Proliférations lymphoïdes B matures à cellules chevelues Chronic B

Synthèse
Ann Biol Clin 2015 ; 73 (4) : 399-406
Proliférations lymphoïdes B matures
à cellules chevelues
Chronic B-cell lymphoproliferative disorders with hairy cells
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Xavier Troussard
Édouard Cornet
Laboratoire d’hématologie, CHU Côte
de Nacre, Caen, France
<[email protected]>
Résumé. L’examen standardisé du frottis sanguin au microscope représente la
première étape du diagnostic d’un syndrome lymphoprolifératif chronique B :
il permet d’orienter dans un second temps les investigations complémentaires.
Au laboratoire, la mise en évidence de cellules chevelues lors de l’examen d’un
frottis sanguin est un problème de pratique quotidienne. Les proliférations à
cellules chevelues représentent des entités hétérogènes, dont le diagnostic reste
parfois difficile. Si la leucémie à tricholeucocytes (LT) et le lymphome splénique de la zone marginale (LSZM) représentent des entités à part entière, la
forme variante de la LT (LT-V) et le lymphome diffus de la pulpe rouge de la rate
(LDPRR) restent à ce jour des entités provisoires dans la classification WHO
2008. Nous aborderons les principales caractéristiques cliniques et biologiques
de ces quatre entités et les moyens utiles pour les caractériser, les identifier
et les distinguer les unes des autres ; examen standardisé du frottis sanguin,
examen par cytométrie en flux, analyse du répertoire des gènes des chaînes
lourdes des immunoglobulines et leur statut mutationnel (profil muté ou non
muté), recherche de mutations : BRAFV600E dans la LT ou MAP2K1 dans la
LT-V. Nous aborderons aussi les principaux aspects thérapeutiques en insistant sur les nouvelles drogues ciblées qui s’introduisent en force dans l’arsenal
thérapeutique.
doi:10.1684/abc.2015.1037
Mots clés : leucémie à tricholeucocytes, forme variante de la leucémie à tricholeucocytes, lymphome splénique de la zone marginale, lymphome splénique
diffus de la pulpe rouge
Article reçu le 22 juillet 2014,
accepté le 10 septembre 2014
Abstract. The standardized blood smear examination is the first step in the
diagnosis of a B-cell chronic lymphoproliferative disorder and can guide further investigations. In the laboratory, the identification of hairy cells on blood
smear is a matter of daily practice. Hairy cell proliferations represent heterogeneous entities and their respective diagnoses can be difficult. If hairy cell
leukemia (HCL) and splenic marginal zone lymphoma (SMZL) represent separate entities, the variant form of HCL (HCLv) and splenic diffuse red pulp small
B-cell lymphoma (SDRPL) remain provisional entities in the 2008 WHO classification. We discuss the main clinical and biological characteristics of these
four entities and appropriate means to characterize, identify and distinguish
from each other; standardized blood smear examination, multiparameter flow
cytometry analysis, analysis of the repertoire of immunoglobulins heavy chains
genes and their mutational status (mutated or unmutated profile), molecular
analyses: BRAF gene V600E mutation in HCL and MAP2K1 gene mutations in
HCLv. We also discuss the main therapeutic aspects with emphasis on the new
targeted drugs that enter into force in the therapeutic arsenal.
Key words: hairy cell leukemia, hairy cell leukemia-variant, splenic marginal
zone lymphoma, splenic diffuse red pulp small B-cell lymphoma
Tirés à part : X. Troussard
Pour citer cet article : Troussard X, Cornet É. Proliférations lymphoïdes B matures à cellules chevelues. Ann Biol Clin 2015 ; 73(4) : 399-406 doi:10.1684/abc.2015.1037
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Synthèse
Les hémopathies lymphoïdes matures (HLyM) regroupent
de nombreuses entités, allant de la leucémie lymphoïde
chronique (LLC) à un grand nombre d’hémopathies
malignes (HM) plus souvent indolentes, avec pour chacune
d’entre elles des caractéristiques cliniques et biologiques
spécifiques. Pour préciser le type exact de l’HM, l’examen
standardisé du frottis sanguin coloré au May Grünwald Giemsa constitue la première étape du diagnostic,
complétée dans un second temps par une étude immunophénotypique en cytométrie en flux (CMF) des cellules
sanguines.
