Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif

DOSSIER THÉMATIQUE
Carbapénémases
Traitement systémique
des infections à bacilles Gram
négatif producteurs
de carbapénémases
Treatment of carbapenemase-producing Gram negative
infections
T. Ferry1, 2, 3, J.C. Richard2, 4
D
T. Ferry
1 Service des maladies infectieuses et
tropicales, hôpital de la Croix-Rousse,
Lyon.
2 Université Claude-Bernard
Lyon.
Lyon 1,
3 Centre
international de recherche
en infectiologie (CIRI), Inserm U1111,
CNRS UMR5308, ENS de Lyon, UCBL1,
Lyon.
4 Service de réanimation médicale et
d’assistance respiratoire, hôpital de la
Croix-Rousse, Lyon.
u fait de la diffusion à l’échelle mondiale
des bacilles à Gram négatifs (BGN) producteurs de carbapénémases, l’incidence des
infections graves à ces bactéries est en augmentation et risque de se poursuivre dans les prochaines
années. Le profil d’hydrolyse des carbapénémases
est variable selon le type de carbapénémase produite
(KPC, OXA-48, IMP, VIM ou NDM) [1]. Toutes les
carbapénémases hydrolysent les carbapénèmes, mais
les BGN producteurs de carbapénémases peuvent
tout de même conserver une susceptibilité à l’imipénem in vitro, c’est-à-dire être rendus sensibles
et avoir une concentration minimale inhibitrice
(CMI) à l’imipénem ≤ 1 mg/l (2). La présence d’une
carbapénémase est habituellement associée à une
résistance à toutes les bêtalactamines, mais aussi
à de multiples autres résistances, notamment aux
aminosides et aux fluoroquinolones, ce qui limite
considérablement les différentes options thérapeutiques. Dans cette mise au point, un focus particulier
est proposé sur les antibiotiques de dernier recours
utilisables chez des patients présentant une infection
à BGN producteurs de carbapénémases, souvent
en dehors de l’autorisation de mise sur le marché
(AMM) dans cette indication.
Devant chacune des situations cliniques il faut :
➤➤ déterminer s’il existe une indication d’antibiothérapie systémique en évaluant la gravité de
l’infection ;
➤➤ distinguer le type de bactérie en cause et
connaître ses résistances naturelles (Pseudomonas
142 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013
aeruginosa est naturellement résistant à la tigécycline et Acinetobacter baumannii est naturellement
résistant à la fosfomycine) ;
➤➤ distinguer les molécules utilisables qui restent
sensibles in vitro de celles qui sont résistantes mais
peuvent tout de même être utilisées en association.
Situations cliniques
Les situations cliniques au cours desquelles il est
nécessaire de recourir à une antibiothérapie systémique concernent essentiellement les infections
graves, potentiellement bactériémiques et associées à une lourde morbidité. Il paraît illégitime
et dangereux de traiter des infections superficielles ou une colonisation digestive ou urinaire à
bactérie productrice de carbapénémases, du fait du
risque d’émergence de résistances additionnelles
pouvant compromettre tout traitement médical
en cas de survenue ultérieure d’infection grave.
En conséquence, avant d’instaurer tout traitement antibiotique ciblant la bactérie productrice
de carbapénémases, il est essentiel de s’assurer de
l’implication de cette bactérie et de ne traiter que
les infections “cliniquement significatives”, comme
les pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM), les infections urinaires parenchymateuses, les infections du système nerveux central,
les infections de cathéter compliquées et les sepsis
à hémocultures positives. En cas d’abcédation ou
Points forts
Mots-clés
»» Le traitement optimal des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases n’est pas connu.
»» Au cours des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases, il semble nécessaire de privilégier
une association d’antibiotiques, si possible synergiques et bactéricides.
»» Au cours des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases, il semble important d’utiliser
le méropénem à forte dose, en perfusion lente, lorsque la concentration minimale inhibitrice (CMI) de ce
dernier est ≤ 4 mg/l (cut-off de sensibilité à 1 mg/l), en association, en premier lieu, avec la colimycine.
»» Les différentes associations possibles dépendent de la bactérie impliquée (P. aeruginosa est naturellement
résistant à la tigécycline ; A. baumannii est naturellement résistant à la fosfomycine) et des différentes
molécules restant actives.
