Les lymphocytes T régulateurs protègent contre le développement
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Revue mt cardio 2007 ; 2 (6) : 651-7 Les lymphocytes T régulateurs protègent contre le développement de l’athérosclérose Hafid Ait-Oufella, Alain Tedgui, Ziad Mallat Centre de recherche cardiovasculaire, Inserm Lariboisière U689, hôpital Lariboisière, 41 bd de la Chapelle, 75475 Paris Cedex 10 <[email protected]> Résumé. L’athérosclérose est une maladie inflammatoire de la paroi artérielle où l’immunité naturelle et l’immunité adaptative de type Th1 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. jouent un rôle pathogène. Certains travaux suggèrent que la réponse immuno-inflammatoire de type Th2 est aussi pro-athérogène. Récemment, une nouvelle sous-population de lymphocytes T, appelée lymphocyte T régulateur (Treg), a été identifiée. Ces Treg, importants pour l’homéostasie immunitaire et la lutte contre l’auto-immunité, ont la possibilité de supprimer l’action des T pathogènes, qu’ils soient de type Th1 ou Th2. Nous avons montré sur plusieurs modèles murins que les lymphocytes T régulateurs producteurs d’IL10 (Tr1) et les lymphocytes T régulateurs naturels (CD4+CD25+) protègent contre le développement des plaques d’athérosclérose et induisent un phénotype lésionnel plus stable. Mots clés : athérosclérose, lymphocytes T, inflammation Abstract. Regulatory T cells protect against the development of atherosclerosis Atherosclerosis is an inflammatory disease of the arterial wall where both innate and adaptative Th1-driven immunoinflammatory responses contribute to disease development. Th2-related responses have been shown to be either protective or pathogenic. A novel subset of T cells, called regulatory T cells, has been shown recently to play a critical role in the maintenance of immunological tolerance against self and non-self antigens and prevents the development of autoimmune diseases. Here, we report a novel view of the immunoinflammatory response in atherosclerosis where natural and/or adaptative regulatory T cell responses modulate both Th1 and Th2 pathogenic responses and protect against the development of atherosclerosis. doi: 10.1684/mtc.2006.0040 Rôle pathogène des lymphocytes T CD4+ dans l’athérosclérose mtc Tirés à part : Z. Mallat Depuis une vingtaine d’années, de nombreux travaux réalisés chez l’animal et chez l’homme ont confirmé que l’athérosclérose est une maladie inflammatoire chronique des gros vaisseaux localisée dans l’espace sous-intimal [1]. Au même titre que les autres maladies inflammatoires telles que la polyarthrite rhumatoïde ou encore la maladie de Crohn, elle fait intervenir des acteurs cellulaires comme les monocytes/macrophages, des médiateurs chémoattractants comme les chimiokines, et des cytokines [2]. Le rôle des monocytes/ macrophages est fondamental dans le développement de la plaque, comme l’ont montré plusieurs travaux utilisant mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2007 des souris génétiquement modifiées. L’invalidation du gène codant pour MCP1 (une chimiokine) [3] ou la délétion du gène codant pour le M-CSF [4], un facteur de croissance indispensable à la prolifération et/ou la maturation des monocytes circulants en macrophages, empêchent le développement de l’athérosclérose. Ces cellules inflammatoires ont un rôle dans le développement de la plaque mais aussi dans sa vulnérabilité. Cette conclusion résulte de travaux anatomopathologiques réalisés notamment par Virmani et al. [5], qui ont comparé la composition des plaques coronaires rompues par rapport à celle de plaques stables, prélevées sur des cadavres humains. Elle a montré que les plaques rompues, responsables d’événements ischémiques, sont caractérisées par une infiltration considérable 651 Revue Key words: atherosclerosis, T cells, lymphocytes, inflammation Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Les lymphocytes T régulateurs protègent contre le développement de l’athérosclérose de cellules inflammatoires et une diminution d’éléments