Les néoplasies intra-épitheliales de l`anus : que de progr`es `a faire !

HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
D ossier thematique
Neoplasies
intra-epitheliales
de l‘anus
oplasies
Les ne
pitheliales
intra-e
de l’anus : que
s a
faire !
de progre
Anal intraepithelial neoplasia.
Such progress to be made!
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Maximilien Barret
Groupe hospitalier Diaconesses-Croix Saint-Simon,
service de proctologie medico-interventionnelle,
18, rue du Sergent-Bauchat,
75012 Paris,
France
e-mail : <[email protected]>
Le sur-risque de cancer de l’anus ne concerne pas
s par le virus de l’immunoque les patients infecte
ficience humaine (VIH) !
de
Sunesen KG, Nørgaard M, Thorlacius-Ussing O,
et al.
Immunosuppressive disorders and risk of anal squamous cell carcinoma: a nationwide cohort study in
Denmark, 1978-2005. Int J Cancer 2010 ; 127 :
675-84.
‘‘
Cette grande etude de cohorte a l’echelle d’une
population confirme les modifications recentes
de l’epidemiologie du carcinome epidermoı̈de
anal et son lien avec l’immuno-depression.
viations
Abre
VIH
NIA
RIS
AHR
ficience humaine
virus de l’immuno-de
pithe
liale de l’anus
neoplasie intra-e
rapport d’incidence standardise
solution
anuscopie de haute re
Pour citer cet article : Barret M. Les neoplasies intra-epitheliales de l’anus : que de progres a faire ! Hepato Gastro 2012 ; 19 : 356-362. doi :
10.1684/hpg.2012.0721
356
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
doi: 10.1684/hpg.2012.0721
L’infection de l’
epith
elium anal par des g
enotypes
oncogenes de papillomavirus humains est a la fois
fortement prevalente (au regard de l’incidence du cancer
de l’anus) et transitoire [1]. Le paradigme actuel est que
^te suscite et acc
l’immuno-depression de l’ho
el
ere la
transition de l’infection par les papillomavirus vers la NIA,
puis le carcinome epidermoı̈de invasif. D’une part, cette
hypothese est soutenue par l’incidence accrue de ce
cancer chez les malades immuno-d
eprim
es par une
infection par le VIH, une h
emopathie maligne, ou un
traitement immuno-suppresseur dans les suites d’une
transplantation d’organe. D’autre part, la restauration
de la fonction immunitaire des malades infect
es par le
VIH par les traitements antir
etroviraux n’a pas diminu
e
(au contraire) l’incidence de ce cancer [2]. Par ailleurs,
nous ne disposons que de peu de donn
ees sur l’incidence
du cancer de l’anus chez les patients atteints de
maladies auto-immunes. L’objectif des auteurs etait
donc d’obtenir des donn
ees epid
emiologiques relatives
au carcinome epidermoı̈de de l’anus chez des malades
immuno-deprim
es. Les patients provenaient d’une
grande cohorte nationale danoise suivie durant 27 ans
(1978-2005).
Chez les 4 448 patients infect
es suivis par le VIH, les
21 cas de cancer anal n’int
eressaient que les hommes
(77 % de l’effectif), correspondant a un RIS (RIS = nombre
de cas observ
es/nombre de cas attendus compte tenu de
l’^
age, du sexe, et de la p
eriode) de 81 (IC 95 % : 52-122).
L’incidence du cancer de l’anus etait multipli
ee par 5,6
enement des
(IC 95 % : 1-117) dans la periode de l’av
antir
etroviraux. Concernant les 5 113 patients transplant
es et les 30 165 patients ayant une h
emopathie
maligne, le RIS etait respectivement de 14,4 (IC 95 % :
7-26,5) et de 2,3 (IC 95 % : 1,1-4). Enfin, sur les
242 114 patients suivis pour maladie auto-immune, le
RIS etait de 1,3 (IC 95 % : 1-1,5), avec une grande
h
et
erog
en
eit
e selon les diagnostics (RIS de 3,5 [IC 95 % :
1,5-7] chez les 11 188 patients ayant une maladie de
Crohn).
D ossier thematique
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Neoplasies
intra-epitheliales
de l‘anus
Le risque le plus eleve a ete observe chez les
hommes infectes par le VIH depuis plus de dix
ans, pris en charge avant le developpement
des antiretroviraux et me^me s’ils avaient
ensuite beneficie d’une therapie antiretrovirale.
