Recueil systématique des effets indésirables des médicaments du

e pronostic de l’infection par le virus de l’immunodéfi-
cience humaine (VIH) s’est considérablement amélioré,
grâce à l’utilisation des multithérapies antivirales asso-
ciant des inhibiteurs de la transcriptase inverse et des inhibi-
teurs des protéases. Toutefois, la survenue d’effets indésirables
invalidants ou d’interactions médicamenteuses limite l’obser-
vance, et donc l’efficacité thérapeutique. Du fait de l’allonge-
ment de la durée des prescriptions, la fréquence des effets indé-
sirables connus ou inattendus s’est accrue, et il est apparu néces-
saire d’effectuer une surveillance rapprochée de ces
médicaments.
Le Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) et le Centre
d’information et de suivi de l’immunodéficience humaine
(CISIH) ont mis en commun leurs moyens, et présentent ici le
bilan des 18 premiers mois de recueil systématique.
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THÉRAPEUTIQUE
Recueil systématique des effets indésirables
des médicaments du VIH : bilan de 18 mois
de collaboration du CISIH et du CRPV
Systematic survey of antiretroviral drugs’ adverse effects :
first results of a cooperative study in the Centre of pharmacovigilance
and the Centre for disease control and prevention of Nantes
! A. Chiffoleau*, G. Veyrac*, C. Brunet-François**, F. Raffi**, M. Bourin*, P. Jolliet*
* Centre régional de pharmacovigilance, CHU, Institut de biologie,
44093 Nantes Cedex.
** CISIH, CHU, 44093 Nantes Cedex.
RÉSUMÉ. Le Centre régional de pharmacovigilance (CRPV) et le Centre d’information et de soins de l’immunodéficience humaine (CISIH)
de Nantes ont mis en place un système de recueil systématique des effets indésirables susceptibles d’être dus à un médicament. Une procédure
de notification, de recueil, d’évaluation et de validation des cas a été instituée. Elle implique chaque médecin consultant du CISIH et du CRPV,
et les étudiants en pharmacie en stage dans les deux services. La validation des cas et les suivis sont effectués par les référents, qui intervien-
nent aussi directement si un effet grave exceptionnel survient.
Sur une période de 18 mois, 130 notifications d’effets indésirables ont été enregistrées, concernant 91 patients. Selon la classification de l’OMS,
84 de ces effets sont qualifiés de “non graves” et 46 de “graves”. Le type de l’effet indésirable, les médicaments imputés et l’évolution sont
analysés et commentés. Le nombre de notifications, rapporté au nombre de consultations sur la même période, fait apparaître la relative bonne
tolérance des antirétroviraux dans notre série.
Mots-clés : Antirétroviraux - Antiprotéases - Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) - Inhibiteurs non nucléosidiques de
la transcriptase inverse (INNTI) - Effets indésirables - Pharmacovigilance.
ABSTRACT. The regional centre of pharmacovigilance (CRPV) and the centre for disease control and prevention of Nantes (CISIH) set up a
systematic system to collect the likely adverse effects of HIV drugs.
A procedure of notification, data gathering, evaluation and validation of the cases was institued. It implies each consulting practitioner of the
CISIH, the CRPV members and the pharmacy students in training course in the two services. The validation of the cases and the follow-up were
carried out by the referents who directly act if an exceptional serious effect occurs.
Over the first 18 months period, 130 reports were recorded concerning 91 patients. According to the WHO’s classification, 84 of these effects
are notified as “non serious” and 46 as “serious”. The adverse effect, the suspected drugs, the severity and the outcome were analysed and
commented.
The number of cases reported to the number of out patient survey over the same period, revealed the relative good tolerance of antiretroviral
drugs in our population.
Key words : Non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) - Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI) - Protease inhibitor
(PI) - Pharmacovigilance - Adverse effects.
L

PROCÉDURE
Afin de finaliser le recueil systématique des effets indésirables
éventuellement dus aux médicaments utilisés pour le traitement
des patients séropositifs pour le VIH, une procédure spécifique
a été mise en place impliquant chacun des médecins consul-
tants du CISIH et les médecins du CRPV. La notification reste
spontanée, le consultant n’ayant ni liste d’effets indésirables,
ni fiche spécifique à sa disposition.