stabilisants comme les cellules musculaires lisses et le collagène. Il a fallu attendre quelques années pour montrer que les lymphocytes T CD4+ ont aussi un rôle pathogène dans cette maladie vasculaire. Tout d’abord, ils sont présents dans les plaques, surtout au stade précoce où ils représentent 10 à 20 % de la population cellulaire totale. Ensuite, ils sont activés car ils se trouvent fréquemment colocalisés en immunohistochimie avec le CMH de classe II. Chez la souris sensible à l’athérosclérose, l’absence de lymphocytes T et B, obtenue en croisant des animaux déficients pour l’apolipoprotéine E (apoE-/-) et des souris SCID-/-, induit une diminution de 90 % de la taille des lésions au niveau du sinus aortique. De plus, la reconstitution de la population lymphocytaire, par injection intraveineuse de lymphocytes CD4+, augmente considérablement les plaques aussi bien au niveau de la crosse de l’aorte que du sinus aortique [6, 7]. Rôle pathogène des lymphocytes T CD4+ de type Th1 dans l’athérosclérose Les lymphocytes T impliqués dans l’athérosclérose sont essentiellement de type Th1, c’est-à-dire qu’ils produisent de grandes quantités d’interféron gamma (IFNc) et d’interleukine 2 (IL2), contrairement aux lymphocytes T de type Th2 qui produisent de l’IL4, IL5 et de l’IL10. L’IFNc est trouvé en immunohistochimie dans les plaques d’athérosclérose dans les mêmes régions que les cellules T. Le transfert in vivo de lymphocytes T CD4+, réalisé dans le travail de Zhou et al. [7] précédemment décrit, s’accompagne d’une augmentation considérable des taux plasmatique et splénique d’IFNc. In vivo, Gupta et al. [8] ont confirmé son rôle pro-athérogène en montrant que l’inactivation du récepteur de l’IFNc réduit de 60 % les lésions aortiques tout en induisant un phénotype lésionnel stable. L’effet pro-athérogène de cette cytokine passe par de nombreuses voies : activation des macrophages et des cellules endothéliales, inhibition de la prolifération des Liste des abréviations Revue AIT : accident ischémique transitoire AVC : accident vasculaire cérébral CRP : protéine C réactive CTLA4 : cytotoxic T lymphocyte antigene 4 IFNc : interféron gamma IL10 : interleukine 10 IL18BP : interleukine binding protein TFGb : transforming growth factor b 652 cellules musculaires lisses et inhibition de la production de collagène [9, 10]. De nombreuses études ont montré que des cytokines ou des facteurs de transcription nucléaire impliqués dans l’activation et/ou la différenciation des cellules Th1 participent aussi à la progression de l’athérome. La différenciation des lymphocytes T nécessite leur interaction avec des cellules dendritiques, qui sont des cellules présentatrices d’antigènes [11]. L’IL12 produite par les cellules dendritiques joue un rôle dans la différenciation Th1 des lymphocytes CD4+ puisque la souris déficiente en IL12 n’est plus capable d’induire une réponse de type Th1 [12]. D’ailleurs, la déficience en IL12 chez des souris sensibles à l’athérosclérose (apoE-/-(13)/IL12-/-) s’accompagne d’une diminution des lésions artérielles [14]. L’IL18 est aussi une cytokine pro-athérogène qui stimule la production lymphocytaire d’IFNc. L’injection d’IL18 recombinante chez la souris s’accompagne d’une augmentation de la taille des plaques d’athérosclérose avec une augmentation de la production systémique d’IFNc [13]. L’injection d’IL18 n’a plus effet chez la souris déficiente en IFNc. Dans le laboratoire, nous avons montré que le blocage in vivo de l’IL18 par son inhibiteur physiologique, l’IL18BP (interleukine-IP), permet une diminution de la taille des lésions chez la souris tout en induisant un phénotype lésionnel stable [15]. De plus, l’IL18 est exprimée dans les plaques athéroscléreuses humaines et son taux au sein des lésions vasculaires (évalué en PCR quantitative) est plus important chez les patients symptomatiques (AIT ou AVC) que chez les patients asymptomatiques [16]. À l’étage coronaire, il a été montré sur une cohorte de plus de 1 000 patients que le taux d’IL18 plasmatique est, chez les