Carbapénémases
Pneumopathie
acquise sous
ventilation mécanique
(PAVM)
Sepsis
Association
d’antibiotiques
d’infection postopératoire, il faudra s’assurer d’une
prise en charge chirurgicale optimale, afin de réduire
le plus possible l’inoculum bactérien, avant même
d’instaurer une antibiothérapie souvent de dernier
recours.
Molécules efficaces in vitro
et utilisables
Aminoglycosides
Les BGN producteurs de carbapénémases demeurent,
dans un petit nombre de cas, sensibles aux aminoglycosides (notamment les BGN producteurs de
KPC et de VIM, les producteurs de NDM étant le
plus souvent résistants aux aminoglycosides), en
particulier l’amikacine ou la gentamicine. En cas de
sensibilité, les aminoglycosides doivent être utilisés
dans les infections à BGN producteurs de carbapénémases, surtout s’il s’agit d’une infection associée
à des hémocultures positives ou à une PAVM. Ils
doivent alors être prescrits en association avec une
autre molécule et suivre la mise au point française
récemment publiée, qui recommande :
➤➤ d’évaluer le risque rénal ;
➤➤ d’utiliser une dose unique journalière de
30 minutes ;
➤➤ de prescrire pour une durée maximale de 5 jours ;
➤➤ d’utiliser une posologie élevée, surtout au début
du traitement, notamment en cas de choc septique ;
➤➤ de réaliser un dosage du pic pour adapter la posologie, du fait du volume de distribution parfois considérablement élevé chez les patients de réanimation.
L’amikacine (15 à 30 mg/kg/j) ou la gentamicine
(3 à 8 mg/kg/j) sont équivalentes sur des entérobactéries sensibles. Pour P. aeruginosa, la tobramycine (3 à 8 mg/kg/j) est l’aminoglycoside le plus
bactéricide, mais les résistances de haut niveau en
limitent l’utilisation. L’amikacine, souvent associée
à une résistance de bas niveau, peut être utilisée
à forte posologie (30 mg/kg/j). L’amikacine et la
tobramycine restent les aminosides les plus actifs
sur A. baumannii (3).
Les aminosides doivent être utilisés en association.
Les aminoglycosides ont une activité synergique
avec les bêtalactamines et avec la fosfomycine.
En revanche, aucune synergie ne doit être attendue
avec la colistine. Enfin, une étude récente rapporte
une plus grande efficacité de l’isépamycine sur des
souches de P. aeruginosa et A. baumannii multirésistants, en comparaison des autres aminoglycosides,
mais cet antibiotique n’est plus disponible sur le
marché français depuis 2008 (4).
Colimycine
La colimycine (polymyxine B ou colistine) est un
antibiotique ancien dont l’utilisation était devenue
rare du fait du développement des bêtalactamines
à large spectre, et notamment des carbapénèmes.
Alors que les doses usuelles étaient de 50 000 UI/kg/j
en 2 à 3 injections/j, le libellé d’AMM a été récemment modifié, et ce sont des posologies de 75 000
à 150 000 UI/kg/j qui sont maintenant recommandées, en 2 à 3 injections journalières, sans dépasser
12 millions d’UI/j. Dans une étude rétrospective
récente incluant des patients traités par colistine
pour une infection grave à BGN multirésistants, une
dose de colistine inférieure à 6 millions d’UI/j était
un facteur de risque d’échec (4, 5). Il est important
de noter que les doses de polymyxine E utilisée aux
États-Unis, et qui apparaissent donc dans les publications américaines, ne sont pas équivalentes aux
doses de polymyxine B, utilisée en Europe (exprimée
en colistine base : 1 mg/kg/j de colistine base de
polymyxine E correspond à seulement 0,5-0,6 mg/
kg/j de colistine base de polymyxine B).
L’utilisation de colistine doit se limiter aux infections documentées à BGN définis comme sensibles,
notamment chez les patients hospitalisés en réanimation, lorsque aucune autre solution satisfaisante
n’est possible. Les seules contre-indications sont
l’hypersensibilité connue à la colistine et la myasthénie. La colistine a un effet bactéricide rapide
en augmentant la perméabilité de la membrane
externe des bactéries quiescentes ou en phase de
croissance rapide. Son spectre concerne surtout les
BGN multirésistants, et notamment P. ­aeruginosa
et A. baumannii. La concentration critique de
l’EUCAST (2013.02.11, v.3.1) est de 2 mg/l pour les
entérobactéries et A. baumannii et de 4 mg/l pour
P. aeruginosa (2). Son principal effet ­indésirable
Summary
Patients with severe infection due to carbapenemaseproducing gram negative
rods have to receive, as early
as possible, optimal antimicrobial therapy. These strains
may be still susceptible to
imipenem and meropenem in
vitro (i.e. with an imipenem and
meropenem minimal inhibitory concentration ≤ 2 mg/l),
but usually exhibit multi-drug
resistance. Synergic bactericidal combination has to be
proposed, depending on the
type of pathogen, and on
the susceptibility testing. In
patients with carbapenemaseproducing Enterobacteriaceae,
high doses of meropenem may
be combined with colistin,
fosfomycin, or with tigecycline.