La dernière classification WHO 2008 des tumeurs hématopoïétiques et des tissus lymphoïdes distingue parmi les
HLyM, les HlyM-B et les HLyM T et NK [1]. Les HLyM-B
comprennent notamment la leucémie lymphoïde chronique
(LLC), la leucémie prolymphocytaire (LPL), le lymphome
à cellules du manteau (LCM), le lymphome lymphoplasmocytaire/macroglobulinémie de Waldenström (MW),
le lymphome folliculaire (LF), le lymphome de la zone
marginale (LZM), la leucémie à tricholeucocytes (LT),
le myélome multiple/leucémie à plasmocytes et d’autres
entités, dont les lymphomes diffus à grandes cellules ou
le lymphome de Burkitt, très différentes. Ces différentes
entités présentent leurs propres caractéristiques cliniques,
biologiques, histologiques, cytogénétiques ou moléculaires
très spécifiques mais aussi des prises en charge thérapeutiques différentes, allant d’une simple surveillance à des
traitements par immunochimiothérapie ou à des traitements
ciblés. À cette hétérogénéité s’associe parfois une grande
complexité, avec des zones de chevauchement de certaines
entités rendant le diagnostic définitif particulièrement difficile chez certains patients.
Nous envisagerons dans cet article les principales caractéristiques des proliférations à cellules chevelues, incluant
deux entités déjà reconnues : la leucémie à tricholeucocytes (LT) et le lymphome splénique de la zone marginale
(LSZM) avec cellules villeuses et deux entités provisoires ;
la forme variante de la LT (LT-V) et le lymphome diffus de
la pulpe rouge de la rate (LDPRR) (tableau 1).
La prise en charge thérapeutique de ces différentes hémopathies s’est améliorée ces dernières années ; elle nécessite
une prise en charge adaptée en milieu spécialisé. Si
l’association chimiothérapie et immunothérapie reste le
gold standard, les traitements adaptés chez la personne
âgée avec des comorbidités et les traitements ciblés seront
détaillés.
Leucémie à tricholeucocytes (LT)
Entité reconnue à part entière, son incidence est difficile
à évaluer en France. En 2006, une étude aux ÉtatsUnis a enregistré sur une période de 10 ans (1992-2001)
400
136 985 hémopathies malignes, dont 114 548 hémopathies
lymphoïdes (84 %) et 1 094 cas de LT (0,80 %). Une prédominance masculine est observée : 834 cas (76 %) chez
l’homme et 260 cas (24 %) chez la femme. L’incidence
standardisée à la population américaine de 2000 montre
une incidence plus élevée chez les hommes (0,62/100 000
personnes-années dans la population blanche américaine,
0,21 chez les Afro-Américains, 0,20 chez les Asiatiques)
comparée à celle observée chez la femme et respectivement de 0,16, 0,8 et 0,04/100 000 personnes-années
[1]. L’étiologie de la LT reste inconnue : les études épidémiologiques montrent un rôle protecteur du tabac et
une association de la maladie avec la profession agricole.
L’association avec la radioactivité n’est pas démontrée.
Touchant l’homme de 50 ans, la LT se caractérise par
une pancytopénie, parfois seulement une neutropénie, une
thrombopénie ou une anémie souvent discrètement macrocytaire. La monocytopénie contraste avec l’analyse des
automates, qui identifient les tricholeucocytes comme des
monocytes. Les tricholeucocytes, parfois peu nombreux,
sont des cellules de grande taille avec un cytoplasme
étendu, faiblement et irrégulièrement basophile présentant
de fines projections cytoplasmiques (figure 1A). Des inclusions cytoplasmiques “granulo-lamellaires” ayant l’aspect
de bâtonnets discrètement basophiles à zone centrale claire
sont parfois détectées. Le rapport nucléo-cytoplasmique est
bas et le noyau souvent excentré. Ovale ou arrondi, il peut
être parfois réniforme. La chromatine nucléaire a un aspect
finement dispersé et le nucléole, peu ou pas visible, est de
petite taille et souvent unique.
