL Ainsi, différentes sous-classes de lymphocytes coexistent ; des lymphocytes T cytotoxiques (CD8+) représentant les effecteurs principaux, des lymphocytes T régulateurs (CD25+, FOXP3+ le plus souvent) ayant une fonction de régulation négative, des lymphocytes T auxiliaires (CD4+) RÉPONSE IMMUNE PRO-TUMORALE CD25 CTLA-4 CD80/86 TAA FOXP3+ Treg APC (M1/DC) RÉPONSE IMMUNE ANTI-TUMORALE APC ATP, ADP AMP CD 4+ Granzyme B IFNγ Perforine TCR IL-12 IL-18 CD 2 CD8 8 OX-40 4-1BB CD4+ Th2 MHC-I IL-2 IFNγ TNFa Adénosine IL-10 MHC-II (M1/DC) ATP, ADP A2aR IL-10 IL-12 IL-18 CD4+ Th1 A2aR TCR CD8 Adénosine CTLA-4 AMP TIM-3 ATP, ADP PD-1 TAM M2 NK T NK NOS-2 Arginase IDO GAL-9 PD-L1 CD4+ Th1 CD39 MDSC CD73 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Des données issues de modèles murins et d’études d’échantillons humains ont permis de mettre en évidence que, pour chacun des différents types de cellules immunitaires, une fonction pro- ou anti-tumorale pouvait leur être attribuée (figure 1). FAS FASL MHC I TGF-B CCL-2 TCR IDO FOXP3+ Treg Granzyme B Perforine IFNγ CD8 TRAILR CELLULE TUMORALE TRAIL A2aR : récepteur de l'adénosine ; ADP : adénosine diphosphate ; AMP : adénosine monophosphate ; APC : cellule présentatrice d'antigène ; ATP : adénosine triphosphate ; CCl-2 : chemokine ligand-2 ; CTL : lymphocyte T cytotoxique ; CTLA-4 : protéine associée au lymphocyte T cytotoxique ; DC : cellules dendritiques ; FAS : fatty-acid synthase ; GAL-9 : galectine-9 ; IDO : indolamine 2,3-dioxygenase ; IFN : interféron gamma ; IL : interleukine ; M1/M1 TAM : macrophage associé aux tumeurs ; MDSC : cellules myéloïdes immunosuppressives ; MHC : complexe majeur d'histocompatibilité ; NK : natural killer ; NKT : lymphocyte T natural killer ; NOS : nitric oxide synthase ; PD-1 : programmed death ; ROS : reactive oxygen species ; TAA : antigène associé aux tumeurs ; TCR : récepteur aux lymphocyte T ; TGF- : transforming growth factor beta ; TNF : tumor necrosis factor alpha ; TRAIL : TNF-related apoptosis-inducing ligand ; Treg : lymphocyte T régulateurs. Figure 1. Interactions entre le système immunitaire et les cellules tumorales dans le cancer du sein. D’après Dushyanthen et al. [35]. Figure 1. Interactions between the immune system and tumor cells in breast cancer. Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015 65 PT Passerelle translationnelle Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein PT Passerelle translationnelle L. Teixeira, et al. sont principalement des lymphocytes T. Les lymphocytes B sont moins présents et leur rôle, bien que moins connu, est de plus en plus étudié car ils sont les cibles potentielles de prochaines immunothérapies. Méthodologie et standardisation concernant la mesure des TIL Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Plusieurs méthodes de quantification des TIL existent ; celles se basant sur l’immunohistochimie (IHC) se sont montrées peu utilisables en routine du fait de la variabilité des résultats et sont actuellement réservées à la recherche. La méthode initiale proposée par Denkert et al. en 2010 [11] s’appuie sur la lecture de lames en coloration hématoxyline et éosine (HE). C’est la méthode qui est retenue par la plupart des auteurs. Afin de définir un consensus concernant la caractérisation des TIL, un consortium a vu le jour, l’International Working TIL Group, qui a émis des recommandations [12]. On distingue trois grands groupes de TIL : les TIL intra-tumoraux (It-TIL), stromaux (St-TIL) et les lymphocytes formant des structures lymphoïdes tertiaires au sein des tumeurs. Infiltrats tumoraux par des St-TIL ou It-TIL En fonction de leur localisation au sein de la tumeur, on distingue les TIL stromaux qui sont dans l’environnement proche de la cellule tumorale sans être en contact direct avec celle-ci, des TIL intra-tumoraux qui