In patients with carbapenemase-producing P. aeruginosa,
high doses of meropenem may
be combined with colistin and
fosfomycin. In patients with
carbapenemase-producing
A. baumannii, high doses of
meropenem may be combined
with colistin, or colistin may be
combined with tigecycline.
Keywords
Carbapenemases
Ventilator-associated
pneumonia
Sepsis
Antibiotic combination
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 | 143
DOSSIER THÉMATIQUE
Carbapénémases
Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif
producteurs de carbapénémases
est la néphrotoxicité (tubulopathie), surtout si des
aminoglycosides sont utilisés en association. La
néphrotoxicité peut survenir dès les premiers jours
du traitement ; elle est dose-dépendante, et limite
le plus souvent la durée d’utilisation de colistine à
15 jours. L’insuffisance rénale n’est pas une contreindication, mais il faut adapter la posologie à la
clairance de la créatinine. L’autre toxicité potentielle est neurologique (paresthésie, confusion et,
exceptionnellement, blocage neuromusculaire avec
apnée). Du fait d’une hétérorésistance (sous-population résistante au sein d’une population sensible)
et de l’acquisition rapide de résistance, la colistine
par voie i.v. doit être utilisée en association. Son
activité est synergique in vitro avec celle des bêtalactamines, de la fosfomycine et de la tigécycline.
En revanche, aucune synergie n’est attendue avec
les aminoglycosides.
En cas de PAVM à P. aeruginosa ou à A. baumannii
chez des patients intubés, il est possible d’associer
la colimycine i.v. et la colimycine par voie inhalée. Il
est important de noter que la forme spécifique pour
l’inhalation doit être utilisée avec des nébulisateurs
spécifiques, et la distribution intrapulmonaire de
l’antibiotique peut être nettement améliorée en
optimisant les réglages du respirateur (6). La posologie est de 3 à 6 M UI/j, en 2 à 3 prises. L’inhalation
peut provoquer un bronchospasme, et la première
dose doit impérativement être administrée sous
surveillance médicale, après désencombrement
bronchique. Des hémoptysies ont également été
rapportées. Le bénéfice de la colimycine inhalée en
complément de la colimycine utilisée par voie i.v.
n’a pas été définitivement établi dans les études
prospectives chez les patients présentant une PAVM.
Une étude rétrospective récente ne retrouve pas de
bénéfice à utiliser la colimycine par voie inhalée en
complément de la voie i.v. (7).
Tableau. Synergie in vitro entre les molécules efficaces in vitro sur des entérobactéries productrices de carbapénémases (12).
Amino­
glycosides
Aminoglycosides
Colistine
Fosfomycine
Tigé­cycline
Carbapénème
efficace in vitro
Non
Oui
ND
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Oui
Colistine
Non
Fosfomycine
Oui
Oui
Tigécycline
ND
Oui
Oui
Carbapénème
efficace in vitro
Oui
Oui
Oui
Non
Non
ND : données non disponibles.
144 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013
Fosfomycine
La fosfomycine utilisée par voie i.v. est un antibiotique bactéricide (blocage de la synthèse de la paroi
bactérienne) à large spectre, de faible poids moléculaire, à bonne diffusion dans les tissus et dans les
liquides biologiques. A. Baumannii est naturellement
résistant à la fosfomycine. La concentration critique
de l’EUCAST a été fixée à 32 mg/l (2). Son activité
antibiotique est temps-dépendante. La posologie
habituelle dans les infections graves est de 12 à
16 g/j, en 3 à 4 administrations de 4 g en 4 heures.