L’immunophénotypage lymphocytaire par CMF montre la
présence de cellules lymphoïdes B clonales CD19+, CD20+
n’exprimant ni le CD5 ni le CD23, ni le CD27 (marqueur
des cellules B mémoire), ni le CD38 mais exprimant le
CD103, le CD123, le CD11c et le CD25 [2]. Le CD103 est
une ␣E intégrine liée de façon non covalente à l’intégrine
␤7. Considéré comme spécifique de la LT, son expression
est aussi positive dans certains cas de LSZM. Les tricholeucocytes expriment aussi la molécule CD123 reconnaissant
la chaîne ␣ du récepteur de l’IL3. Le CD76 (DBA44), utilisé sur coupes en paraffine ou sur cellules en suspension,
est exprimé de façon inconstante dans la LT et dans environ 80 % des cas de LSZM [3]. L’expression de l’annexine
A1 (ANXA1), médiateur de l’action des glucocorticoïdes
dans l’inflammation et impliquée dans le cycle cellulaire et
la prolifération, est très spécifique de la LT [4]. Un score
immunologique a été développé pour le diagnostic de la
LT. Basé sur l’expression de quatre marqueurs (CD103,
CD11c, CD25 et CD123), un point est attribué pour une
expression positive et 0 point pour une expression négative. 98 % des cas de L ont un score à 3 ou 4, contrairement
à la LT-V ou au LSZM où le score est habituellement de 0
ou 1 [5].
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Leucémie à tricholeucocytes
Tableau 1. Principales différences entre les proliférations B à cellules chevelues.
Âge moyen
Lymphocytose
Aspects morphologiques des cellules
Villosités
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Noyau
Nucléole
Histologie médullaire
Infiltration
Fibrose
Histologie splénique
Infiltration
Immunophénotype
CD11c
CD103
CD123
CD25
Annexine A1
IGHV4-34
BRAFV600E
MAP2K1
LT
LT-V
LDPRR
LSZM
55 ans
Basse
70 ans
Élevée
70 ans
Moyenne
70 ans
Moyenne
Inégalement
réparties
Rond, ovale,
Réniforme
Peu visible
Inégalement
réparties
Rond, Rond
parfois bilobé
Proéminent
Inégalement
réparties
Rond
Polaires
Peu visible
Petit
IntraSinus
IntraSinus
IntraSinus
IntraSinus
Diffuse PR
Diffuse PR
Diffuse PR
Aspect micronodulaire
pulpe blanche
+
+
+
+
+
+
+
-
+ (50 %)
+ (10 %)
+ (25 %)
-
-
+
-
+
?
?
Rond
LSZM : lymphome splénique de la zone marginale ; LT : leucémie à tricholeucocytes ; LT-V : forme variante de leucémie à tricholeucocytes ; LDPRR : lymphome
diffus de la pulpe rouge de la rate ; PR : pulpe rouge ; IntraSinus : intrasinusoïdal.
La biopsie ostéomédullaire, non utile au diagnostic, montre
une infiltration tumorale, soit diffuse ou interstitielle soit
focale avec des cellules facilement reconnaissables sur les
coupes médullaires par leur aspect en œuf sur le plat, la
forme nucléaire ovalaire ou réniforme, leur aspect chromatinien et l’importance de la zone claire qui sépare chaque
noyau, conséquence de la grande taille des cytoplasmes peu
visibles ou rétractés sur coupe. Il existe aussi une fibrose
réticulinique expliquant la difficulté à l’aspiration. Les cellules expriment l’iso-enzyme 5 de la phosphatase acide
tartrate résistante (TRAP), se traduisant par une positivité
granulaire cytoplasmique non spécifique mais néanmoins
très caractéristique. Une augmentation des plasmocytes
polyclonaux et des mastocytes est aussi observée.
La splénectomie, inutile au diagnostic, montre une infiltration de la pulpe rouge splénique, avec effacement de la
pulpe blanche et formation de pseudo-sinus spléniques avec
élargissement des cordons pulpaires.
Les études de séquençage des gènes des chaînes lourdes des
immunoglobulines (IGHV) montrent un profil muté dans
90 % des cas, avec une utilisation de VH3-23 dans 21 %
des cas, VH4-34 dans 10 % et VH3-30 dans 8 %. Les patients
mauvais répondeurs aux analogues des purines (PNA) ont
habituellement : 1) un profil non muté, souvent une volumineuse splénomégalie, un chiffre élevé de tricholeucocytes
Ann Biol Clin, vol. 73, n◦ 4, juillet-août 2015
circulants, une utilisation d’IGHV3 ou IGHV4 et des anomalies de TP53 [6] ; 2) une utilisation de VH4-34 associé à
un profil non muté, une leucocytose élevée (> 5 × 109 /L),
l’obtention d’une réponse hématologique complète (RHC)
dans seulement 15 % des cas et une survie globale diminuée
(< 9 ans) [7].