Le risque est aussi augmente chez les
patients transplantes d’organe, ceux ayant une
hemopathie maligne ainsi que ceux ayant une
maladie auto-immune, en particulier une maladie
de Crohn. Ce sur-risque a ete rattache aux
traitements immuno-suppresseurs et, pour la
maladie de Crohn, aux lesions ano-perineales
chroniques. En definitive, ce travail, sans aller
jusqu’a justifier un depistage, incite a garder en
memoire dans notre pratique l’incidence accrue
du cancer du canal anal chez les patients
immuno-deprimes.
’’
Les limites de la restauration immunitaire. . .
Crum-Cianflone NF, Hullsiek KH, Marconi VC, et al.
Infectious Disease Clinical Research Program HIV
Working Group. Anal cancers among HIV-infected
persons: HAART is not slowing rising incidence.
AIDS 2010 ; 24 : 535-43.
La morbi-mortalit
e infectieuse a consid
erablement
diminue chez les patients infect
es par le VIH depuis
l’avenement des traitements antir
etroviraux, permettant
l’augmentation de leur esp
erance de vie. Cependant, les
cancers « classiques » sont a pr
esent plus fr
equents que
les cancers definissant le stade sida de l’infection (sarcome
de Kaposi, lymphome non hodgkinien). Parmi ceux-ci,
le carcinome epidermoı̈de de l’anus est d’un int
er^
et
particulier. Son lien avec l’infection par les papillomavirus
oncogenes et l’immuno-d
epression aurait du se traduire
par une diminution de son incidence sous antir
etroviraux,
or certains chiffres publi
es se sont av
er
es discordants
[3, 4]. Le but du travail etait de d
eterminer l’incidence du
carcinome epidermoı̈de de l’anus et les facteurs associ
es
au developpement de ce cancer chez des patients infect
es
par le VIH. Les auteurs ont analys
e les donn
ees collect
ees
prospectivement a partir d’une cohorte am
ericaine de
patients infectes par le VIH suivis de 1985 a 2008. Les
malades de statut VIH incertain, diagnostiqu
es avant
18 ans ou avant 1985, ayant un ant
ec
edent de cancer de
l’anus, ou encore de sexe f
eminin etaient exclus.
4 506 patients ont et
e ainsi suivis pendant 23 ans.
Dix-neuf patients ont pr
esent
e un cancer de l’anus, et
73 % des cancers sont survenus apr
es 2002. Au moment
du diagnostic du cancer, l’^
age m
edian etait de 42 ans, le
d
elai median de survenue du cancer etait de 13 ans, le
taux median de lymphocytes T CD4 etait de 432/mm3, et
troviraux
88 % des patients avaient reçu des antire
pendant une m
ediane de 78 mois. L’incidence du
cancer a augment
e de 11/100 000 patient-ann
ees a
55/100 000 patient-ann
ees entre la p
eriode pr
ec
edant et
la p
eriode suivant l’introduction des traitements antir
etroviraux (respectivement avant et apr
es 1995), et
jusqu’
a 128/100 000 patients-ann
ees pour la p
eriode
2006-2008. Une infection par le VIH ancienne (au-del
a de
15 ans) multipliait par 12 le risque de cancer anal par
rapport a une infection r
ecente (moins de cinq ans)
( p < 0,001). Les facteurs ind
ependamment associes au
risque de cancer etaient le stade sida et un nadir de
lymphocytes T CD4 bas (< 50/mm3).
‘‘
L’incidence elevee et en croissance continue
du carcinome epidermoı̈de de l’anus chez les
hommes infectes par le VIH, en depit de
l’introduction des antiretroviraux retrouvee dans
cette etude, vient confirmer les donnees d’etudes
precedentes [4-6]. Ce travail permet par ailleurs
d’identifier certains facteurs de risque surajoutes
tels que l’anciennete de l’infection par le VIH
et un antecedent d’immuno-depression severe.
Le traitement antiretroviral n’augmente pas en
lui-me^me le risque de cancer, mais ne parvient
pas a enrayer le processus tumoral entraı̂ne par
les papillomavirus au niveau ano-genital. Ainsi,
l’incidence de cette tumeur a depasse, dans les
groupes a risque des homosexuels masculins et
des patients infectes par le VIH, celle du cancer
du col de l’uterus chez les femmes avant le
depistage par frottis. En attendant des mesures
preventives efficaces, la seule option est le
depistage et le traitement des NIA chez ces
patients.
