Génétique des maladies endocriniennes

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ongtemps considérée comme une discipline scientifique au langage inaccessible,
réservée à quelques initiés étudiant des maladies rares, la génétique fait
aujourd’hui irruption dans la pratique quotidienne de nombreux endocrino-
logues. Il était donc important que la revue Métabolismes, Hormones, Diabètes
et Nutrition consacre un dossier à ce thème. Le but de ce dossier et des articles qui
le composent n’est pas seulement de faire le point sur ces maladies endocriniennes
déterminées par les hasards de l’hérédité et dont on connaît de mieux en mieux les
mécanismes, mais surtout de bien vous informer sur les règles et les structures qui
sont actuellement mises en place pour vous aider à prendre en charge ces malades.
Sur ce sujet, l’article de Y. Malthiery et F. Savagner vous donnera toutes les infor-
mations nécessaires.
Qu’il s’agisse d’une maladie congénitale endocrinienne ou d’une prédisposition à
une néoplasie endocrinienne, les premiers problèmes se posent en consultation.
Ces difficultés ne sont d’ailleurs pas tant de suspecter le diagnostic de maladie
endocrinienne héritée, que de savoir quoi faire ensuite pour aider ce patient et sa
famille. Mises en place pour la mucoviscidose, les maladies génétiques neuro-
musculaires et l’oncogénétique, les consultations pluridisciplinaires ont pour objectif
d’aider et d’informer les patients dans cette période qui entoure le diagnostic de
maladie génétique, en partenariat avec son médecin traitant. Associant un spécialiste
de la pathologie, un généticien et un psychologue, cette équipe pluridisciplinaire
va informer le patient sur sa maladie génétique potentielle, les caractéristiques
génétiques de celle-ci et les éventuelles implications familiales. Le patient décidera
alors de se faire pratiquer ou non un test génétique, dont on l’informera du résultat
et lui seul. Si le patient est atteint d’une maladie génétique, se posera alors la question
de ses apparentés cliniquement sains, mais potentiellement porteurs de l’anomalie
génétique. Seul le patient est autorisé à les informer et ceux-ci décideront ou non
de contacter la consultation pluridisciplinaire, qui est la seule structure habilitée à
les prendre en charge pour ce diagnostic génétique. Ces règles de prise en charge,
régies par les lois de bioéthique, ont conduit le ministère de la Santé à labelliser des
centres pluridisciplinaires de consultations de génétique. La création actuelle d’un
réseau national de consultations d’oncogénétique, d’abord destiné à la prise en
charge des patients atteints de cancers familiaux du sein et du côlon, a permis l’in-
tégration à ce réseau des tumeurs endocrines. Reste à mettre en place une organi-
sation similaire pour les autres maladies génétiques endocriniennes.
Le test génétique est au centre de la consultation pluridisciplinaire et sera réalisé
sur un échantillon de sang envoyé au laboratoire hospitalier de génétique. Comme
les consultations, ces laboratoires sont labellisés par le ministère de la Santé et le
“maillage” national est en bonne voie, au moins pour les tumeurs endocrines. Ce
test génétique ne pourra être réalisé par le laboratoire que si l’échantillon est
accompagné du formulaire de consentement dit “éclairé”, signé par le patient. De
tels formulaires existent dans tous les hôpitaux et peuvent être demandés aux labo-
ratoires de génétique. En l’absence de ce document, le laboratoire n’a légalement pas
le droit de faire l’examen. Le clinicien doit savoir qu’un test génétique est un examen
biologique long et coûteux, qui peut prendre des dizaines d’heures de travail aux
techniciens et biologistes. Cela a deux conséquences immédiates : 1- l’indication
d’un test génétique doit être pesée et repose pour chaque maladie sur des critères
très précis. Si le médecin ne se conforme pas à ces règles de prescription, il pourra
se voir refuser la pratique d’un test pour un patient, dont le cas est insuffisamment
évocateur de la maladie génétique ; 2- le médecin et le patient pourront attendre
Génétique
des maladies
endocriniennes
Genetics
of endocrine diseases
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005

plusieurs semaines ou plusieurs mois le résultat du test génétique, qui devra être
confirmé sur un deuxième prélèvement. Dans la plupart des cas, ce test génétique
réalise le séquençage du gène susceptible d’être muté. Cette technique assure une
fiabilité importante du résultat, qu’il faut cependant nuancer : un résultat positif
assure définitivement le diagnostic de maladie génétique, à l’erreur d’échantillon
prêt, ce qui justifie le deuxième prélèvement de contrôle. Un résultat négatif ne
peut exclure à 100 % l’existence d’une anomalie du gène encore inconnue ou
méconnue du biologiste. Il faut donc rester prudent et modeste.
