R1 - Roneo`07

Méreaux Rémi
Adam Cécile
24/02/09
IMMUNOLOGIE
M&M's
15H à 16H
Sev Boullier
L’immunité anti-virale.
Il s’agit du second grand volet du cours d’immunologie, à savoir le rôle et le fonctionnement normaux du
système immunitaire (SI). Il se compose deux grosses parties : dans un premier temps, la lutte contre les
micro-organismes (virus, bactéries…) et ensuite la lutte contre le développement de cellules anormales
(tumorales)
Pouvoir pathogène.
Ce qui suit est vrai pour les virus mais aussi pour n’importe quel agent pathogène.
Le pouvoir pathogène dépend de la sensibilité et de la réceptivité de l’animal.
Considérons dans un premier temps un hôte normal dont le SI fonctionne correctement. S'il y a
maladie avec signes cliniques sur cet hôte, c'est que l’agent pathogène y est bien adapté, et qu’il est
capable de s’installer et de squatter un bout de temps malgré l’action du SI, et d’induire par suite
des signes cliniques. Ceux-ci seront fonction de l’espèce, de l’âge, de l’hôte (généralement les
maladies sont plus importantes chez ceux dont le SI est défaillant, à savoir les tout jeunes et les tout
vieux) , du mode de pénétration de l’agent pathogène (s’il n’entre pas par la voie normale, il sera
bloqué).
Ensuite il y a les hôtes débilités dont la structure du cerveau est comparable à celle de l’éponge de
mer. Alors, Bob l’éponge dit à son copain la pieuvre qui pue : « … ».Oups… (nous avons laissé les remarques
délirantes de Melle Adam, mais n'en assumons en aucun cas la responsabilité...)
Ces êtres débilités ont un SI qui fonctionne moins bien, cela ayant deux conséquences :
-concernant l’agent pathogène déjà naturellement capable d’infecter l’individu : les signes
cliniques sont plus importants et la maladie plus grave (bah oui quand je vous dis que c’est grave d’être con,
regardez l’abruti qui nous sert de président, casse toi pauvre con !). (même remarque que précédemment...)
-les agents pathogènes qui normalement ne peuvent pas infecter cet individu ni s’y
multiplier le peuvent sur l’hôte débilité. Il s’agit d’infections opportunistes.
Quelles sont les
raisons
de
Immunologie – L’immunité anti-virale – page 1/7
l’affaiblissement du SI ?
-toutes immunodéficiences acquises.
-une synergie entre microorganismes.
Ex : un chat infecté de FIV présente en moyenne une phase asymptomatique de dix ans, mais si en
plus il est coinfecté par la FeLV, cette phase est réduite à cinq ans.
-toutes carences.
-des lésions du système de défense non spécifique (toutes les barrières mécaniques et chimiques
auxquelles vous pouvez penser) qui le rendent inefficace.
Ex : C’est le problème des grands brulés dont la peau n'est plus protégée et qui font des infections
bactériennes à répétitions, notamment à cause de bactéries qui n'affectent normalement jamais
l'homme..
-le stress.
RQ importante!! Notre rôle de véto est de nous demander à quel groupe d’individus on a affaire .
Pathogénie de l’infection virale.
Tout les virus sont à réplication intracellulaire.
Ainsi, pour que la réponse immunitaire soit efficace, le système immunitaire doit s’attaquer à la fois
aux virus libres et aux réservoirs de virus, (cellules « usines à fabrication de virus »).
Cycle viral : Le virus entre dans la cellule, y libère son matériel génétique pour se répliquer, se
réplique en piratant la machinerie cellulaire, puis il y a assemblage de ses constituants et enfin il
sort de la cellule.
Ces grandes étapes sont vraies qu’il s’ agisse d’un virus à ARN ou à ADN, contrairement aux
phénomènes cytopathiques qui différent d’un virus à l’autre.
En outre, certains virus peuvent entrer en phase de latence : le génome viral est intégré dans celui de
la cellule cible mais ne se réplique pas . Ces cellules sont donc des chevaux de Troie. ( Mais où est
donc Hélène ? Hohoho...)
