Enterol®, un médicament récent appelé à se développer

Enterol®,
un médicament récent
appelé à se développer
Résumé d’une table ronde organisée dans le cadre de la nouvelle réglementation EFSA sur les allégations
nutritionnelles et de santé.
Avec la participation du Pr Edouard Louis (Gastro-entérologie, ULg), du Pr Patrice Cani (Metabolism and
Nutrition Research Group, UCL) et du Dr Elisabeth De Greef (Gastro-pédiatrie, VUB).
L’ indication reçue pour Enterol® en 2005 de la Commission d’enregistrement des
médicaments est celle qui était la mieux documentée à l’époque, à savoir la prévention
de la diarrhée associée à l’antibiothérapie à large spectre chez des sujets prédisposés
à développer une diarrhée ou rechute de diarrhée à Clostridium difficile. L’autre indication
majeure, depuis 2009, est le traitement des diarrhées aiguës chez les enfants jusqu’à 12 ans, en
complément de la réhydratation orale. Enterol® répond ainsi à la définition d’un médicament en
termes d’efficacité, de sécurité, de qualité et de pertinence. Développé voici 50 ans déjà, Enterol®
reste une référence sur le marché. Elément à mettre en perspective au vu de la nouvelle législation
concernant les allégations santé.
© RMN Editions

DIV1192F
En Belgique et, de façon générale, en Europe, les conditions
de mise sur le marché des probiotiques sont définies en
fonction de leur application: médicamenteuse ou alimen-
taire. Par le fait qu’ils sont “destinés à être ingérés par l’être
humain”, les compléments alimentaires probiotiques utilisés, de
même que les aliments fonctionnels, sont considérés comme des
denrées alimentaires et sont régis par la législation y attenant. Pour
toute allégation, de même que pour une application médicamen-
teuse, la preuve scientifique de l’effet annoncé doit être fournie, sur
des personnes en bonne santé pour l’allégation, sur la prévention
ou le traitement d’une pathologie pour le médicament. Lorsqu’un
micro-organisme est reconnu comme médicament, cela signifie
qu’il est passé par un processus de sélection très sévère et qu’il a
démontré son impact sur une ou plusieurs pathologies. Les cibles
sont différentes: le complément alimentaire s’adresse à des indivi-
dus sains, tandis que le médicament est destiné à prévenir ou traiter
des pathologies. Dans ce contexte, il faut rappeler qu’il est difficile
voire impossible de comparer deux souches de Saccharomyces
boulardii (Sb) car les procédés de fabrication sont différents: en
effet, même si les souches sont ‘semblables’ (leur nom de famille),
elles portent des codes différents (leur prénom). Leur stabilité est
également différente et doit être garantie. La vraie question dans
ce cadre sera plutôt de savoir comment répondre aux patients qui
se demandent si tous les ‘probiotiques’ se valent.
Dans nos régions, la démarche du patient
se passe en deux temps: le premier passe
par l’achat du probiotique, le second par
le questionnement sur la validité de son
choix
Pour aider à cette meilleure connaissance, protéger le consomma-
teur et garantir la concurrence loyale, l’EFSA (European Food Sa-
fety Authority) a édité de nouvelles règles (règlement 1924/2006 sur
les allégations nutritionnelles et de santé portant sur les denrées
alimentaires). Pour rappel, les allégations de santé sont toutes les
allégations qui suggèrent une relation entre un aliment ou l’un de
ses constituants et un fait de santé. Un point important dans la pro-
blématique débattue ici est que le mot ‘probiotique’ est considéré
aux yeux de la loi comme une allégation de santé et ne pourra donc
plus être utilisé ‘à tout va’. Ces règles vont entrer en application
fin 2012, les allégations de santé étant classées selon 3 catégories:
autorisées et qui peuvent donc être utilisées à condition de respec-
ter les conditions d’utilisation (une seule à ce jour), rejetées et qui
doivent donc disparaître du marché (comme celles des Sb ‘alimen-
taires’, soit toutes à l’exception de Enterol®), ou ‘en attente’ et qui
continuent à bénéficier d’une période de transition. Dans ce cadre,
seules les allégations de santé approuvées concernant des per-
sonnes saines pourront être communiquées tandis que les noms de
marque qui suggèrent un effet sur la santé doivent disparaître, de
même que toute allusion concernant une pathologie (ex: le schéma
d’un intestin sur la boîte). Enfin, pour pouvoir arguer d’une alléga-
tion de santé, les compléments nutritionnels devront avoir produit
les résultats d’études sur des personnes saines.
