Les crises d`absence - John Libbey Eurotext

Épilepsie et recherche
Épilepsies 2010 ; 22 (1) : 33-41
Les crises d’absence :
des pointe-ondes généralisées
initiées par un foyer cortical
Pierre-Olivier Polack1,2, Stéphane Charpier1
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1
UPMC/Inserm UMR-S 975, CNRS UMR 7225, Centre de recherche de l’institut du cerveau
et de la moelle épinière, hôpital Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, France
2
Department of Neuroscience–School of Medicine, University of Pennsylvania, 121, AnatomyChemistry Building, Philadelphia, PA 19104, États-Unis
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Résumé.
Les crises d’épilepsie sont classées par l’International League Against Epilepsy en deux grands groupes : les crises partielles, initiées par une zone épileptogène, et les crises généralisées. Les crises d’absence sont des
crises généralisées dont les décharges de pointe-ondes (DPO) sont exprimées au sein de la boucle thalamocorticale.
L’origine, corticale ou thalamique, des paroxysmes électriques associés aux crises d’absence a été l’objet d’intenses
controverses. Confirmant de récentes données électrocliniques obtenues chez l’homme, indiquant que les absences
sont initiées à partir de zones corticales discrètes, des études réalisées sur le rat WAG/Rij et le GAERS (Genetic
Absence Epilepsy Rat from Strasbourg), deux modèles génétiques présentant une forte homologie avec la pathologie
humaine, ont révélé l’existence d’un foyer cortical à l’origine des DPO. Nous avons précisé les mécanismes de
déclenchement des crises en identifiant chez le GAERS une sous-population de neurones corticaux, hyperactifs et à
décharges ictogènes précoces, initiant les DPO dans la boucle corticothalamique. L’ensemble de ces données expérimentales et cliniques supporte fortement l’existence d’un foyer cortical à l’origine des crises d’absence, remettant
ainsi en cause les classifications électrocliniques et étiologiques « classiques » de l’épilepsie-absences.
Mots clés : épilepsie-absences, cortex, thalamus, modèle animal, GAERS, foyer cortical
doi: 10.1684/epi.2010.0287
Abstract. Absence seizures: generalized spike-and-wave discharges initiated from a cortical focus
Epileptic seizures are classified by the International League Against Epilepsy into two main groups: partial seizures,
initiated from an epileptogenic zone, and generalized seizures. Absence seizures are part of generalized seizures, with
spike-and-wave discharges (SWDs) occurring within the thalamo-cortical loop. The origin, cortical or thalamic, of
electrical paroxysms associated with absence seizures has been subject of fervent controversies. Consistent with recent
electro-clinic findings obtained in human patients, indicating that absences are initiated from discrete cortical zones,
studies carried out on WAG/Rij rats and GAERS (Genetic Absence Epilepsy Rat from Strasbourg), two genetic models
exhibiting a strong homology with the human pathology, revealed the existence of a cortical focus triggering the
SWDs. We specified the mechanisms of seizure initiation by identifying in the GAERS a subpopulation of cortical
neurons, hyperactive and showing early ictogenic discharges, from which the SWDs emerge and are secondarily
propagated within the cortico-thalamic loop. Altogether, these experimental and clinical findings strongly support the
existence of a cortical focus initiating absence seizures, leading to a re-evaluation of the “classical” electro-clinic and
etiologic classification of absence epilepsy.
Key words: absence epilepsy, cerebral cortex, thalamus, animal model, GAERS, cortical focus
Tirés à part :
P.-O. Polack
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Épilepsies, vol. 22, n° 1, janvier-février-mars 2010
P.-O. Polack, S. Charpier
Introduction
contactent également les neurones gabaergiques du noyau
réticulaire du thalamus (nRT), lesquels inhibent en retour les
neurones thalamocorticaux (Jones, 2002). Les circuits thalamocorticaux sont donc composés d’une large boucle thalamocorticale excitatrice et d’une boucle locale thalamothalamique
constituée de connexions excitatrices et inhibitrices réciproques. Cette configuration anatomique, de type « cyclique », a
pour conséquence une interdépendance des activités thalamiques et corticales et rend délicate la mise en évidence d’un site
d’initiation des crises d’absence.
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La boucle thalamocorticale est le siège des décharges
de pointe-ondes
L’International League Against Epilepsy, dans sa classification
des crises d’épilepsie (ILAE, 1981) distingue deux grands
groupes, les crises généralisées et les crises partielles. Les crises
généralisées sont définies par la survenue de décharges
paroxystiques apparemment simultanément dans les deux
hémisphères. Les crises partielles ou focales, sont caractérisées
par des décharges épileptiques dans une région délimitée du
cerveau, le plus souvent dans le cortex cérébral, appelée
« zone épileptogène » ou « foyer épileptique » (ILAE, 2003).
La distinction entre crises partielles et crises généralisées se
base essentiellement sur des critères symptomatiques et électroencéphalographiques (EEG), mais ne permet en rien de
préciser les processus ictogènes sous-jacents. En effet, il est
difficilement concevable que l’initiation d’une crise d’épilepsie
généralisée résulte d’une synchronisation paroxystique, spontanée et immédiate, de la quasi-totalité des neurones de
l’ensemble du cortex. Il a donc été supposé l’existence de territoires épileptogènes restreints à l’origine des crises généralisées,
lesquels demeurent inaccessibles aux moyens d’investigation
clinique habituels.
Synopsis de la revue
Dans cette revue, nous présenterons les différentes hypothèses d’initiation des crises d’absence, au niveau thalamique
et cortical, proposées sur la base de recherches cliniques et
fondamentales. Nous détaillerons les travaux que nous
avons réalisés et qui ont permis de mettre en évidence le
site cortical et les neurones ictogènes spécifiques, à partir desquels les crises sont initiées chez les GAERS (Genetic Absence
Epilepsy Rats from Strasbourg), le modèle génétique le mieux
validé de l’épilepsie-absences. Nous discuterons du rôle des
différents compartiments de la boucle thalamocorticale dans
l’initiation, la propagation et la terminaison des crises
d’absence, ainsi que de l’action antiépileptique de l’éthosuximide (ETX), traitement de première intention chez l’homme,
sur les neurones ictogènes du foyer cortical. Nous conclurons
en proposant une extrapolation de nos résultats et hypothèses aux crises d’absence humaines, conduisant à reconsidérer
la classification « classique » des épilepsies-absences.
