Caractérisation des lymphocytes T CD8+ spécifiques du

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UNIVERSITÉ PARIS-SUD 11
ECOLE DOCTORALE :
INNOVATION THÉRAPEUTIQUE : DU FONDAMENTAL A L’APPLIQUÉ
PÔLE : IMMUNOLOGIE ET BIOTHERAPIES
DISCIPLINE : Immunologie
ANNÉE 2010 - 2014 SÉRIE DOCTORAT N° 1289
THÈSE DE DOCTORAT
soutenue le 01/10/2014
par
Stéphane HUA
Caractérisation des lymphocytes T CD8
+
spécifiques du VIH chez les « HIV controllers »
Directeur de thèse : Alain VENET DR, INSERM (Kremlin Bicêtre)
Composition du jury :
Président du jury : Pierre GALANAUD Professeur émérite (Clamart)
Rapporteurs : Isabelle PELLEGRIN MD (Bordeaux)
Pierre CORBEAU PU-PH (Montpellier)
Examinateurs : Guislaine Carcelain MCU-PH (Paris)
Antoine Cheret MD (Tourcoing)

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Remerciements
Je tiens à remercier les membres du jury, Pierre Galanaud pour avoir aimablement
accepté de présider ce jury de thèse, Isabelle Pellegrin, Pierre Corbeau, Guislaine Carcelain et
Antoine Chéret pour avoir accepté de rapporter et d’examiner ce travail.
Je remercie sincèrement Alain Venet, Camille Lécuroux et Martine Sinet pour m’avoir
accueilli dans leur équipe, pour avoir pris le temps de m’encadrer et de m’avoir transmis leurs
connaissances. Je tiens à les remercier vivement pour la confiance qu’ils m’accordent et je
tiens à leur exprimer toute ma reconnaissance. Je souhaite remercier également Marc Tardieu
pour m’avoir accueilli dans son laboratoire.
J’aimerais remercier toutes les personnes que j’ai pu croiser au cours de cette aventure
et je souhaite remercier les personnes qui ont permis de rendre le laboratoire plus vivant et
animé : Kim Martinet, Michele Boniotto, Jordi Miatello, Sandie Gérard, Abdelraouf
Damouche, Isabelle Girault, Christophe de Vassoigne, Cédric Lombart, Min Wang, Saida
Boudaoud, Gaetane Nocturne, Bineta Ly, Olivier Fogel, Maisa Abdoh, Salma Jaafoura,
Nicolas Noel, Christine Bourgeois, Federico Simonetta, Etienne Canoui.
Je tiens à remercier vivement mes parents qui m’ont toujours soutenu et encouragé et
je souhaite remercier Aurélie qui a toujours été un soutien pour moi et qui a réussi à me
supporter tout du long.
Je tiens à remercier tous les collaborateurs et toutes les personnes qui ont participé à ce
travail : Olivier Lambotte, Laurence Meyer, Faroudy Boufassa, Asier Saez Cirion, Gianfranco
Pancino, Pierre Versmisse. Je remercie également l’ANRS, le Ministère de l’Enseignement
Supérieur et de la Recherche et Sidaction pour leur soutien financier.

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« Success is the ability to go from one failure to another with no loss of enthusiasm »
Sir Winston Churchill

