Les interférons de type I

revue
Les interférons de type I
S. Delhaye
S. Paul
C. Sommereyns
V. Van Pesch
T. Michiels
Université catholique de Louvain
et Institut Christian de Duve
de pathologie cellulaire,
Unité Mipa-Viro 74-49,
74 av. Hippocrate, B-1200, Bruxelles
<[email protected]>
Résumé.Les interférons (IFN) de type I, également connus sous l’appellation
« IFNa/b», sont des cytokines munies d’une puissante activité protectrice
contre les infections virales. Ces cytokines exercent en outre une activité anti-
proliférative et immunomodulatrice. Elles sont à ces titres utilisées dans le
traitement de l’hépatite C, de certains cancers ou de la sclérose en plaques. Les
interférons de type I forment une vaste famille de cytokines comprenant les
IFNa,b,e/s,j, ainsi que l’INFxchez l’homme et la limitine (chez la souris).
Leur expression est typiquement induite par l’infection virale. Les cellules
utilisent des hélicases intracellulaires et certains récepteurs toll-like endoso-
miaux comme senseurs pour déceler les infections virales intracellulaires et
exogènes. L’activation de ces senseurs induit une cascade de transduction du
signal qui aboutit à l’expression et à la sécrétion des interférons. En se liant à un
récepteur unique exprimé sur la majorité des cellules de l’organisme, les inter-
férons activent la transcription de nombreux gènes codant des protéines impli-
quées dans la résistance aux infections virales ou modulant la réponse immuni-
taire. L’action antivirale des interférons est à ce point puissante que la majorité
(sinon la totalité) des virus a développé des stratégies d’évasion à la réponse IFN
de l’hôte.
Mots clés :interféron de type I, virus, défense antivirale, immunité innée,
récepteur Toll-like
Abstract.Type I interferons (IFNa/b) form a family of related cytokines that
include INFa,b,e/s,j,x(human) and limitin (mouse). These cytokines exert a
potent antiviral activity, control cell proliferation and modulate the immune
response. They are used in the fight against viral infections, tumors, and multiple
sclerosis. Expression of IFNs is typically induced by viral infections. Cells
express cytoplasmic helicases as well as endosomial toll-like receptors acting as
sensors to detect endogenous and exogenous viral infections, respectively.
Signal transduction from these sensors induces the transcription of IFN genes.
IFNs are secreted and bind to a cell surface receptor expressed by most cells of
the organism. Upon receptor binding, IFNs induce the transcription of hundreds
of genes whose products exert antiviral, antiproliferative and immunomodula-
tory functions. Antiviral activity of IFNs is so potent that most (if not all) viruses
developed strategies to antagonize the IFN response.
Key words:type I interferon, virus, antiviral defence, innate immunity, Toll-
like receptor
Alors que l’on s’apprête à fêter le 50
e
anniversaire de la
découverte des interférons (IFN), ces cytokines font l’objet
d’un vif regain d’attention au vu de leur importance cru-
ciale dans la défense de l’organisme contre les virus et de
leur influence sur de multiples facettes de la réponse immu-
nitaire innée et adaptative. La découverte des interférons
(IFN) de type I (appelés aussi IFNa/b) remonte à 1957.
Isaacs et Lindenmann observent alors que, au contact du
virus de la grippe, les cellules produisent une substance
capable de protéger les cellules avoisinantes de l’infection
Tirés à part : T. Michiels
Virologie 2006, 10 : 167-78
Virologie, Vol. 10, n° 3, mai-juin 2006 167
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par ce virus [1]. Cet effet protecteur des IFN est impression-
nant puisqu’il peut rendre asymptomatique, ou presque,
une infection qui s’avérerait mortelle en l’absence d’inter-
féron. Les travaux pionniers de Otto Haller et Jean Linden-
mann ont révélé que la résistance des souris au virus de la
grippe, induite par l’interféron, était due à l’activation
d’une famille de gènes appelés Mx [2]. Les gènes Mx ne
sont pas les seuls gènes induits par les interférons. Il en
existe plus de 200. Ces gènes codent pour des protéines
impliquées dans la résistance aux infections virales, le
contrôle de la réponse immunitaire acquise, le cycle cellu-
laire et de multiples autres fonctions dont beaucoup restent
à découvrir.