Une perception émotionnelle de la part
du patient que médecins et pharmaciens
peuvent renforcer de manière scientifique
La communication sur les probiotiques est différente vers le pa-
tient ou le médecin, ce dernier étant par exemple généralement
peu sensible à l’argument d’une diarrhée qui dure 24 heures de
moins, contrairement au patient pour lequel il s’agit d’un élément
de confort tout à fait significatif. La même remarque vaut pour la
prévention de la diarrhée liée aux antibiotiques qui nécessite une
co-prescription (antibiotique + probiotique), que le médecin hésite
souvent à faire car elle est rarement grave.
Le patient ne partage toutefois que rarement ce point de vue,
surtout s’il a déjà connu un tel épisode. C’est le cas en pédiatrie
également, car les parents manifestent souvent un rejet de toute
antibiothérapie lorsque leur enfant a déjà présenté une diarrhée.
Tout ceci souligne l’importance pour le médecin de mesurer l’effet
psychologique sur le patient et son entourage. Sans oublier pour
autant le coût sociétal d’un jour de diarrhée. Or, il a clairement
été prouvé que la prévention de la diarrhée liée aux antibiotiques
permet de réduire la durée des hospitalisations…
Le patient, pour qui l’automédication est un élément de prise en
charge important, est le plus souvent heureux de pouvoir disposer
de produits en vente libre et pour lesquels il peut faire un choix.
Reste à trouver le ton juste entre le choix subjectif du patient et la
solidité des évidences recueillies à propos du médicament.
Faut-il continuer à parler de probiotique ?
Un probiotique est un micro-organisme vivant, bénéfique à l’orga-
nisme lorsqu’il est pris en quantité suffisante. Les nouvelles règles
de l’EFSA limitent donc la dénomination aux micro-organismes qui
ont fait leurs preuves. Tout autre micro-organisme dont les effets
ne sont pas étayés scientifiquement ne peut se targuer de la
dénomination ‘probiotique’.
Il est probable que la suppression de la possibilité d’utiliser le terme
‘probiotique’ par tous les compléments alimentaires n’ayant pas
obtenu leur autorisation liée à la nouvelle réglementation risque de
dévaloriser quelque peu le mot lui-même.
Dans ce cadre, il est essentiel de positionner Enterol® en tant que
médicament, d’autant que le fait que Saccharomyces boulardii soit
une levure, donc un organisme plus «évolué» que les bactéries et
produisant des métabolites actifs différents de ces dernières, per-
met de renforcer les différences sur le plan scientifique. Ces infor-
mations devraient permettre au médecin de soutenir le discours
‘pratique’ envers les patients avec notamment l’importance du gain
d’un jour de diarrhée pour le patient.
On notera par ailleurs qu’Enterol® fait l’objet d’une utilisation de
plus en plus importante en milieu hospitalier; un blister uni-dose a
d’ailleurs été spécifiquement développé à la demande des hôpitaux
afin de favoriser la distribution intrahospitalière.

Références
1. McFarland V. Systematic review and meta-analysis of Saccharomyces boulardii in adult
patients. World J Gastroenterol. 2010 May 14;16(18):2202-22.
2. Dinleyici EC, Eren M, Ozen M, Yargic ZA, Vandenplas Y. 2. Effectiveness and safety of
Saccharomyces boulardii for acute infectious diarrhea. Expert Opin Biol Ther. 2012
Apr;12(4):395-410.
3. Szajewska H, Horvath A, Piwowarczyk A. Meta-analysis: the effects of Saccharomyces
boulardii supplementation on Helicobacter pylori eradication rates and side effects during
treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2010 Nov;32(9):1069-79.