Les crises d’absence typiques font partie de ces crises épileptiques généralisées dont les mécanismes physiopathologiques restent mal connus. Elles sont définies cliniquement
comme des altérations transitoires de la conscience associées à
la présence de décharges de pointe-ondes (DPO) bilatérales,
synchrones et symétriques dans l’électroencéphalogramme
(EEG). Les DPO surviennent et disparaissent brutalement sur
une activité EEG de fond normale et sont apparemment
d’emblée généralisées à l’ensemble de la surface corticale.
Origines des crises d’absence :
du thalamus au cortex
Le substrat neuroanatomique des crises d’absence est la
boucle thalamocorticale. La première démonstration directe
de la présence d’une activité épileptique dans le thalamus
lors des crises d’absence a été obtenue en 1953, chez une
patiente de cinq ans, où des DPO ont pu être enregistrées
simultanément dans les EEG corticaux et thalamiques lors de
la crise (Williams, 1953). L’existence d’un désordre fonctionnel dans le cortex cérébral et le thalamus lors des DPO a été
confirmée par des études combinant imagerie tomographique
par émission de positons (SPECT) ou imagerie par résonance
magnétique fonctionnelle (IRMf) et par enregistrements
d’EEG, révélant une hyperactivité métabolique dans ces deux
structures lors de crises d’absence (Iannetti et al., 2001 ;
Aghakhani et al., 2004 ; Labate et al., 2005).
Les DPO apparaissant de manière quasi simultanée sur de
vastes territoires corticaux, il a initialement été proposé que
les crises d’absence ont une origine extrinsèque au cortex, et
en particulier sous-corticale (Jasper et Kershman, 1941). À la
même époque, Morison et Dempsey décrivent les noyaux
thalamiques intralaminaires qui présentent des projections
diffuses vers le cortex, contrairement aux noyaux thalamiques de relais qui focalisent leurs terminaisons axonales vers
un territoire cortical spécifique (Morison et Dempsey, 1942).
Étant donné leurs propriétés anatomofonctionnelles, les
noyaux intralaminaires du thalamus sont devenus un
« bon » candidat pour un « pacemaker extracortical » capable
d’activer simultanément de vastes territoires corticaux. Cette
hypothèse était également supportée par les stimulations
électriques des noyaux intralaminaires, chez le chat et chez
le singe, induisant un arrêt comportemental associé à une
survenue de DPO bilatérales et synchrones à trois cycles par
seconde (Jasper et Droogleever Fortuyn, 1947). L’hypothèse
thalamique fut reprise et développée dans les années 1990
par György Buzsáki et David McCormick, (McCormick et
Contreras, 2001) montrant in vivo (Buzsaki, 1991) et in vitro
La boucle thalamocorticale (figure 1) est composée de neurones corticothalamiques excitateurs (glutamatergiques), localisés dans les couches profondes du cortex (couches V et VI),
connectant les neurones thalamocorticaux qui, en retour, excitent par des synapses glutamatergiques les neurones corticaux.
Les terminaisons axonales des neurones corticothalamiques de
la couche VI, ainsi que celles des neurones thalamocorticaux
Épilepsies, vol. 22, n° 1, janvier-février-mars 2010
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Les crises d’absence sont-elles des crises focales ?
(qui perfuse le diencéphale et le tronc encéphalique) ne produisait aucun effet (Bennett, 1953 ; Gloor, 1968 ; Gloor,
1969 ; Meeren et al., 2005). D’autres cliniciens et neurophysiologistes proposèrent sur la base d’observations électrocliniques,
une initiation corticale des crises au niveau de foyers diffus
localisés dans les cortex frontaux ou mésofrontaux, le thalamus participant à la généralisation des paroxysmes en relayant
l’activité rythmique d’origine corticale (figure 1) (Bancaud,
1969 ; Niedermeyer, 1972 ; Luders et al., 1984 ; Niedermeyer,
1996). Ces propositions furent supportées par les travaux expérimentaux de Pierre Gloor sur le modèle « chat pénicilline »
montrant que l’application diffuse sur la surface corticale de
pénicilline, un antagoniste faible des récepteurs GABA(A),
générait des DPO, alors qu’une injection de cette substance
proépileptique au niveau thalamique restait sans effet (Gloor
et al., 1990). Sur la base de ces dernières observations, Gloor
et al. conclurent que les DPO dans la boucle thalamocorticale
sont générées à partir du cortex quand celui-ci se trouve dans
un état d’hyperexcitabilité, le thalamus jouant un rôle mal
défini mais néanmoins indispensable dans le maintien des
activités paroxystiques synchrones.
Hypothèse corticale
Cortex
II/III
IV
V
VI
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Hypothèse
cortico-réticulaire
Noyau de relais
nRT
Neurone
hypothèse thalamique
Synapse
excitateur
(Glutamate)
inhibiteur
(GABA)
Théorie du foyer cortical
Figure 1. Représentation schématique de la boucle thalamocorticale et des différentes hypothèses sur le déclenchement des crises
d’épilepsie-absences. Les neurones excitateurs (en noirs) utilisent le
glutamate comme neurotransmetteur. Les neurones du noyau réticulaire du thalamus (nRT) sont gabaergiques (cercles). Les interneurones inhibiteurs localisés dans les différentes couches corticales
ont été omis. Les régions cérébrales concernant les trois théories
(« corticale », « thalamique » et « corticoréticulaire ») sur le site de
déclenchement des crises sont indiquées par les crochets.
En 2002, les équipes de Fernando Lopes da Silva et Gilles
van Luijtelaar analysèrent l’association non linéaire entre des
signaux EEG enregistrés simultanément dans le cortex et le
thalamus au cours de crises d’absence spontanées chez des
rats WAG/Rij, un modèle génétique d’épilepsie-absences
(figure 2A). Ils montrèrent par cette approche mathématique
sophistiquée l’existence d’un décalage de quelques millisecondes entre les DPO enregistrées dans une région particulière du
cortex somatosensoriel (l’aire somatosensorielle périorale) et
celles d’autres territoires thalamiques et corticaux (figure 2B)
Meeren et al., 2002). Ce délai entre les activités épileptiques
spatialement distribuées suggérait que chaque pointe-onde est
initiée par le cortex somatosensoriel périoral puis se propage à
la vitesse de 2 m/s aux autres cortex et au thalamus (Meeren
et al., 2002).
(Bal et al., 1995a ; Bal et al., 1995b) que les neurones du nRT
et les neurones thalamiques de relais peuvent former un
« système oscillateur » capable de maintenir une activité rythmique et synchrone à 3 Hz dans la boucle thalamocorticale
(figure 1) (McCormick et Contreras, 2001).
Bien que ces données puissent théoriquement expliquer la
soudaine généralisation des crises d’absence à partir d’un dysfonctionnement thalamique, elles ont été remises en cause par
de nombreuses expériences et observations cliniques démontrant le rôle crucial du néocortex dans l’initiation des absences.