Les médecins consultants ont été invités, lors d’une réunion
préparatoire, à signaler les effets indésirables constatés ou
signalés par le patient au moyen d’un registre qui comporte
l’identification du notificateur, celle du patient, la date de
consultation et l’effet indésirable suspecté. Il est conservé au
sein du CISIH dans les mêmes conditions de sécurité que les
dossiers médicaux. À partir de ce registre, deux étudiants en
cinquième année de pharmacie assurent le recueil des données
sources, la rédaction de l’observation et son codage pour l’in-
formatisation dans le système national de pharmacovigilance.
Ces étudiants sont aussi sollicités pour effectuer les recherches
bibliographiques inhérentes aux cas qui leur sont confiés. Avant
l’informatisation, les deux médecins référents désignés dans
les deux services analysent, valident et imputent les cas selon
les méthodes classiques (1) et les doublons sont éliminés. Un
exemplaire de ce document est réadressé au médecin consul-
tant pour contrôle et insertion dans le dossier médical du patient.
Si un effet particulièrement grave ou nouveau est suspecté, le
médecin consultant utilise les procédures habituelles de phar-
macovigilance et contacte directement un médecin du CRPV.
Les dossiers en cours d’évolution sont suivis par le médecin
référent du CRPV. Une relance trimestrielle est faite auprès du
médecin référent du CISIH. Avec l’aide technique des deux étu-
diants en pharmacie, ces dossiers sont suivis jusqu’à leur
conclusion. Les effets indésirables survenant au cours de la
grossesse et chez les enfants sont exclus de la procédure.
ANALYSE DES CAS
Dans la période de 18 mois, du 1er janvier 2000 au 30 juin 2001,
130 notifications d’effets indésirables ont été enregistrées chez
91 patients.
Population
Il s’agit de 70 hommes (77 %) et de 21 femmes (23 %), âgés
de 26 à 69 ans, avec une moyenne de 42,7 ans (médiane 40 ans).
La population masculine est âgée de 27 à 68 ans (moyenne :
47 ans, médiane : 40,7 ans) et les femmes ont entre 26 et 69 ans
(moyenne : 43 ans, médiane : 40 ans) (figure 1). Cette réparti-
tion est conforme à la démographie des patients suivis au CISIH,
avec 74 % d’hommes et 26 % de femmes d’âge moyen 39 ans
(médiane : 37 ans) (2).
Les 130 notifications représentent 192 effets indésirables codés
dans le système national. En effet, 31 patients (21 hommes et
10 femmes) ont présenté conjointement de deux à cinq effets
indésirables. La file active des 826 patients répertoriés du CISIH
a généré 7 350 consultations durant la période de l’étude, soit
en moyenne une consultation tous les deux mois par patient.
Un effet indésirable est noté chez 11 % des patients, que cet
effet ait motivé ou non la consultation.
Analyse des effets indésirables
Les effets indésirables ont été répartis en classes d’organes. Les
effets indésirables dermatologiques et neuropsychiatriques
représentent en fréquence la majorité des signalements ; ils sont
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0
5
123
77
21
10
15
25
Nombre
Ans
20
3
18
3
7
1
3
1
4
3
65-6960-6455-5950-5445-4940-4435-3930-34< 30
Femmes Hommes
1
0
7
Figure 1. Répar-
tition démogra-
phique.

suivis par les effets digestifs et métaboliques (figure 2). Les
observations ont été classées en deux groupes selon qu’elles
présentent ou non un caractère de gravité défini selon les cri-
tères de l’OMS : hospitalisation, mise en jeu du pronostic vital,
incapacité ou invalidité et décès.
Pour 46 notifications, un caractère de gravité est présent
(figure 3).
Si aucun décès directement lié à un effet indésirable n’a été
notifié, un cas a été considéré d’emblée comme entraînant une
invalidité : il s’agit d’un homme de 39 ans, ayant présenté une
lipodystrophie, avec lipoatrophie du visage pour laquelle une
intervention de chirurgie esthétique a laissé des cicatrices. Trois
fois, le pronostic vital a été considéré comme étant mis en jeu :
un patient de 64 ans, tabagique, a présenté un infarctus du myo-
carde massif avec retentissement séquellaire sur la fonction car-
diaque ; une leucémie aiguë a été diagnostiquée chez un homme
de 53 ans et est en cours de traitement en milieu spécialisé ;
enfin une pancréatite aiguë avec acidose lactique est survenue
chez une patiente de 37 ans décédée secondairement dans un
contexte d’aspergillose, alors que l’effet indésirable avait
régressé.