4. Vandenplas Y, Brunser O, Szajewska H. Saccharomyces boulardii in childhood. Eur J Pediatr.
2009 Mar;168(3):253-65.
5. Barc MC, Charrin-Sarnel C, Rochet V, Bourlioux F, Sandré C, Boureau H, et al. Molecular
analysis of the digestive microbiota in a gnotobiotic mouse model during antibiotic treatment:
Influence of Saccharomyces boulardii. Anaerobe. 2008 Oct;14(4):229-33.
6. Swidsinski A, Loening-Baucke V, Verstraelen H, Osowska S, Doerffel Y. Biostructure of fecal
microbiota in healthy subjects and patients with chronic idiopathic diarrhea. Gastroenterology.
2008 Aug;135(2):568-79.
Dans ces conditions, peut-on dire au
patient qu’un médicament est meilleur
qu’un complément alimentaire?
Pour le médecin, l’existence de preuves scientifiques et cliniques
formelles puissantes (plusieurs méta-analyses de qualité ont été
publiées sur Saccharomyces boulardii) (1-3), y compris chez l’en-
fant (4), vaudront mieux que de longs discours. Les éléments EBM
fournis ne pourront que conduire le praticien à renforcer la motiva-
tion de son patient lorsqu’il manifestera le souhait ou percevra une
indication de prendre Enterol®.
Sur le plan scientifique pur, Saccharomyces boulardii continue à
faire l’objet de multiples recherches et publications concernant
son mécanisme d’action qui, bien que complexe et multiple, est
chaque jour de mieux en mieux connu (5). Tous ces éléments scien-
tifiques et cliniques accumulés servent aujourd’hui de base pour
les recherches actuelles autour de la levure avec notamment son
action dans les maladies inflammatoires de l’intestin, ou sur la diar-
rhée chronique que l’on observe en cas de syndrome de l’intestin
irritable (6).
Il faut d’ailleurs rappeler à ce propos que les données obtenues sur
une souche de probiotiques ne peuvent a priori pas être extrapo-
lées à d’autres souches, même si nombre de produits jouent l’effet
de classe pour positionner leur complément alimentaire. Il faut en
effet tenir compte de bien d’autres éléments, tels que la quantité
de la souche, son mode de préparation, sa résistance au passage
de l’acidité gastrique… Dans cette perspective, les méta-analyses
parues sur Saccharomyces boulardii ne manquent pas d’intérêt,
d’autant qu’elles ont été publiées dans des revues avec un impact
factor important, témoin de la qualité des résultats obtenus.
Conclusion
Enterol® est aujourd’hui la seule préparation à base de Saccha-
romyces boulardii qui a reçu le label de médicament et donc son
statut de probiotique – avec à la base les preuves scientifiques et
cliniques – est confirmé, y compris dans le cadre de la nouvelle
réglementation EFSA. Nombre de préparations présentes au-
jourd’hui sur le marché et incluant diverses souches n’ont actuel-
lement pas démontré leur efficacité au travers d’études cliniques
probantes, que ce soit comme médicament ou comme complément
alimentaire, et ne peuvent donc plus utiliser le label de ‘probiotique’.
Pr Edouard Louis
(Gastro-entérologie, ULg)
> En résumé
1. Enterol® est enregistré comme médicament.
2. Les méta-analyses effectuées le concernant ont montré des
résultats significatifs, montrant par là qu’il s’agit d’un produit actif
au sens pharmacologique du terme.
3. Une fois convaincu, l’entretien de la prescription vient du constat
de l’efficacité.
4. Les motivations du patient à consommer un probiotique sont
essentiellement pratiques (un jour de diarrhée en moins!).
5. Le rôle du médecin, au vu des évidences scientifiques, pourra être
de renforcer la motivation du patient.
6. La nouvelle réglementation de l’EFSA est complexe. Elle doit
cependant être connue dans ses grandes lignes, de manière
à différencier clairement le médicament des compléments
alimentaires.