Notons que toutes les étapes sur le ppt signalées avec des étoiles sont autant d’étapes où la réponse
immunitaire (RI) peut agir.
En bilan seule la phase de latence est inatteignable pour la RI. Le SI sait maintenir le virus en phase
de latence, mais est incapable de l'éliminer.
L’immunité
Immunologie – L’immunité anti-virale – page 2/7
anti – virale.
3questions sont soulevées dans ce paragraphe:
1)Comment se met en place la réponse protectrice contre un virus ?
Pour répondre à cela nous étudierons l’immunité non spécifique et l’ immunité spécifique.
Remarquons que certains virus tuent avant qu’une RI puisse se mettre en place.
2) La RI est parfois inefficace voire dangereuse : Quels sont les effets délétères de la réponse
antivirale (ex : les phénomènes d’hypersensibilité).
3) comment les virus ayant co-évolué avec leur hôte ont appris à échapper au SI ?
QUESTION 1 : RÉPONSE PROTECTRICE : L’IMMUNITÉ NON SPÉCIFIQUE.
L’ immunité non spécifique constitue la première ligne de défense et bloque à elle seule 95% des
infections virales. Seuls les virus méga adaptés y survivent.
Les principales défenses immunitaires non spécifique sont :
la défense non immunologique : il s’agit de barrières chimiques et mécaniques, cf. l’immunité
mucosale.
la fièvre : elle est occasionnée par des séquences pyrétiques à la surface des microorganismes, et
dans ce cas c’est le virus à lui seul qui provoque la fièvre. Mais elle peut également être due aux
cytokines pro-inflammatoires produites lors de la RI qui sont quasiment toutes pyrétiques.
Limitée aux 3 premiers jours de l’infection, cette fièvre est bénéfique. En effet le virus est adapté à
la température de son hôte, et quand elle augmente de 1 à 3°C, on observe un fort ralentissement du
métabolisme viral (cf. les anglais sur nos plages l’été) et notamment de ses capacités de réplication (alors
là par contre je n’ai aucun chiffres concernant la reproduction de l’anglais rouge écrevisse sur nos plages en été).
Ainsi, dans les premiers jours de l’infection, la fièvre limite la réplication du virus en attendant que
la RI spécifique se mette en place.
Cependant, si elle outrepasse cette durée, on observe des phénomènes d’embrasement spontané
avec des fiévreux qui prennent feu tout seul. (Lol, je suis drôle ça me tue..Non bon...). Si la fièvre dure
cela nuit également à notre propre métabolisme qui tourne alors au ralenti : épuisement du
métabolisme de nos cellules.
Ex : Il existe une infection par l’herpesvirus de type I, qui touche les chiots après la mise-bas. Elle
est mortelle de façon systématique car ces chiots ne sont pas homéothermes (n’est-ce pas mademoiselle
Djestine?) et ne savent pas mettre en place de réponse fébrile, donc le virus ne connaît aucune
limitation de sa réplication. (C’est la fête de la mitochondrie pour lui !) (mot des correctrices : « pas compris la
blague!!») Notons que si on arrive à faire artificiellement remonter la température sur ces même
chiots, on limite les dégâts.
le complément : On rappelle que c'est un ensemble de molécules qui s’activent en cascade. Il y a 2
voies d’activation principales : -l’indirecte qui nécessite une RI spécifique puisque le complément
est activé quand le microorganisme est recouvert d’ Ac donc quand on a des immuns complexes,
-la voie direct est celle au cours de laquelle le complément reconnaît
directement certains microorganismes.
La cascade d’activation qui suit l’activation du complément aboutit à des protéines qui ont trois
propriétés antivirales :
 Chimiotactisme : elles alertent le SI.
 Opsonisation quand le microorganisme est recouvert de complément (« miam miam se
dit Mac le Macrophage »).

Lyse des cellules sur lesquelles le complément est fixé (« et merde! » se dit Cell la
cellule .)
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RQ: Le complément est activé dans les minutes qui suivent l’entrée des microorganismes.
les cellules phagocytaires : les GNN, ou « éboueurs de l’organisme », (« poubelleux » pour Patate).
Ils sont recrutés dans les 5 à 8H qui suivent l'infection, et le sont d’autant plus facilement que le
complément est activé.