’’
oplasie intra-e
pithe
liale au cancer chez
De la ne
s par le VIH. . .
les patients infecte
Kreuter A, Potthoff A, Brockmeyer NH, et al.
German Competence Network HIV/AIDS.
Anal carcinoma in human immunodeficiency
virus-positive men: results of a prospective
study from Germany. Br J Dermatol 2010 ; 162 :
1269-77.
L’incidence et la pr
evalence des NIA et des carcinomes
epidermoı̈des de l’anus sont largement d
ecrites dans les
groupes a risque. Par contre, les travaux s’int
eressant a
la progression de la NIA de haut grade vers le cancer, et
aux caract
eristiques virologiques, morphologiques et
pronostiques des tumeurs qui en r
esultent, sont rares.
L’objectif principal de cette etude allemande etait
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
357
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intra-epitheliales
de l‘anus
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d’evaluer, dans une cohorte de patients homosexuels
masculins et infect
es par le VIH, la pr
evalence des NIA et
des cancers de l’anus. Les objectifs secondaires etaient
l’analyse des genotypes de papillomavirus impliqu
es dans
ces cancers et leur r
eponse aux traitements. Les patients
etaient inclus de façon prospective et multicentrique,
^mes et leurs ant
quels que soient leurs sympto
ec
edents
proctologiques. Un frottis anal avec examen cytologique
et une recherche de papillomavirus, suivi d’une AHR avec
biopsies des lesions visibles etaient r
ealis
es a l’inclusion
chez chaque malade, puis r
ep
et
es tous les ans, et plus
frequemment si des anomalies etaient mises en evidence.
Toute NIA prouv
ee etait trait
ee par electrocoagulation,
imiquimod ou acide trichlorac
etique. Les cancers de la
marge anale etaient r
es
equ
es et les cancers du canal anal
traites par radio-chimioth
erapie.
De 2003 a 2009, 446 homosexuels masculins infect
es par
le VIH ont ete inclus, d’^
age m
edian 41 ans (18-72). Le
^le immuno-virologique de la maladie contro
etait globaedian = 470/mm3,
lement bon (lymphocytes T CD4 m
charge virale m
ediane = 53 copies/mL), 28 % des
patients etaient au stade sida et 67 % etaient sous
antiretroviraux a l’admission. En outre, la moiti
e des
patients etaient fumeurs. Le suivi moyen etait de 20,5 (067) mois. Les pr
evalences des NIA de bas et de haut grade,
et des cancers etaient respectivement de 36,5, 35 et
2,5 %. Tous les cancers contenaient des g
enotypes de
papillomavirus a haut risque, le g
enotype 16 dans plus de
la moitie des cas, et etaient associ
es a une infection par un
plus grand nombre de g
enotypes. Vingt pour cent des
cancers de la marge anale etaient associ
es au g
enotype
16 versus 83 % des cancers du canal anal. Seuls cinq
patients ayant refus
e les traitements ont evolu
e de la NIA
de haut grade au cancer, en une dur
ee moyenne de
8,6 mois.
‘‘
Ce travail confirme le caractere oncogene de
l’infection par de multiples genotypes de papillomavirus, en particulier le genotype 16 chez les
homosexuels masculins infectes par le VIH. Le
carcinome epidermoı̈de de la marge anale
apparaı̂t de meilleur pronostic et plus faiblement
associe au genotype 16 par rapport au carcinome du canal anal. Fait important, la progression de la NIA de haut grade vers le cancer chez
ces patients etait rapide, en moins d’un an. Ceci
doit nous inciter a traiter au plus vite les NIA de
haut grade, d’autant plus dans cette population
de patients parfois difficiles a suivre. En conclusion, cet essai constitue la derniere marche avant
^le evaluant le benefice
l’essai randomise contro
de la prise en charge precoce des NIA sur la
morbi-mortalite par cancer de l’anus.
’’
358
merge
e
Condylomatose anale : la partie e
de l’iceberg !
Schlecht HP, Fugelso DK, Murphy RK, et al.
Frequency of occult high-grade squamous
intraepithelial neoplasia and invasive cancer within
anal condylomata in men who have sex with men.
Clin Infect Dis 2010 ; 51 : 107-10.
Certains g
enotypes de papillomavirus peuvent induire une
NIA de haut grade, puis un carcinome epidermoı̈de.
D’autres g
enotypes, consid
er
es a faible risque, n’induisent
que des condylomes. Dans tous les cas, la s
equence est
^te est immuno-d
d’autant plus rapide que l’ho
eprim
e, en
particulier par le VIH. En pratique, les diff
erents genotypes
coexistent dans l’
epith
elium anal, chez des malades a la
fois souvent immuno-d
eprim
es et sexuellement actifs.