coronariens, un facteur pronostique d’événements cardiovasculaires [17]. Les cellules dendritiques apportent aussi des signaux de co-stimulation, comme le CD40 ligand, qui orientent les cellules T vers un phénotype Th1. Cette molécule est retrouvée dans la plaque d’athérosclérose, sa déficience s’accompagne d’une diminution de la taille des plaques d’athérosclérose chez l’animal [18]. Ces résultats trouvent un écho chez l’homme puisque le taux plasmatique de CD40L est un marqueur pronostique d’événements cardiovasculaires chez les coronariens [19]. Rôle protecteur ou pathogène des lymphocytes CD4+ de type Th2 L’orientation lymphocytaire Th2 est guidée par des cytokines comme l’IL6, l’IL4 et certains types de cellules dendritiques. L’IL4 active des facteurs transcriptionnels (GATA3) qui favorisent la production d’IL5 et qui diminuent la production d’IFNc [20]. La voie Th2 constitue donc un système de contre-régulation physiologique de la voie Th1 pro-athérogène et pourrait être antiathérogène. mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006 Tolérance immunitaire et cellules T régulatrices L’efficacité du système immunitaire adaptatif repose sur la capacité à générer un grand nombre de récepteurs capables de reconnaître de façon spécifique une multitude d’antigènes. Cependant, le risque est la reconnaissance d’antigènes du soi et l’induction d’une autoagression appelée auto-immunité. Dans le thymus, la délétion clonale des lymphocytes T, dont le récepteur TCR possède une trop grande affinité pour son antigène, réduit ce risque. Un autre mécanisme de régulation, identifié plus récemment, implique la génération de lymphocytes T Treg IL10, TGFβ Contact cellule-cellule Th1 Th2 IFNγ IL4 Athérosclérose Figure 1. Nouvelle approche physiopathologique de la dysfonction lymphocytaire au cours de l’athérosclérose. Il existe un déséquilibre entre les lymphocytes T pathogènes, qu’ils soient de type Th1 ou Th2, et les Treg qui agissent via la production d’IL10 et/ou de TGFb (d’après [49]). appelés régulateurs (Treg), capables d’inhiber l’activité des lymphocytes T pathogènes, qu’ils soient de type Th1 ou Th2. Plusieurs études ont montré le rôle clé des Treg dans le maintien de l’homéostasie immunitaire et dans la protection contre les maladies immuno-inflammatoires [28, 29]. La majorité des Treg sont CD4+, ils sont produits dans le thymus puis gagnent la périphérie. Leur orientation vers un profil Treg nécessite d’une part l’interaction entre le TCR et le couple antigène-CMH II et d’autre part l’interaction entre le CD28 sur le lymphocyte T et le CD80/86 sur la cellule présentatrice d’antigène. Ces éléments permettent l’expression de FOXP-3, un facteur transcriptionnel spécifique de la lignée régulatrice [30]. Chez la souris, la déplétion en Treg naturels, par thymectomie néonatale, s’accompagne d’un syndrome poly-autoimmun. Chez l’homme, le syndrome lié à l’X caractérisé par une polyendocrinopathie et surtout une maladie immunoinflammatoire sévère est dû à un déficit génétique en FOXP-3 [31]. Le couple CD28/CD80-CD86 est crucial pour le développement et le maintien de la population Treg, à tel point que la souris déficiente en CD28 ou en CD80/86 a une diminution de plus de 80 % des Treg et développe plus facilement des maladies auto-immunes comme le diabète (sur fond génétique NOD) [32]. mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006 653 Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Un certain nombre d’expériences chez l’animal, en particulier celles explorant le système humoral, ont conforté l’hypothèse que la réponse humorale Th2-dépendante pouvait être athéroprotectrice. Une déviation de la réponse vers un type Th2 dans des modèles expérimentaux d’athérosclérose s’accompagne d’une diminution de la taille des lésions avec une augmentation de la production d’anticorps anti-LDL oxydé. Ces anticorps sont produits par des cellules B1 qui sont sous le contrôle de l’IL5 [21, 22]. De plus, la surexpression de l’IL10 s’accompagne de la production d’anticorps de type IgG1, dépendants