sont en contact direct avec les cellules tumorales. Plusieurs études ont montré qu’il existait une bonne corrélation entre la mesure des It- et St-TIL : la mesure des St-TIL est plus fiable et reproductible, cependant avec une moindre variabilité entre pathologistes (coefficient de corrélation 0,74). C’est celle qui est la plus employée à l’heure actuelle en clinique. La quantification des TIL est considérée comme une variable continue. On exprime la quantité de TIL en pourcentage dans la zone observée. Elle est parfois considérée comme une variable binaire (élevée versus basse) selon les études. Une catégorie de cancer du sein à prédominance lymphocytaire (lymphocyte-predominant breast cancer ou LPBC des auteurs anglo-saxons) a été définie lorsque la valeur des TIL (St + It) dépasse 50 à 60 % selon les études considérées. Ce sous-type pourrait être particulièrement intéressant du fait d’une réponse immune préexistante importante et pourrait être ciblé par les immunothérapies dont les « checkpoint » inhibiteurs sont actuellement les chefs de file. Ce sous-groupe représente entre 5 et 30 % des cancers selon les études et surtout les sous-types histologiques (de moins de 5 % dans les tumeurs luminales, jusqu’à 30 % dans les tumeurs triple-négatives). Plus rarement, la présence de structures lymphoïdes tertiaires, localisées en périphérie des tumeurs a pu être identifiée. On y distingue une organisation d’organe 66 lymphoïde composé d’une zone de lymphocytes T en contact avec une zone folliculaire de lymphocytes B et présence d’un centre germinal [12]. Valeur pronostique et prédictive des TIL dans le cancer du sein La valeur prédictive et pronostique semble se confirmer mais est différente suivant les sous-types histologiques tumoraux. En effet, s’agissant des cancers du sein triplenégatifs, plusieurs études concordantes confèrent une valeur pronostique aux TIL indépendamment des facteurs cliniques et histologiques classiques. Les tumeurs ayant un nombre élevé de TIL sont de meilleur pronostic, avec un gain qui est proportionnel à la quantité de TIL. Concernant les cancers du sein surexprimant HER2, la situation est plus débattue tant en situation néo-adjuvante qu’adjuvante. En revanche, dans les cancers du sein luminaux, la présence de TIL moins importante n’apparaît pas être un facteur prédictif, ni pronostique. La signification des TIL a été moins bien étudiée en situation métastatique et fait toujours l’objet de travaux de recherche. « La valeur prédictive et pronostique semble se confirmer mais est différente suivant les sous-types histologiques tumoraux » En situation néo-adjuvante Les principales études évaluant la signification des TIL en situation néo-adjuvante sont reprises dans le tableau 1. Leur valeur pronostique et prédictive est la mieux établie en situation néo-adjuvante, où très tôt leur corrélation avec un taux plus élevé de réponses complètes histologiques (pCR) a été mise en évidence. À noter que la plupart des études évaluaient les TIL stromaux et intra-tumoraux, et pour certaines des marquages en immunohistochimie. Denkert et al. [11] identifièrent les premiers les TIL comme biomarqueurs potentiels prédictifs de la réponse complète histologique après chimiothérapie néo-adjuvante. Plusieurs études sont venues conforter ces résultats. Il en ressort que le pourcentage de TIL est prédictif de l’obtention d’une pCR pour les tumeurs triple-négatives en analyse multivariée (tableau 1). La même équipe a pu également montrer que la présence de TIL était en outre prédictive de l’efficacité du carboplatine dans l’essai GeparSixto [13]. D’autres études ont également montré une plus grande sensibilité aux anthracyclines en cas de présence de TIL. Ces constatations sont des arguments supplémentaires en faveur de l’existence d’un mécanisme immunologique dans l’action des chimiothérapies dites classiques, c’est-à-dire le concept de mort cellulaire immunogène [14]. Plus récemment, deux études [15, 16] se sont intéressées à la valeur pronostique des TIL présents en cas de maladie Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015 Tableau 1. Principales études évaluant les TIL en situation néo-adjuvante. Table 1. Principal studies evaluating TILS in the neoadjuvant setting. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Référence Étude N Sous-type histologique Proportion de LBPC Corrélation GeparDuo 218 ER+ : 67 % ER- : 22 % ER+ : 9,5 % ER- : 14 % Denkert et al., 2010 [11] It-Ly associés au taux de pCR (OR, 1,38 ; p = 0,012) LPBC associé avec taux de pCR (p < 0,0005) GeparTrio 840 ER+ : 60 % ER- : 26 % HER2+ : 30 % HER2- : 52 % ER+ : 6 % ER- : 27 % HER2+ : 11 % HER2- : 12 % It-TIL (variable continue) corrélation avec la pCR pCR (OR, 1,36 ; p = 0,01) LPBC corrélé avec pCR (p < 0,0005) Yamaguchi et al., 2011 [28] Institutional cohort 68 ER+/HER2- : 40 % HER2+ : 43 % TN : 16 % NA Score TIL élevé corrélé avec le taux de pCR (OR, 4,7 ; p < 0,0001) Ono et al., 2012 [29] Institutional cohort 180 ER+/HER2- : 26 % ER-/HER2+ : 23 % TN : 51 % NA Score TIL élevé avec le taux de pCR (p = 0,0001) Issa-Nummer et al., 2013 [30] PREDICT 313 ER+/HER2- : 67 % TN : 33 % ER+/HER2- : 12 % TN : 36,5 % St-TIL élevé avec le taux de pCR (OR, 1,2 ; p = 0,01) LPBC corrélé avec le taux de pCR (OR, 2,7 ; p = 0,01) Lee et al., 2013 [31] Cohorte 175 ER+ : 55 % HER2+ : 38 % TN : 19 % NA TIL corrélés avec le taux de pCR (OR, 1,26 ; p = 0,024) Dieci et al., 2014 [15] Cohorte 278 TN : 100 % TN : 10 % It-TIL et St-TIL (variable continue) Corrélés avec la survie sans métastase. HR : 0,85 ; p = 0,02 et la survie globale HR : 0,86 ; p = 0,03 Denkert et al., 2015 [13] GeparSixto 580 HER2+ : 46 % TN : 54 % HER2+ : 20 % TN : 28 % St-TIL (variable continue) corrélé avec pCR p < 0,001 LPBC corrélés avec pCR p < 0,001 Salgado et al., 2015 [17] NeoALTTO 455 HER2+ : 100 % NA Str-Ly (variable continue) Corrélés avec le taux de pCR (p < 0,001) ER+ : estrogen receptor-positive ; HR : hazard ratio ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; It-Ly : lymphocytes intratumoraux ; LBPC : cancer du sein à prédominance lymphocytaire ; NA : non available ; pCR : réponses complètes histologiques ; St-TIL : TIL stromaux ; Str-Ly : lymphocytes stromaux ; TN : triple négative. résiduelle sur la pièce chirurgicale, après chimiothérapie néo-adjuvante, dans le cadre des cancers du sein triplenégatifs. Elles montrent un meilleur pronostic en cas de valeur élevée de TIL, et particulièrement en cas de présence de CD8+ ou d’un rapport CD8+/FOXP3 élevé au sein de la maladie résiduelle. Le principal intérêt de ces études en situation néoadjuvante serait de repérer les sous-groupes de patientes de très bon pronostic, pouvant bénéficier d’une désescalade thérapeutique et, a contrario, d’identifier des sousgroupes de très mauvais pronostic pour lesquels des traitements complémentaires et innovants seraient à tester. La situation en cas de cancer du sein surexprimant HER2 est plus complexe, avec des résultats discordants surtout en cas de double blocage de HER2. En effet, les études initiales montraient une très bonne corrélation entre l’importance de la présence des TIL et l’obtention d’une pCR avec chimiothérapie plus trastuzumab (tableau 1). La seconde analyse de l’étude NeoALTTO [17], qui comparait l’adjonction d’un traitement anti-HER2 à la chimiothérapie, soit par trastuzumab, soit par lapatinib, soit par un double blocage par la combinaison des deux, montre une corrélation entre le pourcentage de St-TIL, l’obtention d’une pCR, mais surtout avec une meilleure survie sans événements (SSE), avec un recul médian de 3,77 ans. Ainsi, pour toute élévation de 1 % des TIL, il y a un gain de 3 % de la SSE. À noter que le bras lapatinib seul, qui s’est montré inférieur, n’a pas été intégré dans l’analyse de survie, ce Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015 PT Passerelle translationnelle Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein 67 PT Passerelle translationnelle Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L. Teixeira, et al. qui peut modifier les résultats de la SSE en fonction de la présence de TIL. Il n’y a en revanche aucune relation entre la valeur des TIL et l’obtention d’une pCR ou une meilleure survie sans récidive selon le type de traitement anti-HER2, donc sans aucune valeur prédictive en fonction du type d’anti-HER2 utilisé. Dans cette étude, les patients qui n’étaient pas en réponse complète histologique mais avec un niveau de TIL initial supérieur à la médiane (12,5 % de TIL) avaient un pronostic identique à ceux ayant obtenu une pCR. Dans l’étude Neosphere à quatre bras [18], qui testait l’addition du pertuzumab à un traitement comprenant soit docétaxel et trastuzumab, soit docétaxel seul, soit trastuzumab seul, une valeur élevée de TIL n’était pas corrélée à l’obtention d’une pCR, mais les données concernant les rechutes et la survie ne sont pas encore disponibles. Comme souvent dans de telles études, il existait une corrélation avec un certain nombre de marqueurs immuns dont les cibles thérapeutiques (PD1/PDL1, CTLA4), ainsi que des signatures immunes. À noter que le bras associant docétaxel, trastuzumab et pertuzumab ne se comporte pas comme les autres : il semblerait que, dans ce bras, la composante immune soit moins importante pour l’efficacité du traitement. En situation adjuvante Les principales études évaluant les valeurs pronostiques et prédictives sont présentées dans le tableau 2. La valeur pronostique des TIL dans le cancer du sein triplenégatif en situation adjuvante repose sur quatre essais de phase III qui ont montré que, pour une augmentation de 10 % des TIL, il y avait un gain de 15 à 20 % en survie sans récidive et en survie globale. Dans l’étude BIG 2-98 [19], les patientes avec une tumeur triple-négative et des TIL supérieurs ou égal à 50 % avaient une survie sans récidive à cinq ans et une survie globale de 92 % dans les deux cas, témoignant d’une diminution importante du risque de rechute (hazard ratio (HR) = 0,3 ; IC 95 % : 0,11-0,81) et de décès (HR = 0,3 ; IC 95 % : 0,09-0,92) par rapport aux patientes dont les tumeurs avaient peu de TIL. Au total, les TIL ont été évalués dans plus de 1 300 tumeurs triple-négatives et plus de 3 500 tumeurs RH+ (récepteurs hormonaux positifs) [12] . Les TIL se sont révélés être des facteurs pronostiques dans 297 tumeurs triple-négatives mais pas dans les tumeurs luminales dans l’étude BIG 2-98 ; ces données ont été validées dans deux autres essais randomisés de phase III en situation adjuvante (ECOG 2197 et 1199) [20] qui comprenaient 481 tumeurs triple-négatives. Le niveau de preuve de la valeur des TIL dans les cancers du sein triple-négatifs traités par chimiothérapie adjuvante est considéré de niveau I [12]. Ces données ne peuvent cependant pas être utilisées pour identifier un groupe pouvant éviter une chimiothérapie adjuvante puisque toutes les études comparaient différents types de chimiothérapies. Dieci et al. [21] ont évalué la valeur prédictive et pronostique des TIL à partir de l’analyse de deux essais 68 historiques de phase III randomisés en situation adjuvante comparant une chimiothérapie à l’absence de chimiothérapie. Dans cette analyse, les TIL ont montré une valeur pronostique importante dans le groupe triple-négatif avec une tendance à l’amélioration de la survie globale à 10 ans : 89 % dans le groupe TIL élevés versus 68 % dans le groupe TIL faibles (HR = 0,44 ; IC 95 % : 0,18-1,10, p = 0,07), ainsi que dans le groupe HER2+. En revanche