Un nombre grandissant de gènes et donc de maladies héréditaires endocriniennes
peuvent aujourd’hui faire l’objet d’un diagnostic moléculaire. C’est le cas, bien sûr, des
gènes de la ménine et de l’oncogène RET, responsables des néoplasies endocriniennes
multiples de type 1 et 2 respectivement. Ces deux pathologies sont abordées dans
ce dossier par A. Calender d’une part, et P. Niccoli-Sire et B. Conte-Devolx d’autre
part, et représentent les exemples les plus aboutis de la prise en charge de maladies
génétiques en endocrinologie. Le contraste est d’ailleurs saisissant entre la NEM2,
maladie à pénétrance totale, responsable de cancer médullaire de la thyroïde,
consécutive à quelques mutations de l’oncogène RET et la NEM1 d’expression
clinique variable, souvent limitée à une hyperparathyroïdie et consécutive à des
mutations multiples et variées du gène de la ménine. Ces deux articles font un point
actuel des indications du test génétique dans ces deux maladies et des consé-
quences de ce diagnostic génétique pour la prise en charge thérapeutique et fami-
liale de la maladie. Ce test génétique est réalisé par plusieurs laboratoires d’onco-
génétique sur le territoire français. Mais la génétique des maladies endocriniennes
ne se résume pas aux néoplasies endocriniennes multiples. Dans le simple cadre de
l’oncogénétique, le gène VHL et les différents gènes de la succinate déshydrogénase
(SDHB, SDHC et SDHD) sont clairement impliqués dans les formes familiales de
phéochromocytomes et le gène de la sous-unité régulatrice de la protéine kinase
AMPc dépendante (PRKAR1A) dans le rare complexe de Carney. Enfin, et à côté de
l’oncogénétique endocrinienne, qui est la partie la plus structurée de la génétique
en endocrinologie en raison des incitations financières et organisationnelles du
ministère de tutelle, il ne faut pas oublier les maladies génétiques endocriniennes
souvent découvertes dans l’enfance, et plusieurs équipes françaises ont largement
contribué à la connaissance de ces maladies et de leur gène. C’est le cas de l’hyper-
plasie congénitale des surrénales consécutive à des mutations inactivatrices du gène
CYP21, de l’insensibilité aux androgènes (récepteur des androgènes), mais aussi
des maladies héréditaires du métabolisme phosphocalcique et bien d’autres.
En conclusion, ces progrès grandissants dans la prise en charge des patients atteints
de maladies génétiques endocriniennes sont la conséquence de la mise en place de
structures et d’une organisation qui restent à compléter pour les maladies endo-
criniennes non tumorales. Un autre manque important, qui sera comblé prochaine-
ment, est la constitution d’un annuaire des laboratoires français habilités à réaliser
les tests génétiques pour les différents gènes des maladies héréditaires endo-
criniennes.
É. Clauser
Laboratoire d’oncogénétique, hôpital Cochin
et département d’endocrinologie, institut Cochin, Inserm U567
et CNRS UMR8104 faculté de médecine Cochin, Paris.
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Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (IX), n° 2, mars/avril 2005