de la voie Th2, et induit une diminution des plaques d’athérosclérose [23]. Cependant, d’autres données plus récentes suggèrent que la réponse Th2 peut être pro-athérogène. In vitro, il a été montré que l’IL4 induit l’expression dans les cellules endothéliales de gènes pro-inflammatoires impliqués dans la formation de la plaque. L’IL4 active le gène codant pour VCAM-1, une molécule d’adhésion leucocytaire, ou encore le gène codant pour MCP1, une chimiokine importante pour le recrutement des monocytes. In vivo, la transplantation de moelle déficiente en IL4 chez la souris sensible à l’athérosclérose ou encore la déficience génétique réalisée en croisant des animaux apoE-/- et IL4-/induit une diminution de la taille des plaques au niveau de plusieurs sites artériels [14, 24]. Chez l’homme, des études épidémiologiques ont montré que les patients asthmatiques, qui ont un profil inflammatoire de type Th2, ont un risque accru de développer des plaques d’athérosclérose [25]. Dès lors, la théorie attractive qui opposait Th1 et Th2 comme le Yin et le Yang dans l’athérogenèse est probablement simpliste et fausse. Il existe au cours de la formation de la plaque une dysfonction lymphocytaire T, avec des lymphocytes de type Th1 et/ou Th2, plus ou moins pathogènes ; nous avons émis l’hypothèse que, dans le contexte de l’athérosclérose, la dysfonction lymphocytaire T est liée à un défaut de régulation par des cellules T régulatrices qui contrôlent leur action en amont (figure 1) [26, 27]. Les lymphocytes T régulateurs protègent contre le développement de l’athérosclérose Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. IL10 et le TGFb sont importants pour la fonction et la génération de Treg Deux cytokines immunosuppressives, l’interleukine 10 (IL10) et le transforming growth factor b (TFGb), sont impliquées dans l’orientation des cellules T vers un phénotype régulateur via les cellules dendritiques [33, 34]. En effet, la culture in vitro de cellules dendritiques en présence d’IL10 leur confère un profil tolérogénique puisqu’elles produisent des cytokines immunosuppressives et orientent, in vitro et in vivo, les cellules T vers un profil régulateur (Tr1) capable de guérir des maladies immuno-inflammatoires. De plus, lorsque des cellules dendritiques phagocytent des débris apoptotiques, elles produisent de l’IL10 et du TGFb et participent à la génération de Treg. L’administration d’antigènes à faibles doses, connue pour protéger contre les maladies inflammatoires, induit des lymphocytes Treg producteurs d’IL10 (Tr1) si l’antigène est délivré par voie nasale ou des Treg agissant via le TGFb (Th3) si l’antigène est délivré par voie orale dans l’alimentation [35, 36]. L’IL10 et le TGFb, en plus de leurs rôles dans la génération de Treg, sont des médiateurs utilisés par cette population pour inhiber les lymphocytes T pathogènes. D’autres mécanismes comme le CTLA4 (cytotoxic T lymphocyte antigene 4) ont été rapportés [29]. Les Treg spécifiques d’un antigène induisent une réponse suppressive dite bystander, qui correspond à l’inhibition des T pathogènes présents dans leur environnement proche. Les mécanismes en cause sont soit la désactivation de cellules présentatrices d’antigène, soit la production de cytokines suppressives [37]. Cette propriété fait des Treg des candidats attractifs dans le traitement de maladies immuno-inflammatoires comme l’athérosclérose, où il n’existe pas un mais plusieurs antigènes impliqués dans l’initiation et la progression de la maladie. IL10 et TGFb sont des modulateurs potentiels de l’athérosclérose Revue L’IL10 est présente dans les plaques d’athérosclérose humaines [38] et son expression locale est inversement corrélée à l’inflammation et la mort cellulaire. Autrement dit, les plaques riches en IL10 sont caractérisées par une moindre accumulation de cellules inflammatoires et de cellules apoptotiques. Les souris invalidées pour le gène de l’IL10, mises sous régime riche en matières grasses, développent plus de plaques d’athérosclérose que les souris témoins, et