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Table des matières
Abréviations ........................................................................................................................... 7
La réponse immunitaire T CD8+ ............................................................................................. 9
1. Généralités sur le système immunitaire ...................................................................................9
1.1. L’immunité naturelle ou innée .........................................................................................9
1.2. L’immunité adaptative ou acquise ................................................................................. 11
2. Genèse des lymphocytes T CD8+ ............................................................................................ 12
3. Phase d’activation des lymphocytes T naïfs ........................................................................... 14
3.1. Différentes voies de présentation antigénique via les molécules du CMH ...................... 14
3.2. Les signaux d’activation des LT naïfs .............................................................................. 16
3.2.1. Signal 1 : interactions TCR/CMHpeptide ................................................................. 17
3.2.2. Signal 2 : les molécules de costimulation ................................................................ 18
3.2.3. Signal 3 : les cytokines proinflammatoires .............................................................. 19
3.2.4. Molécules d’activation ........................................................................................... 20
4. Expansion clonale et différenciation des LT naïfs en cellules effectrices ................................. 23
4.1. Expansion clonale des LT activés .................................................................................... 23
4.2. Différenciation des LT activés en cellules effectrices ...................................................... 23
4.2.1. Cytotoxicité ............................................................................................................ 24
4.2.1.1. Induction de la mort cellulaire ............................................................................ 24
4.2.2. Sécrétion de cytokines et de chimiokines par les cellules effectrices ................... 26
4.2.3. Régulation de la différenciation des LT CD8+....................................................... 27
5. Phase de contraction de la réponse T CD8+ ............................................................................ 28
5.1. La voie AICD ................................................................................................................... 29
5.2. La voie ACAD ................................................................................................................. 29
6. Phase mémoire ..................................................................................................................... 30
6.1. Genèse des cellules mémoires ....................................................................................... 30
6.1.1. Le modèle de la différenciation asymétrique .......................................................... 31
6.1.2. Le modèle de la différenciation linéaire.................................................................. 32
6.1.3. Le modèle de la différenciation à potentiel décroissant .......................................... 32
6.2. Hétérogénéité des cellules mémoires ............................................................................ 32
6.3. Maintien des cellules mémoires ..................................................................................... 33
6.3.1. L’interleukine-15 .................................................................................................... 33
6.3.2. L’interleukine-7 ...................................................................................................... 34

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6.3.3. L’aide des lymphocytes T CD4+ ............................................................................... 34
6.4. Fonctions effectrices accrues des cellules mémoires ...................................................... 35
6.4.1. La capacité proliferative ......................................................................................... 35
6.4.2. La capacité cytotoxique .......................................................................................... 35
6.4.3. La secretion de cytokines ....................................................................................... 36
Pathogenèse du virus de l’immunodéficience humaine 1 (VIH-1) responsable du syndrome de
l’immunodéficience acquise (SIDA) et réponse immunitaire ................................................ 37
1. Découverte de l’agent pathologique ...................................................................................... 37
2. Epidémiologie ....................................................................................................................... 38
3. Présentation du VIH-1 ........................................................................................................... 40
3.1. Evolution de l’infection par le VIH-1 ............................................................................... 41
3.2. La primo-infection ......................................................................................................... 43
3.3. La phase asymptomatique ............................................................................................. 45
3.4. Le stade SIDA ................................................................................................................. 45
4. Déficience des réponses T CD4+ et CD8+ ................................................................................ 45
4.1. Causes de ces altérations ............................................................................................... 46
4.1.1. Virus ...................................................................................................................... 46
4.1.2. Hyperactivation du système immunitaire ............................................................... 46
4.2. Hyperactivation ............................................................................................................. 47
4.2.1. Causes de cette hyperactivation ............................................................................. 47
4.2.1.1. L’action du virus et des protéines virales ............................................................ 48
4.2.1.2. Les infections opportunistes et la réactivation de virus persistants ..................... 49
4.2.1.3. La translocation bactérienne au niveau du tractus gastro-intestinal ................... 49
4.2.1.4. Lymphopénie T CD4+ cause d’activation ............................................................. 50
4.2.2. Conséquences de cette hyperactivation ................................................................. 51
5. Cas particulier de patients exposés non infectés et LTNP ....................................................... 52
5.1. Présentation des patients exposés non infectés ............................................................. 53
5.2. Le cas particulier des « long term non progressors » et des « HIV controllers » .............. 53
5.2.1. Présentation des LTNP et HIC ................................................................................. 53
5.2.2. Hypothèses du contrôle de l’infection par le VIH chez les HIC ................................. 55
5.2.2.1. Les variabilités génétiques du virus .................................................................... 56
5.2.2.2. Les facteurs génétiques et de restriction de l’hôte ............................................. 57
5.2.2.3. La réponse immunitaire innée ............................................................................ 57
5.2.2.4. La réponse immunitaire adaptative .................................................................... 58