L’objectif des auteurs etait d’
evaluer la pr
evalence des NIA
de haut grade et des cancers de l’anus occultes chez des
homosexuels masculins op
er
es de condylomes anaux.
L’
etude incluait 319 patients dont 159 infect
es par le VIH,
^le immunologique satisfaisant mais 50 %
avec un contro
de persistance d’ARN viral. L’^
age moyen etait de 37 ans
^mes rapport
(18-73). Les sympto
es etaient une masse
palpable (82 %), un saignement (41 %), une douleur
(26 %) et un prurit (20 %). En histologie, 63 % des
patients avaient une NIA de bas grade, 34 % avaient une
NIA de haut grade et 3 % avaient un cancer. En outre,
47 % des patients infect
es par le VIH avaient un cancer ou
une NIA de haut grade versus 26 % des patients
s
eron
egatifs pour le VIH ( p = 0,002). Sept des huit
cancers concernaient des patients infect
es par le VIH. Pour
finir, les performances de la cytologie anale pour le
diagnostic de NIA de haut grade, r
ealis
ee chez moins de
50 % de l’effectif, etaient les suivantes : sensibilit
e = 90 %,
sp
ecificit
e = 33 %, les r
esultats etant meilleurs dans le
groupe VIH+ que dans le groupe VIH-.
‘‘
Une prevalence, avoisinant les 50 % de NIA de haut
grade ou de cancer sur les pieces operatoires de
condylomes de patients infectes par le VIH est
coherente avec les donnees de la litterature [7]. De
me^me, pour la prevalence quasiment doublee par
rapport aux patients seronegatifs pour le VIH.
En depit du biais de selection evident de cette
etude (qui n’a recrute que des patients ayant
une condylomatose severe non traitable en
consultation), ce travail a pour merite de rappeler
l’importance de l’analyse histologique des condylomes chez les homosexuels masculins, en
particulier s’ils sont infectes par le VIH. En
effet, la forte prevalence de NIA de haut grade
et de cancers dans cette situation est susceptible
de modifier la prise en charge ulterieure.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
D ossier thematique
Revue bibliographique
HEPATO
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et Oncologie
digestive
Neoplasies
intra-epitheliales
de l‘anus
Des strategies de surveillance, faisant par exemple
appel a la cytologie anale, dont les auteurs nous
rappellent la validite, ou a des traitements visant
a prevenir les recidives condylomateuses, pourraient trouver leur place chez ces patients.
’’
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oplasies intra-e
pithe
liales cervicales et anales :
Ne
^ me combat ?
me
Santoso JT, Long M, Crigger M, Wan JY, et al.
Anal intraepithelial neoplasia in women with genital
intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 2010 ;
116 : 578-82.
L’infection par les papillomavirus oncog
enes est responsable de neoplasies intra-
epith
eliales au niveau du col de
l’uterus, du vagin et de la vulve chez les femmes immunocompetentes. L’idee d’une association aux NIA en raison
des similitudes anatomiques, histologiques et embryologiques de l’anus et du col de l’ut
erus a suscit
e cette etude.
De plus, les donnees manquent quant a la pr
evalence des
NIA chez les femmes, les etudes s’
etant jusqu’alors
surtout interessees aux homosexuels masculins infect
es
par le VIH. Par ailleurs, en l’absence de recommandations
univoques, un arbitrage doit ^
etre fait pour le diagnostic
entre la cytologie anale et l’AHR avec biopsies. Les
objectifs de l’etude etaient, d’une part, d’estimer la
prevalence des NIA chez des femmes h
et
erosexuelles
ayant un antecedent de n
eoplasie intra-
epith
eliale
g
enitale, d’autre part, de comparer les performances
diagnostiques de la cytologie anale avec celles de l’AHR.
Ont ainsi ete incluses 205 patientes cons
ecutives, d’^
age
moyen 40 ans (14-83), parmi lesquelles 64 % etaient
sexuellement actives et 5 % etaient infect
ees par le VIH.
ecologique, un frottis anal, puis une
Apres l’examen gyn
AHR avec des biopsies en cas d’anomalie etaient r
ealis
es.