Les IFN peuvent être classés en trois catégories selon le
récepteur qu’ils contactent à la surface cellulaire et les
effets qui en découlent : les IFN de types I, II et III.
– Type I (IFNa/b) : Les IFN de type I constituent une vaste
famille regroupant les IFNa, IFNb, IFNx, IFNe/s, IFNj,et
la limitine (ou IFNf) [3]. Ils jouent un rôle tout à fait
primordial dans la défense de l’organisme contre les infec-
tions virales. Ils possèdent également des activités antipro-
lifératives et immunomodulatrices. De plus, il semble que
certains de ces IFN pourraient jouer un rôle plus spécifique
dans l’immunité de tissus comme la peau (IFNj)oule
placenta (IFNsdes ruminants) [3].
– Type II (IFNc) : L’unique représentant du sous-groupe
des IFN de type II est l’IFNc. Il est plus spécifiquement
produit par les cellules du système immunitaire comme les
macrophages ou les cellules NK. Bien que sa découverte
soit également liée à l’activité antivirale qu’il exerce, la
fonction majeure de l’IFNcest d’activer et de moduler la
réponse immunitaire naturelle et acquise. L’IFNcne sera
pas abordé dans cette revue.
–
Type III (IFNk) : Les IFN de type III (ou IFNk) ont été
découverts très récemment et correspondent aux interleuki-
nes (IL) IL28 et IL29 [4, 5]
. Ces cytokines présentent moins
de 20 % d’identité de séquence avec les IFN de type I et
utilisent un récepteur différent. Néanmoins, les IFN de
types I et III semblent activer des voies de transduction du
signal comparables et exercer des activités antivirale et
antiproliférative étonnamment similaires [6].
Cette revue est focalisée sur les IFN de type I (IFNa/b)
considérés dans la suite du texte comme les « interférons »
(IFN). Le schéma de base de la réponse interféron, illustré
àlafigure 1, est le suivant. Une cellule peut percevoir, grâce
à des senseurs cytoplasmiques et membranaires, la pré-
sence d’un virus dans son propre cytoplasme ou dans l’es-
pace intercellulaire. Suite à la détection d’une infection
virale, la cellule produit et sécrète les IFN qui peuvent
alerter les cellules voisines en se fixant sur un récepteur de
surface. Dans ces cellules, la transcription d’une série de
gènes est induite et conduit à l’expression de protéines dont
certaines préparent la cellule à réagir de façon très rapide à
l’infection par un virus.
Nous aborderons tour à tour les différentes étapes mises en
œuvre dans la production et l’activité des IFN. Nous évo-
querons aussi la réaction des virus qui ont développé une
série de stratégies pour contrecarrer la réponse IFN de
l’hôte.
Évolution et diversité des gènes
d’interféron
Au cours de l’évolution (figure 2), les gènes d’IFN sem-
blent être apparus chez le poisson. Dans le génome du
poisson, il existerait un gène codant pour l’IFNcet une à
deux copies de gènes codant pour les IFN proches des IFN
de type I ou III. Ceux-ci comportent 5 exons et 4 introns.
Chez les mammifères, les gènes d’IFN de type I sont
dépourvus d’introns, à l’exception du gène de l’IFNjqui en
possède un [3].
Chez l’homme comme chez la souris, il existe plus d’une
quinzaine de gènes codant pour différents sous-types d’IFN
de type I apparentés. Ils codent pour les IFNa,b,e/s,j,x
(homme) et la limitine (souris). Ils sont regroupés sur le
chromosome 9 humain ou sur le chromosome 4 de la souris.
Les gènes d’IFN semblent avoir évolué sous l’influence de
deux pressions évolutives distinctes : d’une part, une évo-
lution verticale classique qui a permis la diversification des
IFN (a,b,j,...) au cours de l’évolution des espèces, d’autre
part, une évolution interne à chaque espèce conduisant à
l’apparition de familles de gènes multiples apparentés
(IFNaou limitine). Par exemple, les gènes d’IFNade
souris présentent plus d’identité entre eux qu’ils n’en pré-
sentent par rapport à leurs orthologues présents chez
l’homme ou même chez le rat. Cela indique qu’ils pour-
raient s’être rediversifiés, au sein de chaque espèce, par une
série d’événements de délétions et de duplications [7].