La mutation BRAF V600E, identifiée en 2011 comme constante dans la LT mais absente dans les autres proliférations
chroniques B [8], est caractérisée au niveau de l’exon 15 par
une substitution en position 600 de la valine (V) par l’acide
glutamique (E). La mise en évidence de BRAF V600E est
justifiée dans les cas où le diagnostic est difficile ; identifiée dans 80 % des cas de LT, elle est aussi présente
dans certaines tumeurs solides : mélanomes (50 %), cancers
papillaires de la thyroïde (40 %) et certaines maladies hématologiques : histiocytoses langerhansiennes dont la maladie
d’Erdheim-Chester (57 %), leucémie lymphoïde chronique
[9] ou myélome multiple des os. Négative, elle doit faire
rechercher des mutations au niveau de l’exon 11 de BRAF
[10].
L’origine du tricholeucocyte est débattue. La présence du
récepteur pour le fragment Fc des IgG est un argument pour
considérer le tricholeucocyte comme une cellule d’origine
monocytaire. Les données du transcriptome suggèrent que
le tricholeucocyte dérive d’une cellule B mémoire [11, 12]
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A
B
C
D
Figure 1. Aspects morphologiques des proliférations à cellules chevelues. A. Leucémie à tricholeucocytes (LT). B. Forme variante de
leucémie à tricholeucocytes (HCLv). C. Lymphome diffus de la pulpe rouge de la rate (LDPRR). D. Lymphome splénique de la zone
marginale avec cellules villeuses.
de la zone marginale. Il n’est pas exclu qu’il y ait aussi
une origine commune entre cette cellule et la cellule
histiocytaire [13]. Des travaux récents montrent que le tricholeucocyte pourrait dériver, comme dans les syndromes
myéloprolifératifs ou les syndromes myélodysplasiques, de
la cellule-souche hématopoïétique porteuse de la mutation
BRAF V600E [14].
Les traitements de la LT se sont améliorés avec
l’introduction des interférons en 1984 puis des PNA ; pen402
tostatine en 1984 ou cladribine en 1990. Nous avons établi
des recommandations françaises afin d’harmoniser la prise
en charge thérapeutique des patients avec une LT [15]. Les
anticorps monoclonaux anti-CD20, associés ou non aux
anti-CD20 sont de plus en plus utilisés pour rendre la maladie résiduelle la plus indétectable possible [16]. Dans les
formes résistantes ou en cas de réponse insuffisante aux
PNA, des perspectives nouvelles apparaissent avec les inhibiteurs de BRAF déjà introduits en clinique [17-24] ou avec
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Leucémie à tricholeucocytes
l’utilisation potentielle des inhibiteurs de BTK [25]. La
toxicité liée à l’utilisation de ces drogues est néanmoins
à prendre en considération dans cette hémopathie indolente
[26, 27].
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Forme variante de la LT (LT-V)
Décrite par Cawley [28], la LT-V est rare (60 à 75 nouveaux cas/an aux États-Unis) et représente 10 à 20 % de
l’ensemble des LT. Sa terminologie est inappropriée, dans
la mesure où cette variante n’est en rien superposable à la
LT. Entité provisoire dans la classification WHO 2008, l’âge
médian des patients est de plus de 70 ans. La splénomégalie
est présente dans 85 % des cas et contraste avec la rareté de
l’atteinte hépatique (19 %) et ganglionnaire (15 %).
La leucocytose est souvent augmentée et l’anémie et la
thrombopénie sont observées dans 29 % et 43 % des cas.
Il n’existe ni monocytopénie ni neutropénie. Les cellules
ont une taille intermédiaire à grande, un noyau régulier
avec un nucléole unique et proéminent, une chromatine
relativement condensée et un cytoplasme plus ou moins
abondant avec des projections (figure 1B). Une infiltration
médullaire interstitielle est présente dans 75 % des cas :
elle est mixte interstitielle et nodulaire dans 10 % des cas. Il
existe une infiltration de la pulpe rouge splénique associée
à une pulpe blanche réduite ou même absente. La présence
de cellules tumorales dans les sinusoïdes est souvent
détectée.