Une NIA a ete diagnostiqu
ee chez 25 patientes (12 %),
avec une repartition respective des grades I, II et III de NIA
de 4, 2,5 et 6 %. Outre les NIA, des condylomes ont et
e
retrouves chez 5,5 % des patientes. La cytologie anale,
anormale chez 6 % des patientes, avait une sensibilit
e de
8 %, une specificit
e de 94 %, une valeur pr
edictive
positive de 15 % et une valeur pr
edictive n
egative de
88 %. Les performances diagnostiques de l’AHR etaient
les suivantes : sensibilit
e de 100 %, sp
ecificit
e de 71 %,
valeur predictive positive de 32 % et valeur pr
edictive
n
egative de 100 %. Les diff
erences entre les deux tests
etaient statistiquement significatives.
‘‘
La prevalence de 12 % de NIA, majoritairement
de haut grade, chez les femmes atteintes de
neoplasies intra-epitheliales genitales de cette
etude est comparable a celle de 19 % deja
publiee [8]. Elle vient confirmer que l’infection par
les papillomavirus est une maladie multifocale de
l’epithelium ano-genital chez la femme. Dans le
contexte de l’infection par le VIH, la frequence de
l’association semble e^tre largement augmentee
[9]. Ces neoplasies intra-epitheliales evoluent de
plus ensemble vers les cancers correspondants,
le risque de cancer de l’anus etant pres de 5 fois
plus eleve chez les patientes ayant un antecedent
de neoplasie intra-epitheliale cervicale de grade III
[10]. Il s’agit donc de depister, au moins a
l’echelon individuel, les NIA chez les femmes
atteintes de neoplasie genitale. La tres faible
sensibilite de la cytologie anale realisee ici par un
seul medecin non entraı̂ne, comparee aux taux de
60 a 93 % rapportes chez d’autres groupes a
risque [11] a fait preferer aux auteurs l’AHR
comme outil de depistage des NIA. En l’absence
de consensus sur les modalites de depistage, on
peut seulement en conclure que la prise en
charge des neoplasies intra-epitheliales genitales
n’est plus l’affaire des seuls gynecologues.
’’
Les performances diagnostiques du frottis
de l’anus. . .
Nathan M, Singh N, Garrett N, et al.
Performance of anal cytology in a clinical setting
when measured against histology and high-resolution anoscopy findings. AIDS 2010 ; 24 : 373-9.
Alors que, gr^
ace aux frottis cervico-vaginaux, l’incidence
du cancer du col de l’ut
erus a consid
erablement d
ecru
depuis les ann
ees 1980, celle du cancer de l’anus n’a cess
e
d’augmenter, en particulier dans les groupes a haut
risque. Or, ces deux cancers se d
eveloppent tous les deux
sous l’effet de g
enotypes oncog
enes de papillomavirus, a
la jonction entre l’
epith
elium malpighien et l’
epithelium
glandulaire, en passant par une n
eoplasie intra-
epitheliale
interessant une proportion de plus en plus importante
de l’
epith
elium. Le standard diagnostique est l’examen
histologique de biopsies guid
ees par une AHR, mais le
^t de cet examen fait envisager la promotion du frottis
cou
anal a vis
ee cytologique pour d
epister les NIA de haut
grade. L’objectif des auteurs etait d’
evaluer les performances diagnostiques de la cytologie anale de
d
epistage. Tous les patients consultant dans une clinique
anglaise sp
ecialis
ee en maladies sexuellement transmissible et ayant b
en
efici
e d’une AHR avec biopsies, pr
eced
ee
e inclus. L’AHR, la cytologie,
d’une cytologie anale, ont et
ainsi que les analyses cytologiques et histologiques ont et
e
r
ealis
ees par des praticiens exp
eriment
es.
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
359
HEPATO
GASTRO
et Oncologie
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Neoplasies
intra-epitheliales
de l‘anus
Sur les 395 patients inclus, 584 frottis et 288 biopsies ont
ete examines. Il s’agissait de 93 % d’hommes et 54 %
etaient infectes par le VIH. La sensibilit
e et la sp
ecificit
e
de la cytologie etaient respectivement de 70 (IC 95 % :
64-75) et 67 % (IC 95 % : 38-88). Pour la d
etection des
NIA de haut grade, la sensibilit
e
etait de 81 % (IC 95 % :
70-90), et sa valeur pr
edictive n
egative de 85 % (IC
95 % : 76-92). La sensibilit
e etait meilleure quand au
moins deux quadrants de l’anus etaient atteints et quand
les patients etaient infect
es par le VIH.