Les gènes d’IFN codent pour des précurseurs protéiques de
187 à 203 acides aminés, comportant une séquence signal
N-terminale nécessaire à leur sécrétion. Les IFN matures
sécrétés par les cellules comptent environ 165 à 180 acides
aminés et ont un poids moléculaire théorique proche de
19 kDa. Certains IFN sont glycosylés. Bien que les séquen-
ces de différents IFN divergent considérablement (par ex. il
n’existe que 25 à 30 % d’identité de séquence entre IFNa,
IFNbou IFNjau sein d’une même espèce), l’ensemble des
IFN de type I semblent avoir une structure tridimension-
nelle remarquablement conservée, comme en témoignent
les données de cristallographie ou de RMN obtenues pour
4 IFN distincts : IFNa2etIFNbhumains, IFNbmurin et
IFNsovin [8]. Les IFN de type I partagent un récepteur
commun, formé de deux sous-unités appelées IFNAR1 et
IFNAR2c.
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Production d'interféron
Cellule infectée
(détection intracytoplasmique)
Cellule infectée
(lyse cellulaire) Endocytose
IFNAR
(récepteur)
Protéines
antivirales
Résistance à l'infection
senseur
endosomial
(TLR)
senseur
cytoplasmique
IFN
IFN
ISG
Réponse à l'interféron
Figure 1. Schéma général de la réponse IFN : 1) Une cellule peut percevoir la présence d’une infection virale, soit via une famille
d’hélicases qui sont des senseurs intracytoplasmiques de la présence de l’ARN double brin produit au cours de la réplication des virus,
soit via certains récepteurs toll-like (TLR) endosomiaux qui s’activent suite à la liaison de ligands extracellulaires qui témoignent de
l’infection d’une cellule voisine (particules virales, acides nucléiques relargués par une cellule infectée...). 2) L’activation de ces senseurs
induit la production et la sécrétion de l’IFN. 3) La liaison de l’IFN au récepteur des cellules voisines (non infectées) active une voie de
transduction du signal qui aboutit à l’activation de la transcription de plus de 200 gènes appelés ISG (IFN-stimulated genes) qui codent
notamment pour une série de protéines dont certaines préparent la cellule à réagir de façon très rapide à l’infection par un virus.
IFNα IFNω
IFNβ IFNε/τ
Euthériens
Limitine
Marsupiaux
Monotrèmes
Mammifères
Reptiles
OiseauxIFN de type I
IFN de type I/III ?
IFN de type II
IFN de type I (α/β)
IFN de type III (λ)
IFN de type II (γ)
Amphibiens
Poissons Tétrapodes
Vertébrés
IFNα
IFNβ
IFNα
IFNβ
IFNκ
Figure 2. Évolution des gènes d’IFN. Arbre évolutif des gènes d’IFN retracé d’après les données de Krause et al. [3]. Dans le génome du
poisson, on trouve un gène apparenté à celui de l’IFNc(type II) et1à2gènes codant des IFN qui pourraient être les ancêtres des IFN
de types I et III. Ces différents types se distinguent à partir des tétrapodes. Chez les Euthériens, on assiste à la diversification des IFN
de type I.
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Activation de l’expression des gènes
d’interféron
Le principal déclencheur de la synthèse des interférons est
l’infection virale elle-même. Néanmoins, l’infection par
certaines bactéries ou d’autres stimuli inflammatoires peu-
vent aussi mener à la production des IFN ou à la modulation
de celle-ci.
Deux types de signaux témoignant d’une infection peuvent
être perçus par la cellule. D’une part, les signaux extracel-
lulaires résultant de l’infection d’une cellule voisine peu-
vent être captés par les récepteurs toll-like (TLR). D’autre
part, la présence intracytoplasmique d’ARN viral peut être
perçue par des senseurs cellulaires découverts récemment,
comme les hélicases RIG-I et Mda5 [9].
