Etude de pratique de la chimiothérapie dans le cancer

ARTICLE
ORIGINAL
Progrès en Urologie (2002), 12, 609-614
Etude de pratique de la chimiothérapie dans le cancer de vessie
Christine CLIPPE (1, *) , Sébastien CLIPPE (2), Delphine YZEBE
(3),
Aude FLECHON (1), Jean-Pierre DROZ (1)
Département d’Oncologie Médicale, Centre Léon Bérard, Lyon, France
de Radiothérapie, Centre Léon Bérard, Lyon, France,
(3) Service de Pharmacologie Clinique, Faculté RTH Laënnec, Lyon, France,
(*) adresse actuelle : Unité fonctionnelle d’Oncologie Médicale, Centre Hospitalier Lyon Sud, Pierre Bénite, France
(1)
(2) Département
RESUME
But : Etudier la pratique de chimiothérapie dans le cancer infiltrant de vessie au sein
d'un Centre de Lutte contre le Cancer (Centre Léon Bérard).
Matériel et Méthodes : Cette étude rétrospective porte sur un ensemble de patients
traités entre 1994 et 2000 par chimiothérapie, soit adjuvante (38), soit en phase métastatique (66).
Résultats : Parmi les 38 patients ayant bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante, 24
ont été traités par MVAC, 21% ont eu une neutropénie fébrile et 60% ont rechuté. La
médiane de survie sans rechute est de 12 mois. En phase métastatique, le taux de
réponse objective a été de 36% et la médiane de survie en phase avancée après traitement par chimiothérapie de 10 mois. Ces résultats sont de l’ordre de ceux des
grands essais randomisés. De plus, la toxicité de la chimiothérapie est assez importante (21% de neutropénies fébriles).
Conclusion : Les études prospectives nous permettent d'optimiser les protocoles de
chimiothérapie, la pratique montre des résultats modestes, une toxicité notable. Le
rapport bénéfice/inconvénients doit être mûrement pesé.
Mots clés : Cancer de vessie, chimiothérapie, étude de pratique.
La prise en charge des tumeurs infiltrantes de vessie
demeure un problème urologique majeur. En France, plus
de 10000 nouveaux cas ont été diagnostiqués en 1995
(7815 hommes et 2290 femmes) [10]. Le traitement par
cystectomie radicale représente le traitement standard de
cette pathologie. La survie à 5 ans est d'environ 50%, tous
stades confondus, variant en fonction des stades T et N
(65 à 80% pour les T2 et 15 à 40% pour les T3-T4). Les
rechutes sont métastatiques (70 à 80% des cas) ou locorégionales (20 à 30%). Le traitement des tumeurs avancées
repose essentiellement sur la chimiothérapie. La chimiothérapie adjuvante n'a pas encore trouvé sa place, la chimiothérapie néoadjuvante est l'objet de controverses. Le
développement de nouveaux traitements a amélioré la
qualité de vie des patients atteints, mais les résultats en
terme de survie globale ne sont que peu modifiés, la survie médiane se situant autour de 12 mois [13].
PATIENTS ET METHODES
Nous avons réalisé une étude descriptive sur une
cohorte rétrospective de malades enregistrés pour un
cancer de vessie au Centre Léon Bérard entre janvier
1994 et février 2000.
Les cancers de vessie ont été diagnostiqués par résection transurétrale et examen anatomopathologique. Un
examen clinique, une radiographie pulmonaire, un
scanner thoraco-abdomino-pel vien ont été réalisés
pour l’ensemble des patients. La scintigraphie osseuse
et le scanner cérébral n’étaient pratiqués qu’en cas de
point d’appel clinique. Ces examens ont permis de
déterminer le stade de ces tumeurs selon la classification TNM de l’Union Internationale Contre le Cancer
de 1997. L’examen histologique des pièces opératoire a
permis la classification pTNM des tumeurs.
La majorité des séries publiées porte sur un grand
nombre de patients inclus dans des essais prospectifs.
Nous avons voulu étudier la pratique de la chimiothérapie dans un seul centre. Ainsi, nous avons mené une
étude rétrospective de pratique sur l'ensemble des
patients traités par chimiothérapie soit de façon adjuvante soit en première ligne de maladie avancée.