La fosfomycine est éliminée par voie urinaire, et la
dose s’adapte à la clairance de la créatinine. La fosfomycine induit très souvent des hypokaliémies qu’il
est nécessaire de compenser, et une posologie élevée
peut causer des neutropénies. La fosfomycine doit
être utilisée en association, du fait de l’acquisition
rapide de résistance. Elle est synergique in vitro avec
les bêtalactamines, les aminosides, la colimycine et
la tigécycline (tableau).
Tigécycline
La tigécycline appartient à la classe des glycylcyclines (antibiotiques semi-synthétiques proches de
la tétracycline). Elle est utilisée par voie parentérale
à la dose de 100 mg lors de la première injection
puis de 50 mg/12 h. La tigécycline inhibe la synthèse
protéique en ciblant le ribosome et est bactériostatique, notamment sur Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Escherichia coli et A. baumannii. La
tigécycline est habituellement active in vitro sur les
BGN (y compris les multirésistants), à l’exception
de P. aeruginosa, ainsi que les Proteus, Morganella et
Providencia spp. (8). La tigécycline est synergique in
vitro avec la colistine et la fosfomycine (tableau).
F. Sbrana et al. rapportent une série de 26 patients
de réanimation chirurgicale avec des infections à
Klebsiella pneumoniae producteurs de carbapénémases (PAVM, bactériémie, péritonite, infection
urinaire parenchymateuse) traités par tigécycline,
majoritairement en association avec la gentamicine,
la fosfomycine ou la colistine. La mortalité à J30
était seulement de 12 %, en sachant que ces patients
n’avaient pas de comorbidités majeures et que peu
d’entre eux étaient en choc septique (3/26) [9].
En septembre 2010, la Food and Drug Administration
(FDA) a procédé à une communication concernant
une analyse poolée de 13 essais cliniques qui comparaient la tigécycline à d’autres molécules. Cette
analyse a mis en évidence un surrisque de décès chez
DOSSIER THÉMATIQUE
les patients traités par cette molécule, particulièrement dans le sous-groupe de ceux qui présentaient
une PAVM. Ce surrisque était probablement lié à une
progression de l’infection, par manque d’efficacité de
la tigécycline. En conséquence, la FDA recommande
d’éviter de prescrire la tigécycline dans les infections
sévères (sepsis, PAVM) en monothérapie. Plusieurs
séries récentes rapportent des bactériémies persistantes et une inefficacité de la tigécycline lorsque
l’isolat a une CMI ≥ 1 mg/l (10). Cela pourrait être
expliqué par les propriétés bactériostatiques de la
tigécycline et par un pic sérique insuffisant aux doses
habituellement recommandées. Des doses 2 fois
plus importantes de tygécycline (200 mg, suivis
de 100 mg/12 h) pourraient être utilisées dans ces
infections graves, mais les données disponibles de
tolérance et d’efficacité sont limitées (11).
Molécules généralement
inefficaces in vitro
mais pouvant quand même
être utilisées à forte dose
ou à dose conventionnelle
Carbapénèmes
Par définition, les carbapénèmes sont hydrolysés par
les carbapénémases, et leur utilisation est compromise dans les infections graves à BGN producteurs
de ces enzymes. La concentration critique définissant les souches sensibles a été fixée à 2 mg/l pour
l’imipénem et le méropénem, et à 1 mg/l pour le
doripénem. En fait, il existe une grande variabilité
dans les CMI aux carbapénèmes au sein des isolats
producteurs de carbapénémases. À titre d’exemple,
dans une étude grecque portant sur des isolats de
K. pneumoniae producteurs d’enzymes de type
VIM (12), les CMI aux carbapénèmes variaient de
0,125 à 32 mg/l, et 79 % des isolats avaient une CMI
≤ 4 mg/l à au moins 1 carbapénème.
Lorsqu’une entérobactérie productrice de carbapénémases reste sensible aux carbapénèmes, les
associations carbapénème-aminoglycoside, carbapénème-colistine et carbapénème-fosfomycine sont
synergiques in vitro (tableau) [12-14].
Lorsqu’une entérobactérie productrice de carbapénémases présente des CMI élevées aux carbapénèmes,
les associations carbapénème-aminoglycoside,
carbapénème-colistine (y compris lorsque l’isolat
est résistant à la colistine) et carbapénème-fosfomycine restent synergiques in vitro (12-14).