Les cellules tumorales expriment fortement les immunoglobulines de surface (plus souvent IgG et lambda).
L’expression du CD11c est forte et celle du CD103
est observée dans environ 2/3 des cas. Il n’existe pas
d’expression du CD25. L’expression du CD123 est inconstante et faible [29, 30]. Contrairement à la forme typique, le
score immunologique est bas, à 0 ou 1, dans la LT-V. VH434 est utilisé dans 36 % des cas de LT-V et dans moins de
10 % des cas de LT, expliquant en partie la résistance aux
PNA de la LT-V. Le pronostic de la LT-V est moins bon
que celui du LSZM [31], justifiant la reconnaissance de ces
deux entités.
La mutation BRAF V600E est absente, contrairement à la
mutation MAP2K1 présente dans la LT-V et les LT ou LT-V
utilisant VH4-34 [32].
Lymphome diffus de la pulpe rouge
de la rate (LDPRR)
Identifié en 2002 [33], le LDPRR est comme la LT-V une
entité rare [34, 35] et provisoire. La lymphocytose modérée
est présente dans 75 % des cas et l’anémie, la thrombopénie
Ann Biol Clin, vol. 73, n◦ 4, juillet-août 2015
et la neutropénie sont rares. Il n’existe pas de monocytopénie. Le frottis sanguin présente un aspect homogène : les
lymphocytes sont de taille petite à moyenne avec un noyau
rond ou légèrement ovale, parfois excentré, une chromatine dense souvent mottée, un cytoplasme basophile avec
des projections irrégulièrement réparties et une distribution
polaire (figure 1C). La base des villosités est en général
assez large [34, 36]. Le nucléole est absent ou peu visible.
Chez certains patients, un pourcentage significatif de lymphocytes de plus grande taille avec un nucléole proéminent
est noté, des modifications pouvant correspondre à une progression ou une transformation de la maladie. Comme dans
la LT et la LT-V, une infiltration diffuse de la pulpe rouge
est présente dans le LDPRR. Pour distinguer le LDPRR
du LSZM, la biopsie ostéomédullaire est insuffisante et ne
permet pas de remplacer la splénectomie [37]. Un score
immunologique basé sur cinq marqueurs (CD11c, CD22,
CD76, CD27 et CD38) a été développé [38]. Un point est
donné en cas de positivité du CD76 et en cas de négativité
du CD27 et du CD38. Pour les deux autres marqueurs :
CD11c et CD22, c’est le ratio entre l’intensité de fluorescence du marqueur et de son sotype (RFI) qui est pris en
compte avec un point lorsque ce ratio est > 25 pour le
CD11c et > 130 pour le CD22. Dans le LDPRR, ce score
est entre 3 et 5, jamais < 3 et dans le LSZM, il est entre 0
et 2. Si l’expression du CD5 est caractéristique de la LLC
et du LCM, des LDPRR CD5+ ont été rapportés, ainsi que
de rares lymphomes diffus à grandes cellules, de LT ou de
LT-V. Les données d’étude des séquences des gènes des
chaînes lourdes des immunoglobulines sont limitées dans
le LDPRR. Néanmoins, une représentation augmentée de
VH3-23 et de VH4-34 est observée, contrastant avec une
utilisation peu fréquente de VH1-2 [36].
Lymphome splénique de la zone
marginale (LSZM)
Le LSZM atteint la femme âgée entre 60 et 70 ans. Son incidence reste à évaluer en France : son incidence est évaluée
aux États-Unis à 0,13/100 000 et sa fréquence est estimée
à 0,6 % de l’ensemble des lymphomes malins non hodgkiniens [39]. Un lien a été établi entre virus de l’hépatite C,
cryoglobuline et LSZM [40, 41]. Aucune amélioration de la
survie n’a été notée dans la dernière décade [42]. Une splénomégalie est souvent présente et contraste avec la rareté
des adénopathies. Des manifestations auto-immunes (cirrhose biliaire primitive, polyarthrite rhumatoïde, purpura
thrombopénique idiopathique) sont identifiées dans 10 %
des cas et une protéine monoclonale sérique, habituellement inférieure à 30 g/L, de type IgG ou IgM dans un tiers
des cas.
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Synthèse
La lymphocytose supérieure à 4 G/L est inconstante [43].