Pr Patrice Cani (Metabolism and
Nutrition Research Group, UCL)
Dr Elisabeth De Greef
(Gastro-pédiatrie, VUB)

FR/ENT 10 636 - 02/2012/05
1. DENOMINATION DU MEDICAMENT Enterol®
250 mg poudre pour suspension buvable ;
Enterol®250 mg gélules (Saccharomyces
boulardii). 2. COMPOSITION QUALITATIVE ET
QUANTITATIVE Enterol®250 mg, poudre pour
suspension buvable : Chaque sachet-dose de poudre pour suspension
buvable contient 250 mg de Saccharomyces boulardii sous forme
lyophilisée (soit au minimum 6 x 109cellules reviviscentes au moment
de la fabrication et 1 x 109cellules lyophilisées reviviscentes à la date
de péremption). Enterol®250 mg, gélules : Chaque gélule contient 250
mg de Saccharomyces boulardii sous forme lyophilisée (soit au
minimum 6 x 109cellules reviviscentes au moment de la fabrication et
1 x 109cellules lyophilisées reviviscentes à la date de péremption). 3.
FORME PHARMACEUTIQUE Enterol®250 mg, poudre pour suspension
buvable : Poudre pour suspension buvable. Enterol®250 mg, gélules :
Gélule. 4.1 INDICATIONS THERAPEUTIQUES • Prévention de la diarrhée
associée à l'antibiothérapie à large spectre chez des sujets prédisposés
à développer une diarrhée à Clostridium difficile ou rechute de diarrhée
à Clostridium difficile. • Traitement des diarrhées aiguës chez les enfants
jusqu’à 12 ans, en complément de la réhydratation orale. 4.2
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION Posologie : Adulte : 2 à 4
gélules ou 2 à 4 sachets-doses par jour, en 2 prises. Enfant : 2 gélules ou
2 sachets-doses par jour, en 2 prises. Mode d’administration : Gélules :
avaler avec un peu d'eau. Sachets-doses : diluer la poudre dans un verre
d'eau. Durée du traitement : Prévention des récurrences ou rechute de
diarrhée à Clostridium difficile : 4 semaines. Traitement de la diarrhée en
complément à la réhydratation orale chez l’enfant : 1 semaine. 4.3
CONTRE-INDICATIONS • Hypersensibilité à la substance active ou à l’un
des excipients. • Patients porteurs d'un cathéter veineux central. •
Allergie aux levures, spécialement Saccharomyces boulardii. 4.8 EFFETS
INDESIRABLES Les effets indésirables sont classés ci-dessous par système-
organe et par fréquence comme définies ci-après : très fréquents (≥ 1/10),
fréquents (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquents (≥ 1/1.000, < 1/100), rares
(≥ 1/10.000, < 1/1.000), très rares (< 1/10.000), fréquence indéterminée
(ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Infections et
infestations Très rares : fièvre lors de fongémie à Saccharomyces
boulardii, mycose à Saccharomyces boulardii. Affections du système
immunitaire Très rare : choc anaphylactique. Affections vasculaires Très
rare : choc anaphylactique. Affections respiratoires, thoraciques et
médiastinales Très rare : dyspnée. Affections de la peau et du tissu
sous-cutané Très rares : prurit, exanthème, Œdème de Quincke.
Affections gastro-intestinales Très rares : constipation, épigastralgies,
météorisme abdominal (épigastralgies et météorisme abdominal ont
été observés lors d'études cliniques). Troubles généraux et anomalies au
site d'administration Très rares : soif. 7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION
DE MISE SUR LE MARCHE BIOCODEX Benelux NV/SA, Rue des Trois
Arbres, 16A, 1180 Bruxelles, BELGIQUE, Tél : [phone].
NUMERO(S) D'AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE Enterol®250
mg, poudre pour suspension buvable : BE 269026. Enterol®250 mg,
gélules en flacon en verre : BE 269035 Enterol®250 mg, gélules en
plaquette thermoformée : BE 397896 9. DATE DE PREMIERE
AUTORISATION / DE RENOUVELLEMENT DE L'AUTORISATION Date de
première autorisation : 22 novembre 2004 Date de dernier
renouvellement : 23 avril 2010 10. DATE DE MISE A JOUR /
APPROBATION DU TEXTE Mise à jour : 10/2010 Approbation : 08/2011
MODE DE DELIVRANCE : DELIVRANCE LIBRE
Un choix intelligent
Traitement de
la diarrhée aiguë*
* chez les enfants jusqu’à 12 ans, en complément de la réhydratation orale.
• Haute technologie
• Pratique
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