dans cette étude, les TIL n’étaient pas prédictifs d’un bénéfice d’une chimiothérapie par anthracycline. Ali et al. [22] ont analysé la valeur pronostique d’un infiltrat de lymphocytes CD8+ dans plus de 12 439 tumeurs de patientes, à partir de trois cohortes observationnelles (SEARCH, BCCA, NBCS) et d’un essai prospectif NEAT. Il en ressort que la présence de lymphocytes CD8+ dans le stroma est associée à une diminution du risque de mortalité par cancer du sein de 21 % (HR = 0,79 ; IC 95 % : 0,67-0,93, p = 0,004) dans les tumeurs triple-négatives et HER2+/RH-. « La valeur prédictive des TIL à un bénéfice d’un traitement par trastuzumab est encore l’objet de débat » Dans les tumeurs surexprimant HER2, en situation adjuvante également, la situation semble un peu plus complexe. En effet, dans l’étude FINHER [23], les TIL avaient une valeur pronostique et étaient corrélés avec un bénéfice de l’adjonction de trastuzumab à la chimiothérapie adjuvante. Dans l’étude N9831 [24], le nombre de St-TIL était au contraire associé à un bénéfice en survie sans récidive dans le bras chimiothérapie sans trastuzumab, dans le groupe LPBC (St-TIL > 60 %). Dans ce sousgroupe, le bras avec trastuzumab donnerait même de moins bons résultats. Ces résultats suggèrent qu’il existerait un sous-groupe de patientes dont les tumeurs surexpriment HER2 pour lesquelles la chimiothérapie seule serait suffisante et qui ne bénéficieraient pas du trastuzumab. Ils restent toutefois à confirmer. Dans l’étude de Dieci et al. [21], reprenant les données de deux essais adjuvants historiques ne comprenant pas de traitement par trastuzumab, il y avait une corrélation entre le nombre de TIL et une tendance à un bénéfice en survie à 10 ans (HR = 0,46 ; IC 95 % : 0,2-1,11, p = 0,08). Si leur valeur pronostique semble établie, la valeur prédictive des TIL à un bénéfice d’un traitement par trastuzumab est encore l’objet de débat. Cas particuliers Chez la femme enceinte Il n’existe que peu de données chez la femme enceinte, cas particulier du fait de l’état de tolérance immunologique lié à la grossesse. Le pronostic des cancers du sein au cours de la grossesse est débattu, mais ils sont le plus souvent considérés de mauvais pronostic. Azim et al. [25] ont comparé la fréquence des tumeurs ayant un nombre Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tableau 2. Principaux essais adjuvants évaluant les lymphocytes infiltrant les tumeurs (TIL). Table 2. Principal adjuvant trials evaluating TILS. Références Essais Nombre de patients Traitement LPBC Corrélation avec les données de survie Mahmoud et al., 2011 [32] Étude de cohorte 1 334 CMF ND TIL CD8+ Mortalité cancer spécifique HR : 0,55 ; IC 95 % : 0,39-0,78, p = 0,001 West et al., 2011 [33] Étude de cohorte 255 CMF, AC, CEF ou CAF ND CD3+ élevés corrélés à une meilleure survie sans évènements HR : 0,25 ; p = 0,0056 Loi et al., 2013 [19] BIG 02-98 2 009 Dont 256 TN 297 HER2+ 1078 RH+ A ! CMF Ou AC ! CMF RH+/HER2- : 3 % HER2+ : 11 % TN : 11 % Aucune pour population totale Dans la population TN St-TIL (variable continue, pour majoration de 10 %) en analyse multivariée HR : 0,85 ; p = 0,02 pour la DFS HR : 0,83 ; p = 0,02 pour l’OS Sous-groupe des LPBC HR : 0,3 ; p = 0,018 DFS HR : 0,29 ; p = 0,036 OS Aucune corrélation pour HER2+ et RH+ Adams et al., 2014 [20] ECOG E2197 and E1199 481 TN AC versus AC AC ! docétaxel ou paclitaxel TN : 4 % St-TIL (variable continue, pour majoration de 10 %) en analyse multivariée HR : 0,84 ; p = 0,05 pour la DFS HR : 0,79 ; p = 0,003 pour la OS Loi et al., 2014 [23] FinHER 934 Docétaxel ou vinorelbine ! FEC ou FEC + trastuzumab si HER2+ HER2+ : 11 % TN : St-TIL (variable continue) corrélée avec la DDFS HR : 0,77 ; p = 0,02 HER2+ St-TIL (variable continue) corrélée avec la DDFS (p = 0,025) Perez et al., 2015 [24] NCCTGN9831 945 HER2+ AC ! paclitaxel ou paclitaxel + trastuzumab HER2+ : 10 % Chimiothérapie seule : St-TIL corrélés avec survie sans rechute (RFS) : HR : 0,2 ; p = 0,002 pour la RFS Chimiothérapie + trastuzumab : aucune corrélation entre St-TIL et survie sans rechute HR : 1,1 ; p = 0,87 pour la RFS 816 Chimiothérapie versus absence de chimiothérapie HER2+ : 24 % TN : 5 ? Corrélation avec la survie globale à 10 ans HR : 0,46 ; IC 95 % : 0,2-1,11, p = 0,08 Dieci et al., 2015 [21] AC : adriamycine-cyclophosphamide ; CEF : cyclophosphamide-épirubicine-5Fu ; CD8+ : lymphocytes CD8 positifs ; CMF : cyclophosphamideméthotrexate-5FU ; DFS : survie sans progression ; FEC : 5FU-épirubicine-cyclophosphamide ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; HR : hazard ratio ; LPBC : cancer du sein à prédominance lymphocytaire ; ND : non déterminé ; OS : survie globale ; St-TIL : TIL stromaux ; TN : triple négatif. Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015 PT Passerelle translationnelle Les lymphocytes infiltrant les tumeurs dans le cancer du sein 69 élevé de TIL (> 50 %) en situation adjuvante chez des patientes en cours de grossesse, par rapport à une population de femmes jeunes non enceintes. Les tumeurs de patientes enceintes contenaient significativement moins de TIL que celles provenant de patientes non enceintes, respectivement 2,9 % et 17,8 %. Sur les 86 tumeurs de patientes enceintes, seulement 2,3 % avaient plus de 50 % de TIL mais s’élevait à 9,5 % chez les patientes non enceintes. On retrouve une répartition classique avec un nombre plus important de TIL dans les tumeurs triple-négatives et surexprimant HER2. La présence de TIL n’est pas corrélée aux autres paramètres cliniques habituels, tels que la taille tumorale, le statut ganglionnaire en dehors du KI67 qui lui est corrélé. Après un suivi médian de 49 mois, 25 % des patientes enceintes (22/86) ont développé une récidive, et celles-ci avaient une valeur médiane de TIL de 2,9 % à comparer à la valeur de 9 % chez celles n’ayant pas rechuté. Dans cette petite série, toutes les patientes ayant rechuté avaient un nombre de TIL inférieur à 5 %, aucune n’avait de valeur élevée. Chez les patientes mutées au niveau des gènes BRCA1 ou BRCA2 Les tumeurs de patientes mutées au niveau des gènes BRCA1 ou BRCA2 sont connues pour avoir un infiltrat lymphocytaire plus important [26]. Les tumeurs de patientes mutées au niveau de BRCA1 sont plus fréquemment de type basal-like, mais également de type médullaire (dans 16 % des cas [27]) qui est caractérisé par un infiltrat lymphocytaire important. La valeur pronostique des TIL n’a pas encore été spécifiquement évaluée dans ce sous-groupe, mais s’agissant des tumeurs triple-négatives de type basallike, ces derniers ont montré une valeur pronostique. Les cancers de type médullaire sont classiquement de bon pronostic bien que triple-négatifs. À noter que les tumeurs de patientes porteuses de mutations de BRCA2, fréquemment hormono-dépendantes, ont également un infiltrat lymphocytaire plus important que les patientes non mutées [26]. Il est possible que, dans ce sous-groupe de tumeurs RH+/BRCA2 mutées, il y Tumeur triple négative (HER2?) TIL élevés CT néoadjuvante (anti HER2 si HER2 +) Biopsie initiale TIL bas Thérapies innovantes Immunothérapies autres que checkpoint inhibiteurs Essais cliniques Immunothérapie Checkpoint inhibiteurs immunomodulateurs Chirurgie pCR obtenue Maladie résiduelle Maladie résiduelle TIL élevés TT post-chirurgical PT Passerelle translationnelle Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. L. Teixeira, et al. pCR obtenue TIL bas Haut risque de récidive Bas risque de récidive Prise en charge standard Essais cliniques Immunothérapie checkpoint inhibiteurs immunomodulateurs Thérapies Immunothérapies autres que checkpoint inhibiteurs Prise en charge standard CT : chimiothérapie ; pCR : réponses complètes histologiques ; TIL : lymphocytes infiltrant les tumeurs ; TT : traitement. Figure 2. Perspective en situation néo-adjuvante. Figure 2. Overview for the neoadjuvant setting. 