Manuscrit reçu : janvier 2002, accepté : juillet 2002.
Adresse pour correspondance : Dr. C. Clippe, Unité Fonctionnelle d’Oncologie
Médicale, Centre Hospitalier Lyon Sud, 165, Chemin du Grand-Revoyet, 69495
Pierre-Bénite Cedex.
e-mail : [email protected]
Ref : CLIPPE C., CLIPPE S., YZEBE D., FLECHON A., DROZ J.P., Prog. Urol.,
2002, 12, 609-614.
609
C. Clippe et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 609-614
s’étendre à la bifurcation aorto-iliaque. La dérivation a
été le plus souvent de type Bricker (29 cas), parfois de
type Mayence (7 cas) ou Kock (10 cas). Les 21 autres
patients ont eu d'autres types de dérivations. Une chimiothérapie adjuvante a été réalisée chez 38 patients
(Tableau I).
Tableau I. Caractéristiques des patients ayant reçu une chi miothérapie adjuvante.
Age médian en années
61,7 (min. 35,3-max. 75)
Sexe : Homme/Femme
37/1
Antécédents de tumeur superficielle
13
Histologie :
Chimiothérapie en phase avancée
- Carcinome urothélial
36
- Carcinome indifférencié
2
Présence de carcinome in situ
8
pT2
7
pT3
18
pT4
13
pN0
3
pN1
14
pN2
19
pNx
2
Une chimiothérapie a été administrée à 66 patients en
phase métastatique. L'âge médian au diagnostic de
maladie avancée était de 62 ans (min. 35.8- max. 77.3).
Il s'agissait de 7 femmes et 59 hommes. Soixante
quatre patients ont eu un carcinome de type urothélial,
un patient a présenté un adénocarcinome et un autre
une tumeur de type neuro-endocrine. Pour 22 d'entre
eux, le diagnostic de cancer de vessie a été réalisé à un
stade de tumeur localement évoluée, ne permettant pas
un geste curatif (4 patients pT4N+ et 4 pT4Nx), ou
d'emblée métastatique chez 14 patients. Pour les 44
autres patients il s'agissait d'une rechute de la maladie
qui avait été initialement traitée de façon curative. Les
différentes localisations tumorales sont présentées dans
le Tableau II.
Pour chaque patient, les données ont été recueillies
depuis le début de la prise en charge jusqu’au
01/09/2000 (date de fin de recueil des données).
Les critères de réponse à la chimiothérapie dans les
stades avancés sont les suivants :
RESULTATS
Chimiothérapie adjuvante
- réponse complète : disparition de toute lésion pendant
au moins 4 semaines
Les protocoles de chimiothérapie adjuvante utilisés ont
ét é les suivants : MVAC (M:Mét hotrexate, V :
Vinblastine, A : Adriamycine, C : Cisplatine) (24
patients), MVACarboplatine (4 patients) , MVC (4
patients), MVCarboplatine (5 patients) et cisplatine
seul (un patient).
- réponse partielle : réduction ≥ 50% de la somme des
produits des diamètres perpendiculaires de toute lésion
mesurable et absence d'apparition de nouvelle tumeur
pendant au moins 4 semaines
- maladie stable : diminution de moins de 50% ou augmentation de moins de 25% de la somme des produits
des diamètres de toute lésion mesurable pour au moins
8 semaines
Pour ce qui concerne le protocole MVAC, le nombre
médian de cycles administrés a été de 4, 12 patients
(50%) n’ont pas reçu la dose totale en raison d’une
numération sanguine insuffisante provoquant l’annulation des jours intermédiaires. Quatre patients (17%) ont
présenté une neutropénie fébrile, un autre a été traité
pour une infection sévère et un patient a dû interrompre
totalement son traitement en raison d'une toxicité rénale de la chimiothérapie.
- maladie progressive : augmentation de 25% ou plus
de la somme des produits des diamètres de toute lésion
mesurable ou apparition de nouvelles lésions.
Chimiothérapie adjuvante
Avec les autres protocoles, 4 patients ont présenté une
neutropénie fébrile et 5 une annulation de jours intermédiaires. La médiane du nombre de cycles reçus a été de 4.