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‘‘
Les chiffres de sensibilite du frottis de l’anus
varient de 69 a 93 % dans la litterature [12]. De
plus, le biais de selection de la population dans ce
travail n’est pas different de celui des autres
travaux sur la question, souvent realises dans des
centres tertiaires. L’experience des praticiens est
importante. En effet, la realisation du geste par
des examinateurs peu entraı̂nes (cf. le travail de
Santoso et al. sus-cite) ou par les patients euxme^mes [13] semblent donner des resultats
inferieurs. Si le frottis anal ne s’est pas encore
diffuse en France (par manque de moyens
surtout. . .), il est possible que ses performances
diagnostiques ainsi que son co^ut avantageux par
comparaison avec l’AHR contribuent a sa diffusion
dans les annees a venir. Il faudra alors former les
proctologues, les infectiologues, les dermatologues, les anatomo-pathologistes. . .
’’
dical efficace
L’imiquimod : un traitement me
oplasies intra-e
pithe
liales de haut
des ne
grade ?
‘‘
Fox PA, Nathan M, Francis N, et al.
A double-blind, randomized controlled trial of the
use of imiquimod cream for the treatment of anal
canal high-grade anal intraepithelial neoplasia in
HIV-positive MSM on HAART, with long-term
follow-up data including the use of open-label
imiquimod. AIDS 2010 ; 24 : 2331-5..
L’incidence du carcinome epidermoı̈de de l’anus ne cesse
de croı̂tre chez les homosexuels masculins infect
es par le
VIH, avec des incidences proches de 100/100 000 patientannees [14] (contre 1 a 2 pour 100 000 dans la population
generale). La prise en charge th
erapeutique de leur l
esion
preneoplasique, la NIA, fait appel a des traitements vari
es.
Les traitements ablatifs, qu’il s’agisse de la r
esection
chirurgicale ou de la destruction au bistouri electrique, au
laser CO2 ou a la coagulation infrarouge, donnent des taux
de succes variant de 62 % de r
emission a un an pour la
360
86 % de re
mission coagulation infrarouge a
a trois ans
pour la chirurgie [11]. Mais leur usage n’est pas adapt
e
a
des NIA non seulement multifocales mais r
ecidivantes, pour
lesquelles on privil
egie donc des traitements pharmacologiques. Parmi ceux-ci, l’acide trichlorac
etique est largement
utilis
e, avec 71 % d’efficacit
e a un an [15], mais avec
l’inconv
enient d’applications r
ep
et
ees et de cr
eation de
l
esions cicatricielles. L’imiquimod est un immuno-modulaet
teur local, antiviral et antitumoral qui pr
esente l’int
er^
d’^
etre auto-applicable par le patient. Son usage est valid
e
dans les n
eoplasies intra-
epith
eliales vulvaires de haut
grade et dans le traitement des condylomes anaux
extracanalaires. Son b
en
efice dans le traitement des NIA
^l
a
et
e sugg
er
e par plusieurs essais non contro
es. L’objectif
des auteurs etait d’
evaluer l’efficacit
e de l’imiquimod dans
le traitement des NIA de haut grade par un essai
^l
multicentrique, randomis
e et contro
e en double aveugle
et contre un placebo. Les patients inclus etaient des
homosexuels masculins infect
es par le VIH, sous traitement
antir
etroviral depuis plus de trois mois et avec un bon
^le immunologique. Apr
contro
es confirmation de la NIA par
AHR, on apprenait aux patients a appliquer la cr
eme a
raison d’un demi-sachet trois fois par semaine pendant
quatre mois. La r
eponse etait evalu
ee par l’AHR a six mois.
Ont et
e ainsi inclus 64 patients dont 11 ont ete perdus
de vue. Les deux groupes etaient comparables pour
l’^
age (42 ans), la proportion de fumeurs, l’anciennet
e de
l’infection par le VIH (moyenne de plus de dix ans) et le
^le sous traitement antir
es un suivi
bon contro
etroviral. Apr
m
edian de 36 mois, le taux de disparition de NIA de haut
grade etait de 61 % avec un b
en
efice significatif en faveur
de l’imiquimod ( p = 0,003) et peu d’effets secondaires
(un seul arr^
et pour intol
erance).