Les TLR ont reçu une attention toute particulière ces der-
nières années car ils jouent un rôle crucial dans la détection
d’une série de signaux qui témoignent d’infections virales,
parasitaires ou bactériennes. Il existe une dizaine de TLR
spécialisés chacun dans la détection de motifs différents,
d’origine étrangère à l’organisme [10, 11]. Leur expression
varie en fonction des types cellulaires. Les TLR impliqués
dans la détection des infections virales sont principalement
TLR3 et les TLR de la famille de TLR9 (TLR7, TLR8 et
TLR9). L’induction de la transcription des gènes d’interfé-
ron par ces TLR suit deux voies distinctes. Une voie met en
jeu TLR3, la molécule adaptatrice TRIF et les facteurs de
transcription IRF3/IRF7. Une autre voie, qui est spécifique
aux cellules dendritiques plasmacytoïdes, fait intervenir
TLR9, la molécule adaptatrice Myd88 et IRF7. La trans-
duction du signal à partir de TLR3 et de TLR9 induit
également l’activation de la voie NFjB qui contribue à
l’expression de cytokines pro-inflammatoires.
Voie dépendant de TLR3
Le récepteur TLR3 est exprimé dans les endosomes de
différentes cellules comme les macrophages ou les cellules
dendritiques classiques. Le ligand de TLR3 est l’ARN
double brin (produit caractéristique de la réplication virale)
d’origine exogène, dérivant par exemple de débris d’une
cellule infectée. L’interaction du ligand avec TLR3 induit
une voie de transduction du signal qui met en jeu une série
de molécules adaptatrices et de kinases comme TRIF,
TRAF3/6, IRAK1/4, IKKe, TBK1 et enfin les facteurs de
transcription IRF3 et IRF7 [12-14]. La phosphorylation de
IRF3 et IRF7 par les kinases IKKeet TBK1 [15, 16]
conduit à l’homo ou à l’hétérodimérisation des IRF et à leur
translocation dans le noyau. À ce niveau, IRF3 et IRF7 se
fixent sur des séquences appelées ISRE (IFN-stimulated
response element) et, en association avec le co-activateur
CBP/P300, activent la transcription des gènes codant les
IFN [12-14].
Voie dépendant de TLR9 (cellules dendritiques)
Les TLR de la famille de TLR9 sont exprimés plus spécifi-
quement par les cellules dendritiques plasmacytoïdes, une
famille de cellules professionnelles de la réponse immune
que l’on retrouve dans la plupart des tissus (à l’exception du
SNC) et qui sont connues pour leur importante production
d’IFN de type I. Les TLR7, 8 et 9 sont exprimés dans les
vésicules endosomiales. Leurs ligands sont notamment
l’ARN simple brin et les séquences d’ADN d’origine bac-
térienne (ou virale). Leur activation par les acides nucléi-
ques d’origine exogène active une voie qui fait intervenir la
molécule adaptatrice Myd88, la kinase IRAK1 et le facteur
de transcription IRF7 qui est exprimé de manière constitu-
tive dans ces cellules (figure 3) [17, 18]. Un complexe
formé par les facteurs Myd88, TRAF3, TRAF6, IRAK4 et
IRAK1 induit la phosphorylation de IRF7 qui peut activer
de manière intense la transcription des gènes codant les
différents IFN.
Voie des senseurs intracellulaires
Jusqu’à il y a peu, il manquait un maillon essentiel au
déclenchement de la production d’interféron par les infec-
tions virales. En effet, l’expression restreinte des TLR sur
certains types de cellules et leur localisation dans les endo-
somes ou en surface de la cellule ne leur permettent pas de
jouer le rôle de senseurs d’une infection intracellulaire
précoce. Deux hélicases appelées respectivement RIG-I et
Mda5 ont été récemment identifiées comme étant ces sen-
seurs intracellulaires activés par la présence d’ARN double
brin [19, 20]. Elles semblent être exprimées par l’ensemble
des cellules et sont probablement les principaux senseurs
impliqués dans l’induction transcriptionnelle des gènes
d’IFN. Il existe une étonnante spécificité dans la reconnais-
sance des ARN par ces hélicases [21]. RIG-I serait plutôt
impliquée dans la reconnaissance des ARN issus de virus à
ARN négatif comme le virus de la grippe, les paramyxovi-
rus et rhabdovirus (mais aussi du virus de l’encéphalite
japonaise, un flavivirus à ARN+) tandis que Mda5 serait
responsable de la production d’IFN lors de l’infection par
les picornavirus comme EMCV ou le virus de Theiler. De
plus, alors que l’ARN double brin transcrit in vitro est
reconnu par RIG-I, le poly-I:C semble surtout être reconnu
par Mda5 [21]. On ne connaît pas la base de cette sélecti-
vité.