L’analyse rigoureuse de tracés d’EEG de malades atteints d’épilepsies généralisées (Gibbs et Gibbs, 1952), ainsi que des expériences menées sur des patients souffrant d’épilepsie-absences
(Bennett, 1953), ont conduit Pierre Gloor à proposer une origine « corticoréticulaire » aux épilepsies-absences, c’est-à-dire
procédant d’interactions complexes entre le cortex et le nRT
(figure 1). Il reproduisit chez des patients et chez des chats les
expériences de Bennett montrant que l’injection de produits
proconvulsivants, tel que le pentylenetetrazol, dans l’artère
carotide (qui perfuse le cortex), générait des DPO généralisées,
alors que la même injection réalisée dans l’artère vertébrale
Pour déterminer si l’existence d’un foyer cortical est une
spécificité des rats WAG/Rij ou bien une caractéristique
commune à l’ensemble des modèles génétiques d’épilepsieabsences, nous avons réalisé in vivo des enregistrements
simultanés des potentiels de champs locaux de différents territoires cérébraux, incluant les cortex moteurs et somatosensoriels et diverses régions thalamiques chez un autre modèle
d’absence, les GAERS (figure 2C). Ces enregistrements ont
révélé que les DPO enregistrées au cours de la crise dans le
cortex somatosensoriel périoral précèdent de quelques millisecondes celles enregistrées dans les autres régions corticales
et thalamiques, suggérant que les activités paroxystiques se
propagent à partir de ce territoire vers les autres régions corticales et thalamiques (figure 2C2) (Polack et al., 2007 ; Polack
et al., 2009a). Ces enregistrements multi-sites ont également
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Épilepsies, vol. 22, n° 1, janvier-février-mars 2010
P.-O. Polack, S. Charpier
B1
A
B2
WAG/Rij (EEG)
post
latéral (mm)
3
5
mV
500 ms
GAERS (Potentiels de Champs Locaux)
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C1
2
4
Rat WAG/Rij
H11
H12
H15
H16
H18
H19
H20
H21
D
C2
1
cortex
somatosensoriel
5
6
7
erieu
r (m
m) b
reg
7 6
ma
5 4
3 2
an
1
tér
0
1 2 ieur
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3
m
4
)
5
2
3
4
cortex
moteur
5
6
thalamus
7
C2
500 ms
100 ms
1 sec
Figure 2. Mise en évidence d’un foyer cortical à l’origine des crises dans deux modèles animaux présentant des crises d’absence spontanées. A) Position des électrodes d’EEG sur la surface corticale du rat à partir desquelles les résultats présentés en B ont été obtenus (les électrodes intrathalamiques ont été omises) ; B) enregistrement EEG multi-unitaire d’une crise d’absence chez le rat WAG/Rij et localisation du
foyer cortical à partir de cet enregistrement. B1. Exemple d’enregistrements obtenus à partir de l’arrangement expérimental schématisé en
A. B2. Représentation topographique des foyers corticaux de huit rats représentés par des symboles différents (insert). Les symboles noirs
indiquent les sites corticaux dont l’activité ictale précède celle de tous les autres sites enregistrés. La zone délimitée par l’ovale correspond
au cortex somatosensoriel périoral ; C) enregistrement multi-unitaire des potentiels de champs locaux, corticaux et thalamiques, chez un
GAERS. C1. Les activités paroxystiques sont d’abord localisées au niveau du cortex somatosensoriel, puis se propagent au cortex moteur et
au thalamus. C2. Agrandissement de la succession de trois pointe-ondes indiquées par le cadre gris en C1. Le pic de négativité des pointes
enregistrées dans le cortex somatosensoriel précède celui des pointes enregistrées dans le cortex moteur et le thalamus ; D) enregistrement
chez le même animal d’une activité paroxystique de courte durée restant localisée au cortex somatosensoriel. B modifié d’après Meeren
et al. (2002).
in vivo chez les GAERS l’activité intracellulaire des neurones
localisés dans les différentes couches du cortex somatosensoriel
périoral lors de la survenue spontanée des DPO (figure 3B). Nous
avons ensuite comparé cette activité à celle de neurones enregistrés dans le cortex moteur des mêmes animaux et de neurones de la même région anatomique chez des animaux non
épileptiques (figure 3) (Polack et al., 2007). Au cours des crises,
les neurones des couches profondes (couches V et VI) se distinguent des autres neurones enregistrés par une forte décharge de
potentiels d’action qui précède dans le temps celles des neurones des couches plus superficielles (couche IV et couches II/III)
(figure 3C) et des neurones des couches profondes du cortex
moteur. Au cours des périodes interictales, les neurones des
couches profondes se distinguent également des autres populations neuronales par un potentiel de membrane significativement plus dépolarisé et une décharge de potentiels d’action
plus élevée et plus régulière (figure 3A). Des enregistrements
des neurones des couches profondes du cortex somatosensoriel
périoral (région homotypique du foyer cortical du GAERS) de
rats non épileptiques ont démontré que cette hyperactivité est
spécifique des neurones des couches profondes de la région
initiant et propageant les pointe-ondes (figure 3A).
montré que les activités paroxystiques pouvaient survenir
dans le cortex somatosensoriel périoral du GAERS quelques
secondes avant qu’une activité épileptique ne soit détectée
dans les autres régions corticales ou thalamiques (figure 2C1)
(Polack et al., 2007 ; Polack et al., 2009a). Cette activité ictale
locale pouvait également rester localisée au seul cortex somatosensoriel (figure 2D) (Polack et al., 2007). Les GAERS,
comme les rats WAG/Rij, présentent donc une zone, ou
foyer, épileptogène localisé dans le cortex somatosensoriel
périoral, initiant les activités paroxystiques et les propageant
ensuite à l’ensemble du cortex et du thalamus.
Les neurones des couches profondes
du cortex somatosensoriel périoral
des GAERS présentent une hyperactivité
spécifique
Une fois localisée la région cérébrale initiant les activités
paroxystiques chez les GAERS, nous avons cherché à déterminer les propriétés électriques et l’activité des neurones de ce territoire au cours des crises d’absence. Nous avons enregistré
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Les crises d’absence sont-elles des crises focales ?