Un patient traité par MVACarboplatine est décédé par
toxicité du traitement (choc septique) après son deuxième cycle, un autre a été traité pour infection grave.
Soixante-sept patients ont eu une cystectomie totale,
qui était soit une cystoprostatectomie totale chez les
hommes, soit une cystectomie seule ou associée à une
hystérectomie chez les femmes, associée à un curage
lymphonodal bi latéral ilio-obt urateur pouvant
Tableau II. Caractéristiques des patients ayant reçu une chimiothérapie en phase avancée.
Localisation tumorale
Nombre de patients
Ganglions
37
Os
Foie
Poumon
Carcinose
péritonéale
21
18
13
5
610
Cérébrale
1
C. Clippe et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 609-614
Parmi ces 38 patients, 23 ont rechuté parmi lesquels 14
sont décédés d'évolution tumorale. Le délai médian de
rechute de ces patients a été de 12 mois.
CHIMIOTHERAPIE DES STADES AVANCES
Les protocoles administrés aux patients atteints de cancer de vessie à un stade avancé ont été les
suivants:MVAC (21 patients; 32%), carboplatine-paclitaxel (15; 23%), cisplatine-gemcitabine (6; 9%),
MVACarboplatine (8; 12%), CMV (4 ; 6%). Les autres
patients [12] ont reçu d’autres associations. Au total,
248 cycles de chimiothérapie ont été administrés. Le
nombre médian a été de 4 cycles par patient. Parmi les
66 patients, 19 avaient été traités par une chimiothérapie lors de la prise en charge initiale de la maladie (15
chimiothérapies contenant du cisplatine, 3 contenant du
carboplatine et une inconnue).
Figure 1. Survie des 66 patients atteints de formes avancées et
traités par chimiothérapie.
boplatine-paclitaxel en première ligne), les autres ont
reçu des protocoles de chimiothérapie très divers. Onze
d'entre eux ont progressé sous traitement, 2 ont eu une
maladie stable, deux une réponse partielle, deux une
réponse complète (en association à un traitement par
radiothérapie pour des atteintes loco-régionales), trois
n'étaient pas évaluables.
Quatorze patients sur 66 (21%) ont présenté une neutropénie fébrile au cours de leur chimiothérapie. Chez 7
patients nous avons observé une annulation des jours
intermédiaires de traitement. Deux patients ont présenté une septicémie. Un patient est décédé par toxicité
(insuffisance rénale) d’une chimiothérapie de type cisplatine-ifosfamide.
DISCUSSION
Les caractéristiques des patients inclus de cette étude
correspondent à celles habituellement rencontrées dans
les séries publiées dans la littérature : l'âge médian au
diagnostic est d'environ 60 ans, la population est essentiellement masculine et l'histologie est majoritairement
de type urothélial.
La chimiothérapie a permis d’obtenir une réponse objective chez 24 patients (36%), soit 16 rémissions partielles
(24%) et 8 rémissions complètes (12%). Quatre patients
en rémission partielle et 5 patients en rémission complète ont eu une radiothérapie complémentaire. Dix patients
(15%) ont eu une maladie stabilisée par la chimiothérapie
(dont 3 en association à la radiothérapie), 28 (42%) ont
progressé sous traitement (dont 4 malgré une radiothérapie) et 4 patients (6%) sont non évaluables (dont 3 traités
par chimiothérapie seule).
Les protocoles de chimiothérapie adjuvante utilisés
sont semblables à ceux qui ont été administrés à nos
patients : MVAC et CMV le plus souvent. Ces protocoles semblent apporter un avantage en survie dans les
tumeurs pT2, pT3, pT4 ou pN+, mais aucun essai randomisé n'a permis d'affirmer un avantage significatif en
survie globale pour ce qui est de la chimiothérapie
adjuvante. La survie sans rechute à 2 ans après cystectomie et chimiothérapie adjuvante est comprise entre
60% à 80% dans les différents essais publiés comprenant de 39 à 72 % de patients pN+ [4, 15, 19]. Dans
notre étude, la survie sans rechute à 2 ans des patients
ayant bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante est de
23%. Il s'agit donc d'une population atteinte d'une
maladie certainement plus agressive pour laquelle le
clinicien souhaiterait optimiser le traitement afin d'éviter une récidive. En effet, la population qui a été étudiée est à fort risque de rechute, 50% des patients étant
pN2.