Les hospitalisations représentent plus de 91 % de ces cas
“graves”.
Les hospitalisations les plus nombreuses (12 fois) sont moti-
vées par la réalisation de bilans étiologiques d’anomalies cli-
niques ou biologiques ; il s’agit de deux patients de 46 et 48 ans
présentant des gynécomasties bilatérales, d’un homme de
38 ans ayant une fièvre isolée, d’un patient de 27 ans qui a pré-
senté une décompensation psychiatrique avec agressivité
majeure, agitation, insomnie, d’une femme de 39 ans nau-
séeuse, déshydratée du fait d’une diarrhée prolongée et sept
fois de la découverte des perturbations glycémiques, hépatiques,
pancréatiques, hématologiques et d’une acidose lactique. Cinq
patients sont hospitalisés pour l’évaluation de l’état évolutif
de neuropathies périphériques sensitives et de douleurs ostéo-
tendineuses.
Une pathologie cardiovasculaire est responsable de l’hospita-
lisation chez 8 patients : le traitement d’une artérite est à l’ori-
gine de l’entrée de 3 patients de 40, 42 et 47 ans, un patient de
50 ans a présenté un infarctus du myocarde, un autre de 64 ans,
traité précédemment pour un infarctus massif, a présenté un
angor instable et nécessité un triple pontage, une patiente de
58 ans est hospitalisée pour le traitement d’une phlébite du
membre inférieur, une thrombose de la veine cave inférieure,
puis l’impossibilité d’équilibrer un traitement par anticoagu-
lant oral prescrit en relais de l’héparinothérapie en raison d’une
interaction a justifié le séjour d’un patient de 35 ans, un homme
de 39 ans est suivi pour hypertension artérielle pulmonaire
apparue 10 ans après le début des traitements antirétroviraux
sans autre cause décelée.
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3,6 %
2 %
6,2 %
Autres
Tumeurs
Hématologiques
Néphrologiques Neuropsychiatriques
Dermatologiques
Digestifs
Métabolismes
Musculo-articulaires
4,2 % 16,7 %
6,8 % 15,6 %
8,4 %
8,9 %
13,5 % 14,1 %
Endocriniens
Cardiovasculaires
Figure 2. Répartition des effets indésirables par classe d’organes.
Figure 3. Gravité et évolution des effets indésirables “graves” et “non graves”.
Effets indésirables
“non graves” : 84
(64,6 %)
Effets indésirables
“graves” : 46
(35,4 %)
2
inconnus 7 séquelles 33
en cours
42
favorables
1
inconnu
(perdu de vue)
7
séquelles
15
en cours
19
favorables
1
séquelle 1 décès 1 séquelle 0 décès
décès
0
1
en cours
Séquelle
1
Mise en jeu du pronostic vital
3
Hospitalisations
42

Dans cinq cas, un effet cutané est en cause avec deux érythèmes,
une urticaire, un syndrome d’hypersensibilité et un cas de toxi-
dermie. Les tumeurs sont responsables du séjour de trois
patientes de 44, 46 et 63 ans traitées pour, respectivement, un
cancer du sein, un mélanome et un cancer du rein. La prise en
charge chirurgicale des ongles incarnés et celle des lipodystro-
phies, toujours associées à des hyperlipidémies majeures, est à
l’origine de quatre hospitalisations. Trois fois, les patients sont
entrés pour le traitement des coliques néphrétiques. Un patient
de 35 ans a été admis pour le traitement d’une ostéonécrose de
la tête fémorale gauche et un homme de 41 ans pour celui de
fractures spontanées multiples, révélées par des arthralgies.
Ces motifs d’hospitalisation sont présentés en figure 4.
Pour ces pathologies, la durée du séjour est précisée 37 fois.
Elle varie de 48 heures à 12 jours, avec une moyenne de
5,6 jours pour 36 des 37 patients. L’impossibilité d’équilibrer
le traitement anticoagulant a nécessité un séjour de près d’un
mois.
Aucun critère de gravité n’a été retenu pour 84 notifications
regroupant 131 effets indésirables (tableau I).