A
B
Enregistrement intracellulaire
cortex moteur
Enregistrement intracellulaire
cortex somatosensoriel
Intra
GAERS (même rat)
-58 mV
EEG
Contex moteur
EEG
cortex somatosensoriel
C
Intra
Foyer
couches II-III
"Foyer" (couches V-VI)
-64 mV
Wistar
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Foyer (couches V-VI)
EEG
Foyer
couches V-VI
EEG
Foyer
couches IV
Cortex moteur
couches V-VI
Intra
-64 mV
20
mV
-63 mV
1 sec
-79 mV
20 ms
Figure 3. Les neurones des couches profondes du cortex somatosensoriel périoral des GAERS sont hyperactifs et initient les décharges épileptiques. A) Enregistrements de l’activité intracellulaire (traces du bas) d’un neurone des couches profondes (couches V-VI) du cortex somatosensoriel périoral (foyer) et du cortex moteur chez le même GAERS, ainsi que d’un neurone du cortex somatosensoriel périoral d’un animal
non épileptique (wistar). L’activité intracellulaire est enregistrée simultanément avec l’activité d’EEG de surface du cortex somatosensoriel
(traces du haut). Les neurones du cortex somatosensoriel périoral des GAERS (panel du haut) présentent un potentiel membranaire plus
dépolarisé et une décharge de potentiels d’action plus élevée et plus régulière que les neurones du cortex moteur du même animal (panel
du milieu) et des neurones de la région homologue d’un animal non épileptique (panel du bas). La tête de flèche à gauche des enregistrements intracellulaires indique le potentiel membranaire interictal moyen ; B) schéma du dispositif expérimental pour l’obtention des enregistrements présentés en A et C. Une électrode EEG est placée à la surface du cortex somatosensoriel périoral, les enregistrements
intracellulaires des neurones des colonnes corticales sous-jacentes sont réalisés chez des GAERS et des animaux non épileptiques (wistar).
Des enregistrements intracellulaires des neurones du cortex moteur sont ensuite réalisés chez le même animal ; C) superposition des enregistrements intracellulaires (traces du bas) d’un neurone des couches V-VI, des couches II-II et de la couche IV du cortex somatosensoriel périoral ainsi que d’un neurone des couches V-VI du cortex moteur au cours d’une décharge de pointe-ondes enregistrée dans le cortex
somatosensoriel périoral (traces du haut). Les superpositions ont été réalisées en utilisant le pic de négativité de la pointe-onde comme référence temporelle (0). Noter que la décharge de potentiels d’action des neurones des couches profondes du cortex somatosensoriel périoral
précède celle des neurones de la même région corticale plus superficiels ainsi que celle de neurones localisés dans les couches profondes
d’un cortex distant (moteur). C modifié d’après Polack et al. (2007).
Le cortex somatosensoriel périoral
des GAERS est nécessaire et suffisant
pour générer les DPO
Les neurones des couches profondes du foyer cortical
présentent également la propriété particulière de générer de
courtes activités ictales lorsqu’aucune activité épileptique
n’est visible dans l’EEG local.
Afin de préciser le caractère ictogène des neurones des couches profondes du cortex somatosensoriel périoral des GAERS,
il était nécessaire de tester la capacité de ces neurones à générer
de manière endogène des activités paroxystiques et à induire
les DPO à distance. Nous avons donc étudié les effets de leur
inactivation fonctionnelle sur la survenue des oscillations
paroxystiques locales et distantes. De plus, pour démontrer le
Ces courtes activités oscillatoires paroxystiques peuvent
rester isolées ou donner naissance progressivement à la crise.
Les neurones hyperactifs des couches profondes du cortex
somatosensoriel périoral seraient donc capables d’initier des
activités paroxystiques et de soutenir la crise une fois celle-ci
généralisée (Polack et al., 2007).
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Épilepsies, vol. 22, n° 1, janvier-février-mars 2010
P.-O. Polack, S. Charpier
cause par des études plus récentes (Niespodziany et al., 2004 ;
Broicher et al., 2007). Les résultats disparates obtenus sur les
mécanismes d’action de l’ETX proviennent vraisemblablement
du fait que ces études ont été réalisées in vitro sur des neurones
provenant d’animaux non épileptiques (Coulter et al., 1989b ;
Leresche et al., 1998 ; Crunelli et Leresche, 2002) ou immatures
pour la survenue de crises (Tsakiridou et al., 1995).
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rôle spécifique de ces neurones dans l’initiation et la généralisation des crises, nous avons testé l’impact d’une inactivation
des neurones d’un autre cortex (le cortex moteur) sur le déclenchement des DPO (Polack et al., 2009a).
Le blocage de la décharge de potentiels d’action- et de l’activité synaptique des neurones du cortex somatosensoriel, par
application locale de tétrodotoxine (TTX), interrompt les DPO
dans les EEG locaux et distants. Par contre, l’inactivation des
neurones du cortex moteur par la même manipulation pharmacologique n’induit qu’une suppression locale des DPO sans
affecter la capacité du cortex somatosensoriel à générer des activités paroxystiques (Polack et al., 2009a). Pour nous assurer que
les activités ictales enregistrées dans le cortex somatosensoriel
ne sont pas induites par un processus ictogène initié dans les
noyaux thalamiques projetant sur le cortex somatosensoriel
périoral, nous avons inactivé les noyaux de relais thalamiques
projetant vers le foyer cortical par une injection locale de TTX.
Nous avons ainsi montré que l’activité épileptique corticale
persiste lorsque les noyaux thalamiques de relais sont inactivés,
alors que l’inactivation corticale conduit à la disparition des
activités paroxystiques dans les neurones thalamiques. Nos
enregistrements intracellulaires de neurones thalamiques ne
révèlent aucune oscillation paroxystique en dehors des DPO
corticales, alors que des activités paroxystiques corticales peuvent être observées en l’absence d’activité paroxystique dans le
thalamus. L’ensemble de ces résultats exclut l’hypothèse d’un
thalamus source ictogène des crises d’absence. Les DPO sont
initiées puis propagées à partir des neurones des couches profondes du cortex somatosensoriel périoral qui constitue un
véritable foyer épileptogène (Polack et al., 2009a).