Ils phagocytent donc l’Ag et le détruisent, ils sont alors tout émoustillés (« encore, encore, criait à tue tête
Fafa le phagocyte ») et vont donc produire des cytokines et des chémokines, lesquelles vont recruter
d’autres cellules : les CPA (nous on aime ça).
Attention! on précise qu’un granulocyte ne remplie jamais le rôle de CPA.
les interférons.
Ils sont de 2 types : -Type I apparenté à l’immunité non spécifique.
-Type II appartient à l’immunité spécifique Th1, ce sont les IFN gamma.
Ils sont indispensables pour avoir une bonne réponse spécifique anti-virale : réponse cytotoxique et
production d’Ac IgG2a .
Mais revenons à notre réponse non spécifique.
Les plus connus des IFN de type I sont les alpha et béta ( lambda viennent d’être découverts , les
oméga sont commercialisés pour chien et chat bien que sont très peu connus, et quant aux tau, ils
interviennent dans l’immunité de la gestation).
Il existe un seul type d’IFN béta pour toutes les espèces, contrairement à son acolyte alpha qui
présente une certaine complexité.
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La cascade d’activation des IFN I suite à une infection virale.
Les cytokines sont par définition des protéines produites par le SI pour les cellules du SI.
Par ailleurs, les IFN I peuvent être produits par toutes les cellules de l’organisme, et toute cellule
infectée par un virus produit instantanément des IFN I.
La présence de matériel génétique viral entre autre est un signal pour la cellule infectée. Parfois, (et
c’est précisément une cause de revendication sociale pour la population virale du monde entier) , les pauvres virus
n’ ont même pas le temps de rentrer dans la cellule et sont juste arrimés sur la cellule lorsque se
déclenche la synthèse d’ IFN I.
Tout d’ abord pour que l’IFN I puisse marcher, il faut que les cellules soient équipées en récepteur à
l’IFN I. Ce récepteur est le même pour tous les IFN du groupe I (son activité est quand même
modulée en fonction de la classe de l’IFN (alpha, bêta…) et du type cellulaire). De plus toutes les
cellules de l’organisme expriment de façon constitutive un niveau basal de ce récepteur . Elles sont
donc capables d’être alertées qu’elles courent un danger.
Car en effet, l’IFN est produit de façon autocrine c’est-à-dire par une cellule pour elle-même mais
aussi paracrine donc pour ses voisines.
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La fixation de l’IFN I sur son récepteur entraîne une cascade d’activation qui implique au moins
300 gènes différents.
Tout ce mécanisme a un seul objectif : conquérir le monde !! (C’est Minus et Cortex, c’est Minus et
Cortex….oups, pardon !).
Donc je disais tout ceci a pour unique objectif de bloquer la réplication du virus le plus précocement
possible. Pour cela la cascade agit sur des cibles virales afin de perturber le moins possible la cellule
infectée. Les différentes tactiques sont donc :
-bloquer la production de protéines virales par activation du facteur Mx,
-bloquer les polymérases virales,
-dégradation de tous les ARN présents dans la cellule, donc aussi ceux de la cellule infectée,
là c’est un peu plus hard pour la cellule.
Mais, si cette première solution soft ne fonctionne pas, la cascade agit sur le métabolisme de la
cellule infectée (merde après tout la conne elle avait qu’à pas se faire infecter non mais !) . Un signal suicide est
alors envoyé à la cellule (« HARAKIRIIIIII !!!!! ») qui entre en apoptose, ainsi le virus ne se dissémine
pas partout. On rappelle que pour un virus entré on a 10, 100, 1000 qui en sortent !
Bref, tout est mis en œuvre pour que la cellule devienne réfractaire à la multiplication virale.
Les IFN I agissent sur les cellules voisines qui sont : soit des cellules quelconques, soit des cellules
du SI.
Commençons par les cellules quelconques. Elles expriment le récepteur, l’IFN se fixe, il s’en suit la
cascade d’activation, très puissante et potentiellement dangereuse puisqu’elle peut aboutir à la mort
cellulaire. Heureusement il existe un système de contrôle, ainsi la cascade ne fonctionne-t-elle que
si le signal donné vient d’un virus.