Contrairement au LDPRR, l’examen du frottis est hétérogène : il montre des cellules lymphoïdes avec une
chromatine dense et des villosités polaires (figure 1D)
en pourcentage variable [44] associées à d’autres cellules, notamment des petits lymphocytes, des cellules
lymphoplasmocytaires, des cellules de taille moyenne au
cytoplasme pâle dites monocytoïdes, voire des cellules plasmocytaires. Il est habituel de distinguer les LSZM avec ou
sans cellules villeuses.
Les cellules lymphoïdes expriment les marqueurs B, CD19,
CD20, CD22, CD79b, FMC7 mais n’expriment pas les
molécules CD10, CD43 et CD123 et sont dans plus de 80 %
des cas CD23- et CD5-. Les immunoglobulines de surface
sont de type IgM et IgD (80 %), des IgM et des IgG (20 %),
les autres profils étant plus rarement observés. S’il existe
des cas indiscutables de LSZM CD5+ [45], le diagnostic
doit être retenu avec une extrême prudence et il convient
d’éliminer dans ces cas inhabituels les diagnostics de LLC
ou de phase leucémique de LCM.
La biopsie ostéo-médullaire montre le plus fréquemment une infiltration nodulaire, avec présence de cellules
tumorales en localisation paratrabéculaire. Une infiltration diffuse est parfois observée dans les formes avancées
de l’hémopathie. Très caractéristique est l’existence d’une
infiltration sinusoïdale.
La splénectomie est utile chez les patients avec une splénomégalie volumineuse et symptomatique ou lorsque le
diagnostic reste indécis. Il existe dans tous les cas une
atteinte nodulaire de la pulpe blanche avec des follicules
dont la taille est augmentée. Les centres folliculaires sont
réduits et remplacés par les cellules lymphoïdes tumorales.
La pulpe rouge est atteinte de façon variable. À noter la
présence d’une infiltration intra sinusoïdale, très caractéristique mais inconstante.
Les délétions en 7q sont les anomalies cytogénétiques les
plus fréquentes localisées principalement en 7q31 et 7q32.
Les anomalies du chromosome 3 sont aussi fréquentes
avec des +3 totales ou partielles associées à des modifications d’expression du CD5 et du CD23. La trisomie 12,
fréquente dans la LLC est plus rare dans le LSZM. Les
translocations, impliquant les gènes des chaînes lourdes des
immunoglobulines, sont observées dans moins de 10 % des
cas. La t(11;14)(q13;q32), caractéristique du lymphome à
cellules du manteau, a été observée indiscutablement chez
des patients avec un LSZM et elle est à distinguer de la
t(11;14)(p11;q32) rapportée aussi dans le LSZM. Des anomalies de TP53 sont observées dans un peu moins de 20 %
des cas : contrairement à la LLC, leur impact sur le pronostic
reste à évaluer.
Deux profils ont été décrits dans le LSZM et l’impact du
type muté ou non muté sur le pronostic reste à préciser.
Dans le LSZM, le profil est non muté dans 15 % des cas en
404
cas d’homologie à 100 % et dans 34 % en cas d’homologie
> 98 %. Trois réarrangements IGHV1-2 (25 %), IGHV434 (13 %) et IGHV3-23 (8 %) représentent un peu moins
de la moitié (46 %) des réarrangements identifiés dans une
large série de 337 patients. VH4-34 et VH1-2 sont utilisés
de façon préférentielle dans le LSZM, avec le VH1-2 plutôt
dans les formes non mutées.
La mutation MYD88 L265P présente dans la majorité des
cas de macroglobulinémie de Waldenström [46] a été identifiée dans de rares cas de LSZM (4 %), quelques cas de
lymphome du MALT (7 %) et dans aucun cas de lymphome
nodal de la zone marginale [47].
Le concept de lymphocytose monoclonale villeuse (LMV) a
été introduit par analogie à la lymphocytose B monoclonale
et correspond à des patients sans splénomégalie présentant
une lymphocytose monoclonale variable dans le temps et
la présence de cellules villeuses. La LMV peut précéder
de plusieurs années le diagnostic de LSZM ou régresser
spontanément.
Liens d’intérêts : X. Troussard : essais cliniques : protocole ACSE (cohorte LLC et HCL) ; protocole MedImmune
(Immunotoxics et HCL).
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