Dans le but de déterminer la population cellulaire cible des
effets de l’ETX, des études de micro-infusion locale ont été réalisées chez le GAERS (Richards et al., 2003 ; Manning et al.,
2004). Il a été ainsi montré que la micro-infusion d’ETX dans
le cortex somatosensoriel de la face interrompt les crises
(Manning et al., 2004), alors que la même manipulation pharmacologique réalisée dans d’autres régions du cortex somatosensoriel, dans le cortex moteur, dans les noyaux de relais du
thalamus et dans le nRT n’a que peu ou pas d’effet antiépileptique (Richards et al., 2003 ; Manning et al., 2004). Ces résultats
suggérant un effet spécifique de l’ETX sur le foyer cortical des
GAERS, nous avons enregistré in vivo l’activité intracellulaire
des neurones des couches profondes du foyer cortical du
GAERS avant et après injection parentérale d’ETX à des doses
thérapeutiques (Polack et Charpier, 2009b). Suite à l’injection,
les neurones hyperactifs, des couches profondes du foyer cortical s’hyperpolarisent, leur taux de décharge diminue, et leur
activité devient similaire à celle des neurones sains de la
même région corticale enregistrée chez des animaux non épileptiques (Polack et Charpier, 2009b). Cette restauration d’une
activité normale chez les neurones des couches profondes du
foyer cortical est concomitante avec la disparition des DPO de
l’EEG cortical. Le mécanisme d’action de l’ETX serait donc
de restaurer une activité électrophysiologique normale dans
les neurones des couches profondes du foyer cortical dont
l’hyperactivité a un fort effet proépileptique. Il est difficile par
contre, à partir de nos résultats, de proposer un mécanisme
d’action moléculaire pour expliquer l’action de l’ETX sur les
neurones corticaux. Cependant, il est plausible que l’hyperpolarisation des neurones hyperactifs du foyer cortical des GAERS
soit due, au moins en partie, à une réduction du courant
sodique persistant (Polack et Charpier, 2009b).
Action de l’ETX sur les neurones
du foyer cortical des GAERS
L’ETX est le traitement de première intention des absences
humaines (Rogawski et Loscher, 2004). Ce produit abolit rapidement la survenue des crises d’absence et est inefficace sur les
autres crises généralisées chez l’homme (Browne et al., 1975 ;
Manning et al., 2003) et chez les divers modèles animaux
d’absence (Peeters et al., 1988 ; Coenen et van Luijtelaar,
2003 ; Micheletti et al., 1985 ; Danober et al., 1998 ; Shaw,
2004). Les cibles cellulaires et moléculaires de l’ETX restent
débattues. Des études in vitro ont d’abord montré que l’ETX
produit une réduction de l’amplitude du courant calcique à
bas seuil (IT) des neurones des noyaux thalamiques de relais
(Coulter et al., 1989b ; Coulter et al., 1989a ; Coulter et al.,
1990) et du nRT (Huguenard et Prince, 1994). Des expériences
similaires plus récentes n’ont pu reproduire ces résultats (Crunelli et Leresche, 2002). Une autre étude, réalisée également in
vitro sur des neurones thalamiques, a montré une diminution
partielle du courant sodique persistant (INaP) et du courant
potassique activé par le calcium (IK[Ca]) par l’ETX, sans modification du courant IT (Leresche et al., 1998). Ces derniers résultats ont été eux aussi infirmés ou partiellement remis en
Épilepsies, vol. 22, n° 1, janvier-février-mars 2010
Rôle des différents compartiments
de la boucle thalamocorticale dans l’initiation,
la propagation et la résolution des crises
Initiation et propagation
Les neurones des couches profondes du foyer cortical des
GAERS présentent la particularité de pouvoir générer, au cours
des périodes interictales, de courtes activités de type ictal
pouvant initier les crises (Polack et al., 2007). Des activités
rythmiques neuronales générées par les canaux ioniques non
synaptiques, et ayant un profil et un décours temporel similaires à l’activité ictale des neurones des couches profondes du
foyer, peuvent être induites in vitro dans la couche V du cortex
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Les crises d’absence sont-elles des crises focales ?
en bouffées des neurones thalamocorticaux constituent
probablement un processus de maintien et de renforcement
de la cohérence des activités oscillatoires dans les boucles
thalamocorticothalamiques (Timofeev et Steriade, 2004).
somatosensoriel par une dépolarisation membranaire (Silva
et al., 1991 ; Amitai, 1994). Il a également été montré in vitro
que suite à une application de carbachol, qui a pour effet de
dépolariser les neurones, les neurones de la couche V du cortex
somatosensoriel sont nécessaires et suffisants pour induire des
épisodes d’oscillations dans le potentiel de champs local (Silva
et al., 1991 ; Amitai et Connors, 1994 ; Dickson et Alonso,
1997). L’ensemble de ces données suggère que la dépolarisation tonique pathologique des neurones des couches profondes du cortex somatosensoriel périoral des GAERS augmente
anormalement leur capacité endogène à osciller. La propagation de ces activités rythmiques corticales étant favorisée
in vitro et in vivo par l’application d’antagonistes GABA(A)
(Silva et al., 1991 ; Flint et Connors, 1996 ; Castro-Alamancos,
2000), un dysfonctionnement des synapses gabaergiques, suggéré par l’existence de nombreuses mutations pour des sousunités de récepteurs GABA(A) associées au phénotype absence
(Baulac et al., 2001 ; Wallace et al., 2001 ; Cossette et al., 2002 ;
Kananura et al., 2002 ; Harkin et al., 2002 ; Dibbens et al.,
2004 ; Ito et al., 2005 ; Maljevic et al., 2006), pourrait être un
processus ictogène supplémentaire favorisant à la fois, la survenue, la propagation et la généralisation des activités épileptiques initiées par les neurones hyperactifs du foyer cortical.
Terminaison
Les mécanismes de terminaison des DPO restent obscurs
(Timofeev et Steriade, 2004). Il est plausible que les décharges
paroxystiques des neurones corticaux au cours des DPO induisent un fort accroissement de la concentration intracellulaire
de calcium via une activation des canaux calciques voltagedépendants. Le calcium, en activant les canaux potassiques
calcium-dépendants (Sah et Faber, 2002), conduirait ainsi à une
diminution de l’excitabilité cellulaire corticale et à l’interruption
des décharges épileptiques (Timofeev et Steriade, 2004). Une
diminution de la concentration extracellulaire en calcium
(Amzica et Steriade, 2000) pourrait aussi avoir pour effet de diminuer la transmission synaptique (Katz et Miledi, 1970) et contribuer ainsi à l’arrêt des crises. Parallèlement à ces modifications de
l’équilibre ionique local, des travaux réalisés in vivo sur le GAERS
suggèrent que des structures sous-corticales, telles que les ganglions de la base, qui intègrent les informations corticales et se
projettent en retour vers le cortex, pourraient constituer un système de contrôle endogène des crises d’absence (Deransart et
Depaulis, 2002 ; Slaght et al., 2002b ; Slaght et al., 2004 ; Paz
et al., 2005 ; Paz et al., 2007). Il a été montré dans notre laboratoire que les décharges paroxystiques corticales se propagent
activement dans les circuits des ganglions de la base (Slaght
et al., 2002b ; Slaght et al., 2004 ; Paz et al., 2005 ; Paz et al.,
2007) conduisant, vers la fin de la crise, à une diminution de la
décharge des neurones gabaergiques nigrothalamiques (Paz
et al., 2007). Cette désinhibition, responsable d’une désynchronisation des neurones thalamocorticaux, a pour conséquence
une réduction de l’excitabilité des neurones corticaux (Paz
et al., 2007), contribuant ainsi à la fin de la crise.