70 Innovations & Thérapeutiques en Oncologie l vol. 1 – n8 2, nov-déc 2015 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Tableau 3. Essais en cours d’immunothérapie dans le cancer du sein. Table 3. Ongoing immunotherapy trials for breast cancer. Référence Status Nom Cible Patients N Résultats Vonderheid et al., 2010 [34] Phase 1 Trémélimumab+ éxémestane CTLA4 Métastatiques RH+/HER2- 26 SD 12 semaines dans 42 % des cas Emens, 2014 Phase 1 Atézolizumab PD-L1 Métastatiques TN 9 ORR : 33,7 % CR 1 Nanda, 2014 Phase 1 Pembrolizumab PD-1 Métastatiques TN 32 ORR : 18,5 % CR 1 NCTC00083278 Phase 2 MDX-10 CTLA4 Métastatiques 33 ND NCT01502591 Phase 1 Ipilimumab + cryoablation CTLA4 Préopératoire 19 ND NCT017992050 Phase 2 Indoximod + taxanes IDO Métastatique RH+/HER2- 154 En cours NCT01862900 Phase1/2 Anti-OX40 + radiothérapie stéréotaxique OX40 Métastatique 40 En cours PANACEA Phase 1/2 Pembrolizumab PD-1 Métastatique HER2+ 46 En cours BOSTON Phase 1 Pembrolizumab+ radiothérapie stéréotaxique PD-1 Oligométastatiques 15 En cours 8888/NCT02309177 Phase 1 Nivolumab + nab-paclitaxel + gemcitabine + carboplatine PD-1 Métastatiques dont cancer du sein 138 En cours CR : réponse complète ; ND : non disponible ; ORR : taux de réponse objective ; SD : stabilité ; CTLA4 : protéine associée au lymphocyte T cytotoxique ; RH : récepteurs hormonaux ; HER2 : human epidermal growth factor receptor 2 ; IDO : indoleamine 2,3-dioxygenase ; PD-1 : programmed death 1 ; PD-L1 : programmed death ligand 1 ; TN : tumeurs triple-négatives. ait un intérêt à tester des immunothérapies, en plus des dérivés du platine. Perspectives En situation néo-adjuvante, une stratégie thérapeutique incorporant d’ores et déjà la prise en compte des TIL paraît réaliste lorsqu’il s’agit des cancers du sein triplenégatifs. Une proposition d’arbre décisionnel est schématisée (figure 2). Pour les tumeurs surexprimant HER2, les résultats actuels ne permettent pas de choisir un anti-HER2 particulier sur la base des TIL. La question d’une association avec une immunothérapie paraît logique et est en cours d’évaluation, mais le choix de la meilleure population de patientes reste à définir au vu des études publiées. Plusieurs essais cliniques dans le cancer du sein sont en cours pour tester l’intérêt de la combinaison de l’immunothérapie à un traitement standard (tableau 3). Les premiers résultats connus semblent intéressants mais inférieurs à ceux observés dans d’autres tumeurs comme le mélanome ou le cancer bronchique primitif. Les résultats à venir des combinaisons d’immunothérapies pourraient améliorer ces résultats. On pourrait également envisager de rendre plus immunogènes des sous-types qui le sont peu comme les tumeurs luminales. RÉFÉRENCES 1. Aaltomaa S, Lipponen P, Eskelinen M, et al. Lymphocyte infiltrates as a prognostic variable in female breast cancer. Eur J Cancer 1992 ; 28A : 859-64. 2. Apetoh L, Ghiringhelli F, Tesniere A, et al. Toll-like receptor 4-dependent contribution of the immune system to anticancer chemotherapy and radiotherapy. Nat Med 2007 ; 13 : 1050-9. 3. Tomsova M, Melichar B, Sedláková I, et al. Prognostic significance of CD3+ tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2008 ; 108 : 415-20. 4. Zhang L, Conejo-Garcia JR, Katsaros D, et al. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. N Engl J Med 2003 ; 348 : 203-13. 5. de Jong RA, Leffers N, Boezen HM, et al. Presence of tumor-infiltrating lymphocytes is an independent prognostic factor in type I and II endometrial cancer. Gynecol Oncol 2009 ; 114 : 105-10. 6. 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