Les effets neurologiques sont au premier plan, avec des signes
de neuropathie périphérique. Les manifestations, surtout sen-
sitives, sont apparues dès les premiers traitements chez
3patients et se sont récemment aggravées. Les troubles de
l’humeur regroupent les agitations, les états anxieux, les
signes dépressifs. Des insomnies, des cauchemars sont asso-
ciés quatre fois et une somnolence deux fois. Des symptômes
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Chirurgie plastique : 4
Ongles incarnés
et lipodystrophies
Cancer du sein : 1
Cancer du rein : 1
Mélanome : 1
Coliques néphrétiques : 3
Ostéonécrose de hanche : 1
Fractures multiples : 1
17
8
5
4
332
Gynécomastie : 2
Fièvre : 1
Nausées, diarrhée : 1
Neuropathie périphérie : 3
Tendinite : 2
Agressivité : 1
Signes cliniques
Anémie : 1
Leuconeutropénie, thrombopénie : 1
Élévations enzymes hépatiques : 2
Acidose lactique : 1
Hyperglycémie : 1
Amylase élevée : 1
Perturbations biologiques
Artérite : 3
Infarctus : 1
Angor : 1
Thrombose veineuse : 2
HTAP : 1
Effets cardiovasculaires
Syndrome d'hypersensibilité : 1
Toxidermie : 1
Urticaire : 1
Érythème : 2
Effets dermatologiques
Figure 4. Motifs d’hospitalisation.
Tableau I. Tableau des effets indésirables “non graves”.
Effets neuropsychiatriques Effets dermatologiques Effets digestifs Effets métaboliques Effets musculo-articulaires
Neuropathies périphéques 7 Éruptions 7 Nausées 9 Hyperlipidémie 8 Tendinopathies 4
Troubles de l’humeur 8 Ongles incarnés 8 Diarrhée 5 Lipodystrophie 7 Arthralgies 3
Troubles du sommeil 6 Sécheresse peau 1 Augmentation 6 Fièvre 2 Myalgies 4
Autres 3 Ongles 2 enzymes Ostéonécrose 1
Prurit isolé 2 hépatiques Ostéoporose 1
Augmentation 1
amylase
Total 24 20 21 17 13
Endocrinologie gynécologie Cardioilogie vasculaire Néphrologie urologie Hématologie Autres
Gynécomastie 6 Angor 1 Coliques 2 Anémie 3 État aggravé 7
Troubles de la libido, 3 Dyspnée - 2 néphrétiques Épistaxis/ 2 Infections 3
du cycle troubles du rythme Troubles 3 gingivorragie Interaction 1
Troubles thyroïdiens 2 de la miction médicamenteuse
Autre 1
Total 12 3 5 5 11

isolés, vertiges, blépharospasme ont aussi été signalés. Les
plaintes douloureuses musculaires et articulaires surviennent
parfois dans un contexte dépressif ou sont associées à une
ostéoporose et à une ostéonécrose de hanche. Dans ce der-
nier cas, la notion “d’état aggravé” a aussi été retenue,
compte tenu de l’évolution radiologique. Sous le terme “effets
digestifs” sont regroupés les cas de nausées, de diarrhées, des
élévations modérées des transaminases (3/4 N) et une éléva-
tion de l’amylasémie. Les effets dermatologiques sont repré-
sentés par des rashes survenant lors de l’initiation du traite-
ment et ayant nécessité chez cinq patients un traitement
antihistaminique transitoire et l’arrêt du médicament deux
fois. Des anomalies unguéales, ongles cassants ou incarnés,
sont aussi citées. La sécheresse cutanée isolée n’a été signa-
lée que chez un patient. Le prurit, sans lésion cutanée et sans
hyperbilirubinémie, a été noté deux fois. Dans un cas résis-
tant aux antihistaminiques, une étiologie psychologique a été
suspectée, car l’état s’est nettement amélioré sous traitement
antidépresseur. Les anomalies métaboliques sont essentiel-
lement des hypertriglycéridémies, des hypercholestérolé-
mies, des hyperlipidémies ou mixtes, associées à des lipo-
dystrophies sept fois sur huit. Une hyper- et une
hypothyroïdie ont été diagnostiquées. Dans l’un des cas, le
patient avait reçu longtemps de l’amiodarone. Deux des trois
cas d’anémies modérées (7 à 9 g d’hémoglobine) ont été attri-
bués à des gingivorragies ou à des épistaxis à répétition, révé-
latrices de l’état muqueux. Six cas de gynécomasties, asso-
ciées à deux reprises à un tableau de lipodystrophie, ont été
notifiés. Une femme s’est plainte d’une tension mammaire.