Donc si la cellule reçoit un IFN I alors qu’elle est saine, cela permet juste de la sensibiliser :
potentiellement elle sait qu’un virus peut arriver. Quand il arrive elle réagit prestement en
produisant des protéines qui bloquent la réplication du virus. Cette cellule est donc réfractaire à la
réplication du virus.
Ce système est indispensable puisqu’il constitue un problème majeur pour les virus.
Mais certains d’entre eux (famille des Sarkonarviridae) ont développé des stratégies pour échapper aux
IFN! (Ah les cons! Ils se déguisent eux mêmes en IFN, c’est pour cela qu’on les a appelés les virus dunkerquois.
(spéciale dédicace aujourd’hui carnaval de Rosendaël Talir talourrr, la bande à Pichelour!!!!)).
Un autre effet des IFN est qu’ils augmentent l’expression du CMH de classe I à la surface des
cellules infectées. Or, le CMH n’est jamais vide et dans son panier il y a toujours des peptides.
Donc si la cellule est infectée, alors le nombre de peptides du CMH I à la surface cellulaire est
augmenté, ce qui augmente la probabilité d’avoir le peptide viral concerné, donc, en bilan, on
augmente le nombre de CMH I avec des peptides viraux reconnus par une cytokine.
Mais les IFN I agissent aussi sur les cellules qui appartiennent au SI.
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Les CPA dendritiques expriment les récepteurs IFN I. Dans le tissu infecté, on rappelle qu’il y a
des IFN I. Si bien que quand la CPA arrive elle phagocyte la cellule infectée, mais elle reçoit aussi
un signal par les IFN I que seuls les virus sont capables d’induire donc d’emblée elle sait qu’elle va
avoir affaire à un virus. Ainsi elle oriente de suite la RI vers une réponse du type Th1.
La CPA se rend donc dans le nœud lymphatique le plus proche, y présente son CMH I, et produit
des cytokines indispensables à la réponse Th1, qui sont les IL 12. Donc dans la réponse non
spécifique tous les signaux sont donnés pour que la réponse spécifique s’ oriente correctement.
Les CPA sont indispensables à une bonne RI.
Il existe un système de sécurité pour valider les informations ou si jamais il y a disparition d’une
voie d’activation qui compromettrait l’ensemble de la RI.
Ces signaux de sécurité consistent en un récepteur et son ligand. Le récepteur est le Toll-like
receptor TLR et il reconnaît des molécules qui ne sont exprimées que par des microorganismes,
appelées PAMP. Les TLR sont présents à surface des cellules ou dans le cytoplasme des cellules .
Ces PAMPS sont de nature très variée (protéine, glucide, lipide, acide nucléique), exprimés par des
microorganismes. Or ces PAMPS sont peu variables d’un microorganisme à un autre, autorisant
donc seulement une reconnaissance par grandes catégories de microorganismes (G+ ou -, virus à
ARN ou ADN….).Ce ne sont jamais des toxines, et pour l’ instant on ne connaît aucune molécule
du soi qui active les TLR.
Voir le schéma des Toll. Les Toll vont de 1 à 9. En haut on a la liste des ligands potentiellement
reconnus. En fonction du TLR activé par le ligand, la CPA peut discriminer la nature du
microorganisme. C’est un mécanisme de reconnaissance très puissant
Rôle des LTR.
Le signal d’activation dépend du Toll et de la combinaison des Toll activés, mais quoiqu’il en soit,
dans tous les cas, la fixation du ligand sur Toll favorise le développement de la RI indispensable
pour une bonne RI spécifique.
Le plus important grâce aux Toll c’est que la CPA oriente correctement la réponse : Th1 si le
pathogène est intracellulaire, et Th2 s’il est extracellulaire et ne nécessite pas de cellules
cytotoxiques.
Dans un tissu infecté, la CPA arrive, a déjà reçu l’IFN I , reçoit les signaux PAMPS viraux , donc
orientation vers Th1, et en plus elle produit beaucoup d’IFN I (1000 fois plus que sans le Toll,
expérimentalement), et augmente la résistance des tissus au virus.
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