Il s’agit du premier essai therapeutique de haut
niveau de preuve scientifique dans le domaine
des NIA. Le taux d’efficacite est comparable a
celui de 45 % a 75 % rapporte anterieurement
[16-18]. En outre, le suivi particulierement long
(jusqu’
a 79 mois) a permis aux auteurs de donner
des taux de recidives fiables et de documenter
deux cancers. Depister les NIA peut conduire a
un diagnostic et donc a une prise en charge
du carcinome epidermoı̈de de l’anus a un
stade precoce. Mais l’intere^t principal de cette
demarche est de traiter la NIA pour prevenir le
cancer. L’imiquimod apparaı̂t donc comme une
alternative acceptable a des traitements ablatifs
mutilants mais, compte tenu de la difficulte
diagnostique, de la frequence et de la possibilite
de regression spontanee des NIA de bas grade,
on ne doit pour l’instant traiter que les NIA de haut
grade [11].
’’
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
D ossier thematique
Revue bibliographique
HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
Neoplasies
intra-epitheliales
de l‘anus
rapeutique de l’infection
Vers un vaccin the
par les papillomavirus ?
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
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rapie visant les ge
notypes
La piste d’une immunothe
oncogenes de papillomavirus et permettant de prendre a
la racine la question de la NIA et du cancer anal a fait
l’objet de nombreuses publications depuis le d
ebut des
annees 2000. En effet, la persistance de l’infection par les
papillomavirus liee a l’absence de r
eponse immunitaire
efficace et l’expression de ses prot
eines E6 et E7 sont
^le oncog
n
ecessaires a ce virus pour exercer son ro
enique.
Une immunotherapie utilisant une fusion de ces deux
proteines dans le g
enotype 16 a montr
e, dans des etudes
precliniques, qu’elle pouvant induire une r
eponse immunitaire specifique par le biais de lymphocytes T cytotoxiques. Des etudes de phase 1 ont confirm
e sa bonne
tolerance chez des volontaires sains. L’objectif des auteurs
etait d’evaluer l’immunog
enicit
e et la tol
erance de ce
vaccin dans sa population cible : les homosexuels
masculins infectes par le VIH atteints de pathologies
proctologiques liees aux papillomavirus. Les autres crit
eres
^le immuno-virologique
d’inclusion etaient un bon contro
du VIH, et l’absence de perturbation significative des
bilans hepatiques, r
enaux et de l’h
emogramme. Les
es entre cinq cohortes, l’une
patients etaient randomis
recevant un placebo, et les quatre autres trois injections
de l’immunotherapie en intramusculaire a des doses
differentes, et ceci en aveugle des observateurs. Un frottis
anal, une AHR et des pr
el
evements biologiques etaient
r
epetes pendant 36 semaines.
Les 35 patients inclus avaient un ^
age m
edian de 47 ans
(35-58), 94 % etaient sous traitement antir
etroviral, avec
^le de la maladie, 34 % des AHR un bon contro
etaient en
faveur d’une NIA et tous les patients etaient infectes par
des genotypes oncog
enes de papillomavirus. Aucun effet
indesirable severe ou toxicit
e limitant la dose n’a et
e
rapporte. Les effets ind
esirables ont et
e des r
eactions au
point d’injection et un syndrome pseudo-grippal. Le taux
d’anticorps antigenotype 16 a augment
e d’un facteur
4 chez 96 % des patients vaccin
es, et une augmentation
d’un facteur 3 du taux d’interf
eron gamma a et
e observ
ee
chez 71 % des patients vaccin
es.
‘‘
Aucune etude n’a a ce jour etabli que le traitement
des NIA diminuait la mortalite, ni me^me l’incidence du carcinome epidermoı̈de de l’anus.
Si l’essentiel de la litterature sur le sujet
debat des outils et des modalites optimales
du depistage, les traitements des NIA restent
pour l’instant insuffisants, du fait de leur faible
efficacite ou encore de leurs effets secondaires.
La recidive de l’infection par les papillomavirus
conduit a des traitements repetes de moins en
moins acceptables. La solution pourrait resider
dans la prevention de l’infection par les papillomavirus : cela supposerait une vaccination de
tous les jeunes hommes contre les genotypes
oncogenes de papillomavirus (essentiellement
16 et 18) avant le debut de leur activite sexuelle.
Mais cela supposerait de vacciner toute une
population pour seulement proteger le sousgroupe des futurs homosexuels masculins
infectes par le VIH. Ce travail, d’une methodologie
rigoureuse, a demontre la securite et la bonne
tolerance a moyen terme d’un vaccin therapeutique antigenotype 16 dans sa population cible.