Parmi les 49 patients traités par chimiothérapie seule,
25% ont présenté une réponse partielle et 6% une
réponse complète. La médiane de survie de ce groupe
de patients en phase avancée a été de 10 mois (Figure
1). Parmi les trois patients qui ont répondu complètement à la chimiothérapie seule, deux avaient une atteinte lymphonodale métastatique et le troisième avait une
atteinte loco-régionale. Parmi les 12 patients en rémission partielle avec chimiothérapie seule, trois avaient
une atteinte osseuse et hépatique, et trois l'une ou
l'autre, trois avaient une atteinte ganglionnaire à distance associée à une atteinte loco-régionale, deux avaient
une atteinte loco-régionale seule et un autre une carcinose péritonéale.
Dans son étude randomisée SKINNER retrouve que les
patients avec deux ganglions envahis ou plus ont un
bénéfice moins important de la chimiothérapie adjuvante en terme de survie globale et de survie sans récidive [15]. Cependant, le bénéfice apporté par la chimiothérapie adjuvante en terme de survie sans récidive
peut la justifier [15].
Sur l'ensemble des patients ayant rechuté (7) ou n'ayant
pas répondu (13) après cette première ligne de chimiothérapie en phase métastatique, 20 ont reçu une nouvelle chimiothérapie. Pour 7 d'entre eux il s'agissait de
MVAC (la majorité d'entre eux avait été traitée par car611
C. Clippe et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 609-614
Tableau III. Résultats des essais de phase III menés avec les protocoles M-VAC et MCV.
Bras de traitement
MVAC contre CDDP [6]
Nombre de patients
Taux de réponses objectives
120
39%
Médiane de survie (mois)
12,5
p<0,0001
MVAC contre CISCA [7]
126
12%
54
65%
p=0,0002
8,2
12,1
p<0,05
MCV contre MV [9]
48
46%
108
46%
p=0,0003
9
7
p<0,05
19%
MVAC contre MVAC modifié
[17]
MVAC contre M-CAVI [2]
129
58%
14,1
p=0,006
134
73%
24
52%
23
39%
202
46%
16
9
p=0,03
14,8
NS
203
NS
14,5
NS
MVAC contre CG [19]
p=0,0065
4,5
NS
49%
MVAC : méthotrexate, vinblastine, doxorubicine, cisplatine.
CDDP : cisplatine.
CISCA : cisplatine, cyclophosphamide, doxorubicine.
CG : cislatine, gemcitabine.
NS : différence non significative.
La toxicité de la chimiothérapie adjuvante ne doit pas
être négligée. Dans la littérature des taux de neutropénies fébriles de 7.6% à 20% sont observés ainsi que 0 à
4% de décès toxiques [4, 15, 18]. Nous avons retrouvé
des taux similaires dans notre étude. Cette toxicité des
protocoles actuels doit nous inciter à bien peser toute
indication de chimiothérapie adjuvante. A ce jour cette
prescription ne devrait se faire que dans le cadre d'essais thérapeutiques. Un essai est d'ailleurs actuellement
en préparation devant inclure 1500 patients randomisés
après cystectomie entre surveillance et 4 cycles de chimiothérapie : MVAC ou CDDP-Gemcitabine.
trouvé un taux de survie sans récidive de 58% avec un
suivi de 6.8 ans pour l'ensemble des patients traités
[11]. Il s'agissait de patients atteints de tumeurs localement avancées mais résécables. Ce taux, d'après les
auteurs, aurait été de 30% par chirurgie seule.
Divers protocoles de chimiothérapie en phase avancée
sont actuellement utilisés. De nombreux essais randomisés les ont comparés entre eux (Tableau III). Nous avons
observé dans notre étude une durée médiane de survie de
10 mois après le diagnostic de maladie avancée pour les
malades traités par chimiothérapie. Cette durée est inférieure à celle observée dans des séries rétrospectives [3]
(13 mois) ou prospectives (14.8 mois) [20] de patients
traités par MVAC ou de patients traités par cisplatine
–gemcitabine (13.8 mois, résultat observé dans une étude
prospective) [20]. Par contre, elle est équivalente aux
résultats obtenus pour des patients traités par des protocoles autres que le MVAC : cisplatine en monothérapie
8.2 mois [6], CISCA 9 mois [7], CMV 7 mois [9], MCAVI 9 mois [2]. Ces résultats prennent en compte l’hétérogénéité des protocoles de chimiothérapie utilisés dans
notre étude ; près de deux tiers des patients ont été traités
par des protocoles autres que le MVAC.