Rôle du thalamus
Le thalamus n’est pas impliqué dans l’ictogenèse proprement dite (Polack et al., 2009). Au cours des crises, les neurones des noyaux de relais du thalamus présentent une faible
activité de décharge de potentiels d’action (Pinault et al.,
1998 ; Charpier et al., 1999 ; Pinault, 2003 ; Timofeev et Steriade, 2004 ; Paz et al., 2007 ; Polack et al., 2009), contrairement aux neurones du nRT qui déchargent de manière
intense, rythmique et synchrone (Slaght et al., 2002a ;
Pinault, 2003 ; Timofeev et Steriade, 2004). Cette puissante
décharge inhibitrice du nRT hyperpolarise, via l’activation de
conductances synaptiques GABA(A) et GABA(B) (Polack et
Charpier, 2006), les neurones thalamocorticaux. Cette hyperpolarisation met secondairement en jeu des conductances
membranaires intrinsèques, tels que les courants cationiques
dépolarisant IH et calcique à bas seuil (IT) qui sont responsables de rebonds dépolarisants post-inhibiteurs (Pinault, 2003 ;
Polack et Charpier, 2006 ; Paz et al., 2007 ; Polack et al., 2009).
Cependant, ces conductances intrinsèques sont généralement
insuffisantes pour faire décharger les neurones thalamocorticaux en bouffées de potentiels d’action, car les courants GABA
(A) induits par l’activité du nRT court-circuitent le plus souvent les dépolarisations membranaires (Slaght et al., 2002a ;
Pinault, 2003 ; Timofeev et Steriade, 2004 , Polack et Charpier, 2006). Cependant, des décharges de bouffées de potentiels d’action peuvent être néanmoins générées lorsque la
dépolarisation due à IH est associée à des salves de potentiels
postsynaptiques excitateurs à haute fréquence, permettant
ainsi au potentiel membranaire d’atteindre le seuil de
décharge (Polack et Charpier, 2006). Ces quelques décharges
Conclusion : faut-il reconsidérer
la classification des épilepsies-absences ?
Nos travaux sur les crises d’absence des GAERS montrent
qu’une crise généralisée, telle que la crise d’absence, peut avoir
pour origine un foyer cortical. Nous définissons un foyer épileptogène comme un territoire cérébral dont les propriétés anatomofonctionelles permettent l’initiation d’activités ictales
pouvant éventuellement se propager secondairement, plus ou
moins rapidement, à des régions distantes. Un foyer épileptogène doit donc présenter les propriétés suivantes (Aghakhani
et al., 2004) : l’existence spécifique d’altérations cellulaires et/ou
de réseaux susceptibles de faciliter une activité intense et hypersynchrone (Amitai, 1994), l’activité des neurones du foyer doit
être capable de générer des activités paroxystiques dans des
régions cérébrales distantes, assurant ainsi la propagation, voire
la généralisation de la crise (Amitai, 1994), l’inactivation fonctionnelle de cette région focale, ou sa résection chirurgicale,
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P.-O. Polack, S. Charpier
doit supprimer les activités paroxystiques locales et propagées.
Selon ces critères, le cortex somatosensoriel périoral des modèles
génétiques GAERS et WAG/Rij constitue un véritable foyer
épileptique.
Baulac S, Huberfeld G, Gourfinkel-An I, et al. First genetic evidence of
GABA(A) receptor dysfunction in epilepsy: a mutation in the gamma2subunit gene. Nat Genet 2001 ; 28 : 46-8.
L’existence d’un foyer cortical à l’origine des crises d’absence
est en accord avec un nombre croissant d’études cliniques.
La nature généralisée des crises d’absence chez l’homme semble
être plus une convention clinique qu’un concept fondé sur des
bases électroencéphalographiques. Ainsi, une étude récente
d’enregistrements EEG « haute densité » montre que l’initiation
des crises d’absence humaines est associée à des activations
discrètes, souvent unilatérales, dans les aires frontales et orbitales (Holmes et al., 2004). Les auteurs de ce travail concluent que
les crises d’absence de leurs patients ne sont pas véritablement
généralisées, avec une implication immédiate et globale du cortex, mais sont plutôt initiées puis propagées à partir de réseaux
corticaux spécifiques (Holmes et al., 2004). Cette hypothèse a
été appuyée depuis par une autre étude montrant que les paroxysmes électriques de surface des épilepsie-absences humaines
ne sont pas immédiatement généralisés mais surviennent à partir de décharges focales généralement restreintes au cortex frontal (Sadleir et al., 2006). Les travaux cliniques et expérimentaux
semblent donc converger vers l’hypothèse d’un foyer cortical à
l’origine des crises d’absence. La confirmation de cette hypothèse chez l’homme devrait donc à terme entraîner une reclassification électroclinique des crises d’absences et, peut-être, à une
réévaluation du concept même de crises généralisées.
Broicher T, Seidenbecher T, Meuth P, et al. T-current related effects of
antiepileptic drugs and a Ca(2+) channel antagonist on thalamic relay
and local circuit interneurons in a rat model of absence epilepsy. Neuropharmacology 2007 ; 53 : 431-46.
Conflit d’intérêts : aucun.
Bennett FE. Intracarotid and intravertebral metrazol in petit mal epilepsy. Neurology 1953 ; 3 : 668-73.
Browne TR, Dreifuss FE, Dyken PR, et al. Ethosuximide in the treatment of absence (petit mal) seizures. Neurology 1975 ; 25 : 515-24.
Buzsaki G. The thalamic clock: emergent network properties. Neuroscience 1991 ; 41 : 351-64.
Castro-Alamancos MA. Origin of synchronized oscillations induced
by neocortical disinhibition in vivo. J Neurosci 2000 ; 20 : 9195-206.
Charpier S, Leresche N, Deniau JM, et al. On the putative contribution of GABA(B) receptors to the electrical events occurring during spontaneous spike and wave discharges. Neuropharmacology 1999 ; 38 :
1699-706.
Coenen AM, van Luijtelaar EL. Genetic animal models for absence epilepsy: a review of the WAG/Rij strain of rats. Behav Genet 2003 ; 33 : 635-55.
Cossette P, Liu L, Brisebois K, et al. Mutation of GABRA1 in an autosomal dominant form of juvenile myoclonic epilepsy. Nat Genet 2002 ;
31 : 184-9.
Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA. Characterization of ethosuximide reduction of low-threshold calcium current in thalamic neurons.
Ann Neurol 1989a ; 25 : 582-93.
Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA. Specific petit mal anticonvulsants reduce calcium currents in thalamic neurons. Neurosci Lett 1989b ;
98 : 74-8.
Coulter DA, Huguenard JR, Prince DA. Differential effects of petit mal
anticonvulsants and convulsants on thalamic neurones : calcium current
reduction. Br J Pharmacol 1990 ; 100 : 800-6.
Crunelli V, Leresche N. Block of Thalamic T-Type Ca(2+) Channels
by Ethosuximide Is Not the Whole Story. Epilepsy Curr 2002 ; 2 : 53-6.
□
Danober L, Deransart C, Depaulis A, et al. Pathophysiological mechanisms of genetic absence epilepsy in the rat. Prog Neurobiol 1998 ; 55 : 27-57.
Deransart C, Depaulis A. The control of seizures by the basal ganglia?
A review of experimental data. Epileptic Disord 2002 ; 4 (Suppl 3) : S61-72.
Remerciements : Pierre-Olivier Polack remercie la Ligue
française contre l’épilepsie et le laboratoire Pfizer pour lui
avoir accordé une bourse de fin de thèse afin de terminer les
travaux présentés dans cette revue.
Dibbens LM, Feng HJ, Richards MC, et al. GABRD encoding a protein
for extra- or perisynaptic GABA(A) receptors is a susceptibility locus for
generalized epilepsies. Hum Mol Genet 2004 ; 13 : 1315-9.
Dickson CT, Alonso A. Muscarinic induction of synchronous population activity in the entorhinal cortex. J Neurosci 1997 ; 17 : 6729-44.
Flint AC, Connors BW. Two types of network oscillations in neocortex mediated by distinct glutamate receptor subtypes and neuronal populations. J Neurophysiol 1996 ; 75 : 951-7.
Références
Gibbs FA, Gibbs EL. Atlas of electroencephalography. Cambridge :
Addison-Wesley Publisher, 1952.
Aghakhani Y, Bagshaw AP, Benar CG, et al. fMRI activation during
spike and wave discharges in idiopathic generalized epilepsy. Brain
2004 ; 127 : 1127-44.
Amitai Y. Membrane potential oscillations underlying firing patterns
in neocortical neurons. Neuroscience 1994 ; 63 : 151-61.
Gloor P. Contributions of the intracarotid sodium amytal and metrazol tests to the understanding of the mechanism of “centrencephalic” epilepsy. Electroencephalogr Clin Neurophysiol 1968 ; 24 : 289-90.
Amitai Y, Connors BW. The barrel cortex of rodents. In : Jones EG,
Diamond I, eds. Cerebral Cortex. New York : Plenum Press, 1994 : 299-331.
Gloor P. Epileptogenic action of penicillin. Ann N Y Acad Sci 1969 ;
166 : 350-60.
Amzica F, Steriade M. Neuronal and glial membrane potentials
during sleep and paroxysmal oscillations in the neocortex. J Neurosci
2000 ; 20 : 6648-65.
Bal T, von Krosigk M, McCormick DA. Role of the ferret perigeniculate nucleus in the generation of synchronized oscillations in vitro.
J Physiol 1995a ; 483 (Pt 3) : 665-85.
Gloor P, Avoli M, Kostopoulos G. Thalamocortical relationships in
generalized epilepsy with bilaterally synchronous spike-and-wave
discharge. In : Avoli M, Gloor P, Kostopoulos G, Naquet R, eds. eneralized
epilepsy: neurobiological approaches. Boston : Birkhauser, 1990 : 190-212.
Harkin LA, Bowser DN, Dibbens LM, et al. Truncation of the
GABA(A)-receptor gamma2-subunit in a family with generalized epilepsy
with febrile seizures plus. Am J Hum Genet 2002 ; 70 : 530-6.
Bal T, von Krosigk M, McCormick DA. Synaptic and membrane
mechanisms underlying synchronized oscillations in the ferret lateral
geniculate nucleus in vitro. J Physiol 1995b ; 483 (Pt 3) : 641-63.
Holmes MD, Brown M, Tucker DM. Are “generalized” seizures truly
generalized? Evidence of localized mesial frontal and frontopolar discharges in absence. Epilepsia 2004 ; 45 : 1568-79.
Bancaud J. Physiopathogenesis of generalized epilepsies of organic
nature (stereoencephalographic study). In : Gastaut H, Jasper HH,
Bancaud J, Waltregny A, eds. The physiopathogenesis of epilepsies. Springfield : Charles C Thomas Publisher, 1969 : 158-85.
Épilepsies, vol. 22, n° 1, janvier-février-mars 2010
Huguenard JR, Prince DA. Intrathalamic rhythmicity studied in vitro:
nominal T-current modulation causes robust antioscillatory effects.
J Neurosci 1994 ; 14 : 5485-502.
40
Les crises d’absence sont-elles des crises focales ?
Iannetti P, Spalice A, De Luca PF, et al. Ictal single photon emission
computed tomography in absence seizures: apparent implication of different neuronal mechanisms. J Child Neurol 2001 ; 16 : 339-44.
ILAE. Proposal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. From the Commission on Classification and
Terminology of the International League Against Epilepsy. Epilepsia 1981 ;
22 : 489-501.
ILAE. Definition of epilepsy. Epilepsia 2003 ; 44 : 15-6.
Ito M, Ohmori I, Nakahori T, et al. Mutation screen of GABRA1,
GABRB2 and GABRG2 genes in Japanese patients with absence seizures.
Neurosci Lett 2005 ; 383 : 220-4.
Paz JT, Chavez M, Saillet S, et al. Activity of ventral medial thalamic
neurons during absence seizures and modulation of cortical paroxysms by
the nigrothalamic pathway. J Neurosci 2007 ; 27 : 929-41.
Peeters BW, Spooren WP, van Luijtelaar EL, et al. The WAG/Rij model
for absence epilepsy: anticonvulsant drug evaluation. Neurosci Res
Communi 1988 ; 2 : 93-7.
Pinault D. Cellular interactions in the rat somatosensory thalamocortical system during normal and epileptic 5-9 Hz oscillations. J Physiol
2003 ; 552 : 881-905.
Pinault D, Leresche N, Charpier S, et al. Intracellular recordings in
thalamic neurones during spontaneous spike and wave discharges in rats
with absence epilepsy. J Physiol 1998 ; 509 (Pt 2) : 449-56.
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Downloaded by a robot coming from 88.99.165.207 on 24/05/2017.
Jasper HH, Kershman J. Electroencephalographic classification of the
epilepsies. Arch Neurol Psychiatry 1941 ; 45 : 903-43.