Cependant, le faible nombre de patients inclus
ne permettait pas de mesurer un effet sur la
regression des NIA. Le developpement du
vaccin therapeutique devra encore au moins
surmonter les deux problemes majeurs que
sont, d’une part, l’immuno-depression parfois
profonde des patients concernes (ces malades
etaient exclus du present essai), et, d’autre
part, l’implication, particulierement verifiee
chez les homosexuels masculins infectes par
le VIH de multiples genotypes oncogenes de
papillomavirus.
’’
ventif du carcinome
Vers un vaccin pre
pidermoı̈de de l’anus ?
e
De Vuyst H, Clifford GM, Nascimento MC, et al.
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Les carcinomes epidermoı̈des de l’anus, de la vulve et du
vagin, dont l’incidence varie de 1 a 2/100 000, ont vu leur
fr
equence augmenter dans les pays occidentaux depuis
les ann
ees 1970. Leurs facteurs de risque sont communs
avec le cancer du col de l’ut
erus : immuno-d
epression,
^le de
tabagisme et partenaires sexuels multiples. Le ro
certains genotypes de papillomavirus a haut risque tels
que le g
enotype 16 a et
e d
emontr
e dans la gen
ese de ces
cancers [19]. Alors que se d
eveloppe dans le contexte de la
pr
evention du cancer du col de l’ut
erus des vaccins antipapillomavirus ciblant les g
enotypes 16 et 18 ou 16, 18,
HEPATO-GASTRO et Oncologie digestive
vol. 19 n8 5, mai 2012
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HEPATO
GASTRO
et Oncologie
digestive
D ossier thematique
Neoplasies
intra-epitheliales
de l‘anus
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6, et 11, les auteurs se sont int
eress
es a la fr
equence des
differents genotypes de papillomavirus dans les cancers
et neoplasies intra-
epith
eliales vulvaires, vaginales et
anales en realisant une m
eta-analyse des essais consacr
es
a ces pathologies. Au total, 93 essais, parmi lesquels
63 essais sur les l
esions vulvaires, 14 sur les l
esions
vaginales et 29 sur les l
esions anales, publi
es entre janvier
1986 et mars 2008, ont et
e analys
es. Les crit
eres
d’eligibilite etaient : une recherche de l’ADN de papillomavirus par PCR chez au moins quatre patients, une
description precise des amorces de PCR et de la technique
de typage du papillomavirus, et une s
eparation des
donnees relatives aux n
eoplasies intra-
epith
eliales et aux
cancers.
La prevalence globale des papillomavirus etait de respectivement 68, 85 et 40,5 % pour les 90 n
eoplasies intraepitheliales vulvaires de grade I, les 1 061 n
eoplasies
intra-epitheliales vulvaires de grade II/III, et les 1 873 carcinomes vulvaires. Elle etait de respectivement 100, 90 et
70 % pour les 107 n
eoplasies intra-
epith
eliales vaginales
eoplasies intra-
epith
eliales vaginales
de grade I, les 191 n
de grade II/III et les 136 carcinomes vaginaux. Elle etait
enfin de respectivement 91,5, 94 et 84,5 % pour les
671 NIA de grade I, les 609 NIA de grade II/III et les
955 cancers de l’anus. Parmi les cancers associ
es aux
papillomavirus, le g
enotype 16 etait pr
esent dans plus de
75 % des cas, et le g
enotype 18 dans moins de 10 % des
cas. Parmi les patients atteints de NIA de haut grade,
l’infection par le VIH etait associ
ee a une plus haute
prevalence de papillomavirus, un plus fort taux d’infection
par des genotypes multiples, et une relative sousrepresentation du g
enotype 16.
‘‘
Les taux d’infection par les papillomavirus dans
les cancers anaux et vaginaux de cette etude
sont encore plus eleves que ne le laissait
supposer la litterature [19], et approchent
ceux decrits pour le cancer du col de l’uterus
(environ 87 %), qui ont notamment justifie le
developpement d’un vaccin anti-papillomavirus
tetravalent chez les femmes jeunes. Les resultats
de ce travail nous suggerent quant a eux que
40 % des carcinomes vulvaires, 60 % des
carcinomes vaginaux et 80 % des carcinomes
anaux pourraient e^tre evites par un vaccin
prevenant l’infection par les genotypes 16 et
18. Mais atteindre ce dernier objectif supposerait, connaissant l’epidemiologie du cancer de
l’anus, d’arriver a vacciner des homosexuels
masculins infectes par le VIH avant le debut de
leur activite sexuelle.
’’
362
re
^ts : aucun.
Conflits d’inte
&
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