RIG-I et Mda5 possèdent deux domaines CARD (caspase
recruiting domain) à leur extrémité N-terminale, ce qui
permet leur interaction avec une molécule comportant un
domaine similaire et nommée MAVS (mitochondrial anti-
viral signaling), identifiée simultanément par plusieurs
groupes sous les noms de VISA, IPS1 ou CARDIF [22-25].
L’interaction des hélicases avec ce nouveau partenaire per-
met d’activer la voie classique passant par les kinases IKKe
et TBK1 et menant à l’activation de IRF3 et/ou IRF7. Par
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Virologie, Vol. 10, n° 3, mai-juin 2006 170
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l’intermédiaire d’adaptateurs comme FADD et RIP1,
MAVS contribue aussi à activer la voie NFjB. La décou-
verte de la localisation mitochondriale de MAVS ouvre de
nouvelles pistes de réflexion en établissant un lien entre
mitochondrie et production d’interféron.
Boucle rétroactive positive
de la production d’interférons
L’induction de la production d’interféron comporte une
boucle rétroactive positive qui permet d’amplifier la pro-
duction quand la présence du virus se confirme et d’empê-
cher l’emballement du système interféron en cas de
« fausse alerte ». En effet, la présence d’interféron en
grande quantité peut avoir des conséquences néfastes pour
l’organisme. Elle est notamment suspectée d’intervenir
dans des pathologies comme le lupus érythémateux.
Le facteur de transcription IRF3 est exprimé à un niveau de
base par l’ensemble des cellules [13]. Son activation via
TLR3 ou via les hélicases intracellulaires RIG-I et Mda5
mène principalement à l’activation de la transcription des
gènes codant l’IFNb(et aussi l’IFNa4 chez la souris). Ces
IFN sont dès lors dénommés « IFN précoces » car ils peu-
vent être produits rapidement lors de l’infection d’une
cellule naïve. L’interféron libéré par les cellules infectées
sensibilise les cellules voisines en se fixant sur son récep-
teur. Cela conduit notamment à l’activation transcription-
nelle d’une série de gènes dont ceux qui codent pour cer-
tains TLR, RIG-I, MAVS et aussi IRF7. Dès lors, les
cellules sensibilisées par l’IFN expriment des concentra-
tions accrues des senseurs de l’infection. De plus, elles
expriment fortement le facteur IRF7 en plus de IRF3. Lors
de l’infection de telles cellules par un virus, l’activation
combinée de IRF3 et de IRF7 conduira à l’induction de la
transcription des gènes d’IFN précoces, mais aussi de l’en-
MyD88 TLR9
TLR3
TRIF
TRAF6 IRAK1
IRAK1
IRAK4
Stimuli extacellulaires
Cytoplasme
Noyau
Stimuli intracellulaires
(dsARN)
RIG-I Mda5
MAVS
TBK1
IRF3/7
IRF3/7
IRF3/7
Endosome
dsARN Endosome
ssARN
IRF3/7
IRF7
IRF7
IRF3/7 IRF3/7
IRF3/7 IRF3/7
IRF7 IRF7
Cytokines pro-inflammatoires
TRAF3
IKK
TBK1 TRAF3
TRAF3
TRAF6
P
PP
P
PP
P
PP
ISRE3-7
Figure 3. Voies d’induction de l’expression des IFN. La transcription des gènes d’IFN dépend essentiellement de la fixation des facteurs
de transcription IRF3 et IRF7 sur la séquence ISRE de leur promoteur. Ces facteurs sont activés par trois voies : 1) une voie « classique »
qui dépend des senseurs intracellulaires RIG-I ou Mda-5 ; 2) une voie dépendant de TLR3, activée par la présence d’ARN double brin
(dsARN) d’origine exogène ; 3) et une voie dépendant de TLR9 activée par la présence d’ARN simple brin (ssARN) d’origine exogène.
Cette dernière voie est spécifique des cellules dendritiques plasmacytoïdes et se caractérise par l’activation rapide d’IRF7 qui permet la
production massive d’IFN précoces et tardif. Les mêmes senseurs peuvent activer le facteur NFjB qui contribue à la production des IFN
mais dont le rôle majeur est d’activer la transcription des gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires.
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