La chimiothérapie néo-adjuvante n'a pas sa place
aujourd'hui bien que deux publications récentes semblent la remettre en question. En effet, les études de
l'EORTC et de SHIPLEY employant du CMV en néoadjuvant ou celle du groupe nordique avec une association de doxorubicine et cisplatine, n'ont pas trouvé de
bénéfice en terme de survie globale pour les patients
recevant ce traitement [1, 8, 14 ]. Or, l'essai du SWOG
présenté à l'ASCO 2001 a retrouvé un bénéfice sur la
médiane de survie globale de près de 2 ans avec trois
cycles de MVAC en néo-adjuvant pour des patients N0
à l'inclusion, mais dont 35% étaient finalement pN+
[12]. L'essai de M ILIKAN n'a pas retrouvé de différence
selon le temps de la chimiothérapie de type MVAC, soit
en adjuvant soit en néo-adjuvant et adjuvant mais a
Le taux de réponses objectives de 36% que nous avons
obtenu par chimiothérapie est voisin de celui observé
dans les études publiées. L OEHRER a trouvé un taux de
612
C. Clippe et coll., Progrès en Urologie (2002), 12, 609-614
38% avec le MVAC dont 25% de réponses partielles et
13% de réponses complètes [6]. M EAD a obtenu un
taux de 46% de réponses objectives avec le CMV
contre 19% avec le MV [9] et BELLMUNT un taux de 39
% avec le M-CAVI [2]. Notre taux reste cependant
inférieur à celui observé dans les grands essais randomisés et à celui d’études rétrospectives de patients
traités par le MVAC, où il varie de 46 à 65% [3,16,20].
Cette différence est certainement due à la diversité des
protocoles administrés aux patients de notre étude. En
effet, seuls 32% des patients ont bénéficié du MVAC
et 9% de l’association cisplatine-gemcitabine. Les
sites pour lesquels une réponse a été obtenue sont ceux
habituellement observés dans la littérature : adénopathies, foie, poumon, os et localisations loco-régionales.
vice d'Oncologie Médicale et permet d'observer une
population non sélectionnée.
L'indication de chimiothérapie adjuvante doit être réalisée de façon optimale dans le cadre d'un essai randomisé dans l'attente de résultats concluant à un avantage
en terme de survie globale. Pour les patients présentant
une atteinte lymphonodale (pN+), la décision d'un traitement par chimiothérapie adjuvante devra être prise au
cas par cas.
Après analyse des résultats obtenus pour les patients en
phase avancée, ceux-ci ne sont finalement pas différents
de ceux observés dans la littérature en tenant compte de
l'hétérogénéité des traitements. Cette diversité des protocoles administrés tient compte de l'adaptation des
prescriptions du clinicien en fonction de chaque patient
et des toxicités éventuelles de chaque traitement. Les
études prospectives nous permettent d'optimiser les
protocoles de chimiothérapie, mais la réalité ne reproduit pas toujours les progrès observés. Cependant, la
nouvelle association cisplatine-gemcitabine permet
peut-être, grâce à sa toxicité moins importante, et à son
efficacité qui n'est pas différente de celle du MVAC
(traitement de référence) d'améliorer la qualité de vie
des patients dont l’objectif de traitement reste palliatif.