Trois patientes ont présenté des dysménorrhées ou aménor-
rhées. Les troubles de la libido sont signalés dans les deux
sexes. Tous les troubles mictionnels ont été mentionnés chez
des hommes.
Un suivi des effets indésirables est possible pour 127 des
130 notifications (97,7 %), dont 45 des 46 cas “graves”. Un
patient hospitalisé pour chirurgie d’un ongle incarné a été perdu
de vue. Deux patients ayant mentionné des effets subjectifs
jugés non graves (vertiges, prurit) n’en font plus état ensuite.
Pour 78 notifications (61,5 %) l’information est définitive et
complète. L’évolution est favorable pour 78,2 % des effets ; il
existe des séquelles pour 20,5 % d’entre eux, et un seul décès
sans relation avec l’effet indésirable est survenu. Pour 49 noti-
fications (38,5 %), le suivi trimestriel n’a pas encore permis de
conclure (figure 5).
La survenue de séquelles lors de l’évolution de l’effet indési-
rable peut intéresser aussi bien les cas “graves” que les cas
considérés comme “non graves”. Sept des patients hospitalisés
sont concernés : la patiente traitée pour un cancer du rein dont
la fonction rénale est définitivement altérée, les deux patients
opérés pour une ostéonécrose de hanche ou des fractures, les
trois hommes traités pour artérite et un patient dont l’ongle
incarné a nécessité une chirurgie mutilante, tous handicapés sur
le plan locomoteur. Pour les patients ayant présenté des effets
jugés “non graves”, la notion de séquelles a aussi été retenue
sept fois : pour cinq patients dont les modifications morpholo-
giques (lipodystrophies) et les anomalies lipidiques restent
stables et pour deux patients ayant des modifications unguéales
irréversibles, le préjudice esthétique étant pris en compte.
LES TRAITEMENTS REÇUS ET LEURS IMPUTABILITÉS
La durée de l’évolution de l’infection est notée pour 83 patients
(91 %) ; elle est en moyenne de 7,5 ans (médiane 9 ans), avec
des extrêmes allant de 5 jours à 18 ans. Ainsi, les traitements
en cours lors de l’apparition de l’effet indésirable sont des
deuxième ou troisième lignes thérapeutiques chez 52 des
81 patients pour lesquels l’information est précisée (64 %).
Les douze combinaisons thérapeutiques les plus fréquemment
présentes dans les notifications reflètent les pratiques usuelles
de prescription, à savoir l’association de deux inhibiteurs
nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et d’un inhi-
biteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) ou
l’association d’une antiprotéase et de deux INTI. L’antiprotéase
est utilisée seule ou avec du ritonavir en booster dans la
moitié de ces cas. L’association de trois INTI ou une multithé-
rapie utilisant les trois classes d’antirétroviraux ne sont identi-
fiées que chez les quelques patients en multi-échec (tableau II).
Le calcul des scores d’imputabilité a été réalisé selon la méthode
française (1) : l’imputabilité intrinsèque calculée pour chaque
médicament fait intervenir le croisement des critères chrono-
logiques avec les critères sémiologiques impliquant le méca-
nisme de l’effet indésirable. Un score d’imputabilité “vrai-
semblable” a été attribué à deux médicaments : l’abacavir
(Ziagen®) pour une toxidermie survenue au 10ejour de traite-
ment, rapidement régressive à l’arrêt de ce seul traitement, et
l’indinavir (Crixivan®) pour la récidive d’une colique néphré-
tique à la reprise du traitement.
Un score “plausible” a été obtenu dans deux cas : pour l’aba-
cavir, pour une hypersensibilité apparue 48 heures après le
début du traitement, évoluant sur deux semaines ; la notion de
la prise antérieure, deux ans auparavant, de deux comprimés
dans le cadre d’un protocole d’essai clinique a été considérée
comme facteur favorisant. Le second cas concerne l’indinavir,
considéré comme responsable de la survenue d’une colique
néphrétique du fait d’une concentration plasmatique trop éle-
vée. L’évolution a été favorable avec une diminution de poso-
logie. Dans tous les autres cas, l’imputabilité intrinsèque est
“douteuse”. Pour 38 antirétroviraux, il faut nuancer le résultat
obtenu malgré des scores sémiologiques ou chronologiques
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20,5 % 78,2 %
1,3 % Favorables
Séquelles
Décès
Figure 5. Évolution des dossiers complets.