Les tétracyclines ont-elles un rôle protecteur dans les maladies

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La maladie de Parkinson est une pathologie
neurodégénérative chronique, caractérisée, sur le plan
histologique, par la perte progressive des neurones
dopaminergiques dans la substance noire. La déficience en
dopamine qui en résulte au niveau du striatum se traduit par
l’apparition de signes extrapyramidaux: tremblements,
rigidité, dyskinésie. Les traitements disponibles jusqu’à
présent sont uniquement symptomatiques et ne modifient
pas la progression de la maladie.
L’administration de certaines neurotoxines permet de
reproduire, chez l’animal, certains des aspects de la
maladie. Le MPTP entraîne en particulier une destruction
sélective des neurones dopaminergiques par déplétion de
leurs réserves en ATP. Cette approche a été utilisée chez la
souris afin d’étudier les effets neuroprotecteurs d’une
tétracycline, la minocycline, pour laquelle des effets
bénéfiques ont été récemment observés sur des modèles
d’ischémie cérébrale ainsi que sur un modèle de maladie de
Huntington.
L’injection de MPTP chez la souris entraîne la
disparition de 63% des neurones dopaminergiques et une
dépletion de 78% du niveau de dopamine dans le striatum.
Un pré-traitement par la minocycline prévient de façon
dose-dépendente les effets neurotoxiques du MPTP. Cet
effet bénéfique est encore observé lorsque la minocycline
est administrée plusieurs heures après le MPTP. La
minocycline bloque également l’augmentation d’expression
des enzymes NO synthase inductible et caspase 1 observée
dans des homogénats de cerveau après traitement des souris
par le MPTP. Parallèlement, la minocycline est également
capable d’inhiber l’augmentation d’expression de ces
mêmes enzymes induite par le métabolite actif du MPTP
sur des cellules gliales en culture ainsi que d’antagoniser
directement la neurotoxicité in vitro du NO. De plus, alors
que la minocycline est sans effet contre la toxicité du
métabolite actif du MPTP sur des neurones en culture, elle
retrouve son effet protecteur lorsque des cellules gliales
sont présentes dans la culture de ces mêmes neurones. Enfin
la minocycline bloque la phosphorylation de la « mitogen
activated protein kinase p38 » induite par le NO, enzyme
qui semble impliquée dans l’apoptose neuronale
déclenchée par ce médiateur.
Ces résultats montrent que le NO, généré au moins en
partie par les cellules gliales, jouerait un rôle majeur dans la
neurotoxicité de substances comme le MPTP. Par ailleurs,
ces données expérimentales laissent penser que les
tétracyclines, en plus de leurs propriétés antimicrobiennes,
pourraient montrer une certaine efficacité dans la
prévention ou le ralentissement de la progression de
maladies neurodégénératives telle la maladie de Parkinson.
G. Hamon
Consultant scientifique
Les tétracyclines ont-elles un rôle protecteur dans les
maladies neurodégénératives?
Densité neuronale dans
la substance noire
Niveau de dopamine
dans le striatum
MPTP -63% -78%
MPTP + minocycline
90 mg/kg
120 mg/kg
-44%*
-23%*
-61%*
-17%*
Effet d’un traitement curatif par minocycline
MPTP -64% -81%
MPTP + minocycline
120 mg/kg -34%* -44%*
Effet protecteur d’un pré-traitement par minocycline
Du Y, Ma Z, Lin S, Dodel RC, Gao F, Bales KR, Triarhou LC, Chernet E, Perry KW, Nelson DLG, Luecke S, Phebus LA,
Bymaster FP and Paul SM. Minocycline prevents nigrostriatal dopaminergic neurodegeneration in the MPTP model of
Parkinson’s disease. Proc Natl Acad Sci 2001; 98: 14669-14674
Af 14-2002