ces lésions sont caractérisées par une infiltration plus importante de cellules inflammatoires comme les lymphocytes T [39, 40]. Dans un modèle d’angioplastie au ballonnet ou d’implantation de stent chez le lapin hypercholestérolémique, l’administration d’IL10 recombinante réduit l’infiltration pariétale de 654 macrophages et diminue l’hyperplasie intimale [41]. Ces résultats ont une incidence clinique puisqu’il a été montré que le taux plasmatique d’IL10 est significativement plus faible chez les patients admis en syndrome coronaire aigu que chez les coronariens stables. Sur une cohorte plus importante de patients, l’association d’un taux plasmatique élevé de CRP et un taux bas d’IL10 est un marqueur de mauvais pronostic chez les patients admis pour angor instable [42]. D’autre part, les patients dont les leucocytes circulants manifestent une plus faible capacité de production d’IL10 en réponse à une stimulation inflammatoire, ont un risque relatif plus important d’AVC et un risque cumulatif de mortalité cérébrovasculaire significativement plus élevé [43]. Le TGFb possède des propriétés anti-inflammatoires puissantes sur les cellules vasculaires. L’invalidation du gène codant pour le TGFb1 chez la souris s’accompagne d’une maladie inflammatoire multifocale atteignant notamment le cœur et les poumons. Il existe une plus forte adhésion des leucocytes à l’endothélium des veines pulmonaires. L’expression endothéliale d’ICAM-1 et de VCAM-1, ainsi que l’infiltration macrophagique, dans le sinus aortique, sont plus importantes chez les souris hétérozygotes pour le gène du TGFb1 (TGFb1+/-) mises sous régime enrichi en cholestérol, par rapport aux animaux témoins soumis aux mêmes conditions expérimentales [44]. Par ailleurs, l’inhibition in vivo de la voie du TGFb chez des souris apoE-/- par administration d’anticorps bloquants accélère le développement des plaques d’athérosclérose et surtout en modifie la composition. Les lésions des souris traitées avec l’anticorps anti-TGFb présentent un phénotype plus instable avec une infiltration de cellules inflammatoires et une diminution des composants stabilisants comme le collagène et les cellules musculaires lisses [45]. L’ensemble de ces résultats provenant de travaux chez l’animal et chez l’homme suggèrent que ces deux cytokines ont un rôle protecteur dans la progression et la stabilisation de la plaque d’athérosclérose [46]. Lymphocytes Treg et athérosclérose Puisque l’IL10 et le TGFb sont deux molécules protectrices dans le développement de l’athérosclérose et qu’elles sont nécessaires au fonctionnement des T régulateurs, nous avons émis l’hypothèse que les Treg pouvaient moduler la réponse immuno-inflammatoire du processus athéroscléreux. Dans le laboratoire, nous avons utilisé plusieurs approches pour évaluer le rôle des Treg. Tout d’abord, nous avons apporté la preuve que les lymphocytes Treg de type Tr1 (producteurs d’IL10) modulent l’inflammation in vivo et limitent la progression de la maladie vasculaire [47]. Pour ce faire, nous avons généré in vitro des cellules Tr1 mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006 Cont non ciblée contre un antigène donné est d’induire une immunosuppression systémique potentiellement dangereuse. Récemment, nous nous sommes penchés sur l’étude du rôle potentiel dans l’athérosclérose des Treg naturels endogènes, qui expriment le CD25 en grande quantité à leur surface (CD4+CD25high+), et sur le facteur de transcription FOXP3 au niveau nucléaire [48]. Des souris doublement transgéniques, à la fois sensibles à l’athérosclérose (apoE-/-) et dépourvues de lymphocytes T et B (RAG2-/-), ont été traitées par une injection intraveineuse de splénocytes provenant soit de souris témoins soit de souris CD28-/-, caractérisées par un déficit majeur en Treg. Un dernier groupe a reçu dans le même temps des splénocytes de souris CD28-/- associés à des lymphocytes Treg purifiés afin de reconstituer un pool physiologique de Treg. Nous avons montré que l’injection de splénocytes déficients en Treg s’accompagne d’une