Polack PO, Charpier S. Intracellular activity of cortical and thalamic
neurones during high-voltage rhythmic spike discharge in Long-Evans
rats in vivo. J Physiol 2006 ; 571 : 461-76.
Jasper HH, Droogleever Fortuyn J. Experimental studies on the functional anatomy of petit mal epilelsy. Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis
1947 ; 26 : 272-98.
Jones EG. Thalamic circuitry and thalamocortical synchrony. Philos
Trans R Soc Lond B Biol Sci 2002 ; 357 : 1659-73.
Kananura C, Haug K, Sander T, et al. A splice-site mutation in
GABRG2 associated with childhood absence epilepsy and febrile convulsions. Arch Neurol 2002 ; 59 : 1137-41.
Katz B, Miledi R. Further study of the role of calcium in synaptic
transmission. J Physiol 1970 ; 207 : 789-801.
Labate A, Briellmann RS, Abbott DF, et al. Typical childhood absence
seizures are associated with thalamic activation. Epileptic Disord 2005 ; 7 :
373-7.
Leresche N, Parri HR, Erdemli G, et al. On the action of the antiabsence drug ethosuximide in the rat and cat thalamus. J Neurosci 1998 ;
18 : 4842-53.
Luders H, Lesser RP, Dinner DS, et al. Generalized epilepsies: a review.
Cleve Clin Q 1984 ; 51 : 205-26.
Maljevic S, Krampfl K, Cobilanschi J, et al. A mutation in the GABA(A)
receptor alpha(1)-subunit is associated with absence epilepsy. Ann Neurol
2006 ; 59 : 983-7.
Manning JP, Richards DA, Bowery NG. Pharmacology of absence epilepsy. Trends Pharmacol Sci 2003 ; 24 : 542-9.
Polack PO, Guillemain I, Hu E, et al. Deep layer somatosensory cortical neurons initiate spike-and-wave discharges in a genetic model of
absence seizures. J Neurosci 2007 ; 27 : 6590-9.
Polack PO, Mahon S, Chavez M, et al. Inactivation of the somatosensory cortex prevents paroxysmal oscillations in cortical and related thalamic neurons in a genetic model of absence epilepsy. Cereb Cortex 2009a ;
19 : 2078-91.
Polack PO, Charpier S. Ethosuximide converts ictogenic neurons initiating absence seizures into normal neurons in a genetic model. Epilepsia
2009b ; 50 : 1816-20.
Richards DA, Manning JP, Barnes D, et al. Targeting thalamic nuclei is
not sufficient for the full anti-absence action of ethosuximide in a rat
model of absence epilepsy. Epilepsy Res 2003 ; 54 : 97-107.
Rogawski MA, Loscher W. The neurobiology of antiepileptic drugs.
Nat Rev Neurosci 2004 ; 5 : 553-64.
Sadleir LG, Farrell K, Smith S, et al. Electroclinical features of absence
seizures in childhood absence epilepsy. Neurology 2006 ; 67 : 413-8.
Sah P, Faber ES. Channels underlying neuronal calcium-activated
potassium currents. Prog Neurobiol 2002 ; 66 : 345-53.
Manning JP, Richards DA, Leresche N, et al. Cortical-area specific
block of genetically determined absence seizures by ethosuximide. Neuroscience 2004 ; 123 : 5-9.
Shaw FZ. Is spontaneous high-voltage rhythmic spike discharge in
Long Evans rats an absence-like seizure activity? J Neurophysiol 2004 ; 91 :
63-77.
McCormick DA, Contreras D. On the cellular and network bases of
epileptic seizures. Annu Rev Physiol 2001 ; 63 : 815-46.
Meeren HK, Pijn JP, van Luijtelaar EL, et al. Cortical focus drives
widespread corticothalamic networks during spontaneous absence seizures in rats. J Neurosci 2002 ; 22 : 1480-95.
Meeren H, van Luijtelaar G, Lopes da Silva F, et al. Evolving concepts
on the pathophysiology of absence seizures: the cortical focus theory.
Arch Neurol 2005 ; 62 : 371-6.
Micheletti G, Vergnes M, Marescaux C, et al. Antiepileptic drug evaluation in a new animal model: spontaneous petit mal epilepsy in the
rat. Arzneimittelforschung 1985 ; 35 : 483-5.
Morison RS, Dempsey EW. A study of thalamocortical relations. Am
J Physiol 1942 ; 135 : 281-92.
Niedermeyer E. Proceedings: focal spikes in childhood and the
concept of “functional” spike activity. Epilepsia 1972 ; 13 : 349.
Niedermeyer E. Primary (idiopathic) genereralized epilepsy and
underlying mechanisms. Clin Electroencephalogr 1996 ; 27 : 1-21.
Niespodziany I, Klitgaard H, Margineanu DG. Is the persistent
sodium current a specific target of anti-absence drugs? Neuroreport 2004 ;
15 : 1049-52.
Silva LR, Amitai Y, Connors BW. Intrinsic oscillations of neocortex
generated by layer 5 pyramidal neurons. Science 1991 ; 251 : 432-5.
Slaght SJ, Leresche N, Deniau JM, et al. Activity of thalamic reticular
neurons during spontaneous genetically determined spike and wave
discharges. J Neurosci 2002a ; 22 : 2323-34.
Slaght SJ, Paz T, Chavez M, et al. On the activity of the corticostriatal
networks during spike-and-wave discharges in a genetic model of absence
epilepsy. J Neurosci 2004 ; 24 : 6816-25.
Slaght SJ, Paz T, Mahon S, et al. Functional organization of the circuits connecting the cerebral cortex and the basal ganglia: implications
for the role of the basal ganglia in epilepsy. Epileptic Disord 2002b
4 (Suppl 3)S9-22.
Timofeev I, Steriade M. Neocortical seizures: initiation, development
and cessation. Neuroscience 2004 ; 123 : 299-336.
Tsakiridou E, Bertollini L, de Curtis M, et al. Selective increase in
T-type calcium conductance of reticular thalamic neurons in a rat model
of absence epilepsy. J Neurosci 1995 ; 15 : 3110-7.
Wallace RH, Marini C, Petrou S, et al. Mutant GABA(A) receptor
gamma2-subunit in childhood absence epilepsy and febrile seizures. Nat
Genet 2001 ; 28 : 49-52.
Paz JT, Deniau JM, Charpier S. Rhythmic bursting in the corticosubthalamopallidal network during spontaneous genetically determined
spike and wave discharges. J Neurosci 2005 ; 25 : 2092-101.
Williams D. A study of thalamic and cortical rhythms in petit mal.
Brain 1953 ; 76 : 50-69.
41
Épilepsies, vol. 22, n° 1, janvier-février-mars 2010