La principale limite à l’administration de la chimiothérapie dans le cancer de vessie avancé est sa toxicité. En
effet, le traitement optimal qui était préconisé jusqu’à
ces derniers mois était le MVAC. Or, de nombreuses
études en ont montré les effets secondaires importants
: neutropénies fébriles dans 10 à 18% des cas et décès
toxiques de 0 à 4% [2, 6, 7, 20]. Parmi les 66 patients
traités, nous avons observé des taux de neutropénies
fébriles de 21% (10% pour le MVAC à lui seul), et de
décès toxiques de 1,5%. Les éléments pouvant influencer la myélosuppression sont le sexe féminin, un index
de performance (PS) bas et un traitement antérieur par
radiothérapie [5]. Parmi les patients ayant présenté une
neutropénie fébrile, nous avons compté 2 femmes, 6
personnes présentant un PS inférieur ou égal à 80% et
un patient antérieurement irradié sur le pelvis. Ces facteurs de risque n’expliquent qu’en partie la toxicité du
traitement observée. Ainsi, jusqu'à la publication
récente des résultats concernant l'association cisplatine-gemcitabine, une modification du protocole MVAC
était réalisée pour chaque patient pour lequel l’un des
produits était contre-indiqué. En cas d'insuffisance cardiaque le protocole CMV était administré, en cas d'insuffisance rénale il s'agissait du protocole
MVACarboplatine et devant une certaine altération de
l'état générale i l s'agissait du protocole
MVCarboplatine. Toutes ces alternatives thérapeutiques étant toutes moins efficaces que le MVAC. Le
protocole cisplatine-gemcitabine a permis d’augmenter le nombre de patients pouvant recevoir une chimiothérapie optimale. Il existe donc à présent deux protocoles de chimiothérapie dits standards, le MVAC et le
cisplatine-gemcitabine. Un protocole prospectif va
comparer la nouvelle référence cisplatine-gemcitabine
avec le triplet gemcitabine, paclitaxel et cisplatine.
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trial of cystectomy plus adjuvant M6VAC versus cystectomy with
both preoperative and postoperative M-VAC. J. Clin. Oncol., 2001,
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12. NATALE R.B., GROSSMAN H.B., BLUMENSTEIN B. Southwest
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SUMMARY
13. SCHER H., SHIPLEY W., HERR H. Cancer of the bladder. in: Vita
VD, Hellman S, Rosenberg S, eds. Cancer : Principles and Practice
of Oncology. 5th ed. Philadelphia, Lippincott Company, 1997, 13001322.
Bladder cancer chemotherapy practice study.
Objective: To study chemotherapy practice in invasive bladder
cancer in a cancer centre (Centre Léon Bérard).
14. SHIPLEY W.U., WINTER K.A., KAUFMAN D.S., LEE W.R.,
HENEY N.M., TESTER W.R., DONNELLY B.J., VENNER P.M.,
PEREZ C.A., MURRAY K.J., DOGGETT R.S., TRUE L.D. Phase
III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined
radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation
Therapy Oncology Group 89-03. J. Clin. Oncol., 1998, 16, 35763583.
Material and Methods: This retrospective study concerned all
patients treated by chemotherapy between 1994 and 2000, either in
the adjuvant setting (38) or for metastatic disease (66).
Results: Twenty four of the 38 patients receiving adjuvant chemo therapy were treated with MVAC, 21% developed febrile neutrope nia and 60% relapsed. The median recurrence-free survival was 12
months. In patients treated for metastatic disease, the objective res ponse rate was 36% and the median survival with advanced disea se after chemotherapy was 10 months. These results are in line with
those reported in large-scale randomized trials. The toxicity of che motherapy was also fairly high (21% of febrile neutropenia).
15. SKINNER D.G., DANIELS J.R., RUSSELL C.A., LIESKOVSKY
G., BOYD S.D., NICHOLS P., KERN W., SAKAMOTO J.,
KRAILO M., GROSHEN S. The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J. Urol., 1991, 145, 459-464, discussion 464-467.
16. STERNBERG C.N., YAGODA A., SCHER H.I., WATSON R.C.,
HERR H.W., MORSE M.J., SOGANI P.C., VAUGHAN E.D.,
BANDER N., WEISELBERG L.R., et al. M-VAC (methotrexate,
vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for advanced transitional cell
carcinoma of the urothelium. J. Urol., 1988, 139, 461-469.
Conclusion: Prospective studies help to optimize chemotherapy
protocols, but practice studies show the limited results and the high
toxicity. The benefit/risk ratio must be carefully considered.
Key-Words: bladder cancer, chemotherapy, toxicity.
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