CD28KO 4 Taille des lésions (× 105 µm2) 3 * 2 1 Revue Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. spécifiques d’un seul antigène, l’ovalbumine, puis les avons injectés à des souris sensibles à l’athérosclérose (apoE-/-). Nous avons montré que l’injection de ces Tr1, uniquement en présence de leur antigène, induit une suppression de la réponse inflammatoire Th1 et Th2 et s’accompagne d’une augmentation considérable de la production d’IL10 par les lymphocytes T spléniques. Sur le plan vasculaire, le cotransfert de Treg et leur antigène spécifique s’accompagne d’une réduction de la taille des plaques dans le sinus aortique et d’une modification de la composition des lésions, moins riches en cellules inflammatoires. Ces résultats montrent donc que les Tr1 peuvent moduler la réponse inflammatoire sans agir sur un antigène spécifique de la plaque d’athérome, probablement par un mécanisme bystander, c’est-à-dire que les cellules Tr1, en réponse à une stimulation spécifique (ici l’ovalbumine), produisent dans leur environnement de l’IL10 qui agit sur les cellules T pathogènes. Le risque de cette action 0 CD28KO+Treg Cont CD28 KO CD28 KO + Tr Figure 2. Le transfert de splénocytes déficients en Treg (isolés de souris CD28-/-) induit une augmentation de la taille des plaques d’athérosclérose au niveau du sinus aortique. Le cotransfert de Treg et de splénocytes CD28-/- empêche l’accélération de la maladie vasculaire (d’après [48]). mt cardio, vol. 2, n° 6, novembre-décembre 2006 655 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Les lymphocytes T régulateurs protègent contre le développement de l’athérosclérose augmentation de la taille des lésions d’athérosclérose au niveau aortique. Le co-transfert de Treg prévient l’accélération de la maladie et stabilise la plaque avec moins de macrophages et de lymphocytes dans les lésions mais plus de collagène (figure 2). Chez ces animaux, nous avons montré que les cellules injectées survivent après 6 semaines et qu’elles recolonisent les organes lymphoïdes. D’ailleurs le cotransfert de Treg, qui conservent leur fonction régulatrice in vivo, induit une déviation de la réponse inflammatoire vers un profil anti-inflammatoire avec une augmentation systémique de la production d’IL10 et une diminution de la production d’IFNc. En utilisant une autre approche, nous avons évalué l’effet de la déplétion en Treg sur des animaux immunocompétents. L’injection d’anticorps déplétants anti-CD25 chez la souris apoE-/- induit une accélération de l’athérosclérose avec des plaques plus riches en cellules inflammatoires. Pour confirmer que l’effet des Treg est médié par le TGFb, comme l’attestent plusieurs travaux in vitro, nous avons renouvelé la déplétion en Treg chez des animaux dont les cellules sont insensibles au TGFb. La déplétion de la population T régulatrice naturelle (-75 %) n’a aucun effet ni sur la taille ni sur la composition des plaques d’athérosclérose. 5. Virmani R, Burke AP, Farb A, Kolodgie FD. Pathology of the vulnerable plaque. J Am Coll Cardiol 2006 ; 47(Suppl 8) : C13-C18. Perspectives diagnostiques et thérapeutiques 14. Davenport P, Tipping PG. The role of interleukin-4 and interleukin-12 in the progression of atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Am J Pathol 2003 ; 163 : 1117-25. Nous avons identifié une nouvelle population lymphocytaire qui régule l’activité des lymphocytes T pathogènes Th1 et/ou Th2 et qui protège contre le développement de la plaque et sa déstabilisation [27]. Chez l’homme, nous examinons actuellement la population Treg circulante afin d’évaluer si le taux sanguin peut constituer un marqueur pronostic d’événements cardiovasculaires chez les coronariens. La complexité surajoutée consiste à développer des Treg spécifiques d’antigènes de plaque pour avoir une action ciblée et diminuer les effets secondaires systémiques liés à une éventuelle immunosuppression. Plusieurs projets sur ce sujet sont en cours de développement dans le laboratoire. 15. 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