Dans un modèle pharmacodynamique in vitro simulant les concentrations d’antibiotiques à l’équilibre
dans le liquide interstitiel pulmonaire, l’association
du méropénem (à forte dose avec perfusions prolongées) et de la tigécycline était efficace sur les souches
de K. pneumoniae productrices de carbapénémases
jusqu’à une CMI au méropénem de 16 mg/l (15).
Dans un modèle de pneumonie à P. aeruginosa,
S. Bellais et al. ont montré que l’imipénem (CMI à
128 mg/l, utilisé à une dose équivalente à 1 g/8 h
chez l’homme) réduisait l’inoculum bactérien, mais
sans améliorer la survie (16). D’autres modèles
animaux ont montré que les carbapénèmes à forte
dose (doripénem à une équivalence de de 2 g/8 h,
administré en perfusion d’au moins 3 h) restaient
bactéricides (i.e. avec 40 à 50 % du temps passé
au-dessus de la CMI) et permettaient une réduction de l’inoculum bactérien de K. pneumoniae
producteurs de KPC ayant une CMI au doripénem
comprise entre 4 et 16 mg/l (17). Des simulations
de Monte-Carlo révèlent qu’avec le méropénem une
administration de 2 g/8 h en perfusion d’au moins
3 heures est la plus adaptée pour obtenir un temps
avec des concentrations sériques au-dessus des CMI
d’au moins 50 % lorsque la CMI au méropénem est
à 8 mg/l.
Z.A. Qureshi et al. ont rapporté une série de
41 patients présentant une infection avec hémocultures positives à K. pneumoniae producteurs de
carbapénémases (KPC) [18]. La mortalité globale
était de 39 % à J30. L’utilisation d’une combinaison
d’antibiotiques, majoritairement l’association colistine et carbapénème, était indépendamment associée
à une meilleure survie en analyse multivariée. Il est
important de noter que la majorité des isolats avaient
une CMI à l’imipénem à 4 mg/l, donc rendus comme
résistants sur la base des critères de l’EUCAST (18).
Du fait de sa haute affinité pour les carbapénémases, notamment pour les KPC, l’ertapénem à
1 g/j pourrait être utilisé comme “substrat suicide”
de la carbapénémase (qui se trouve ainsi inhibée,
au moins en partie) en association avec l’injection
de méropénem ou de doripénem. Cette stratégie
a été utilisée avec succès chez 3 patients ayant un
sepsis urinaire (dont 2 avec hémocultures positives)
à K. pneumoniae producteurs de carbapénémases
totorésistante (KPC-2) [19].
Dans une revue récente des données cliniques disponibles dans la littérature concernant les infections
à K. pneumoniae producteurs de carbapénémases,
alors que l’utilisation de colistine ou de tigécycline
en monothérapie semblait peu efficace, avec un
taux de succès comparable à celui d’une antibioLa Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 | 145
DOSSIER THÉMATIQUE
Carbapénémases
Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif
producteurs de carbapénémases
thérapie inadaptée, toutes les combinaisons actives
semblaient associées à un meilleur taux de survie,
surtout lorsque ces combinaisons contenaient un
carbapénème (12).
En conséquence, les carbapénèmes à fortes doses
et en perfusions prolongées (en particulier le méropénem et le doripénem, à l’exclusion de l’imipénem
qui, non stable à température ambiante, n’est donc
pas utilisable en perfusion longue et qui est mal
toléré à forte dose) pourraient être utilisés en cas
d’infection à BGN producteurs de carbapénémases,
surtout si la CMI est ≤ 4 ou égale à 8 mg/l pour ces
molécules, et s’il n’y a pas d’autres recours thérapeutiques (20).
Aztréonam
L’aztréonam appartient à la famille des monobactames. Il est habituellement utilisé par voie parentérale, à la posologie de 3 à 6 g/j en 3 à 4 injections
journalières. Pour certaines infections graves (bactériémie, PAVM) à germes multirésistants, des posologies plus élevées (jusqu’à 8 g/j) sont proposées. La
demi-vie est de 1,7 heure. Il faut adapter les doses
en cas d’insuffisance rénale. Le spectre ne concerne
que les BGN, puisque l’aztréonam n’a aucune activité pour les PLP des bactéries à Gram positif et les
anaérobies. L’aztréonam affecte la synthèse de la
paroi bactérienne en inhibant plusieurs protéines de
liaison à la pénicilline (PLP), et particulièrement la
PLP3, provoquant une forme filamenteuse chez les
bactéries à Gram négatif (sauf sur A. baumannii qui
est naturellement résistant). L’aztréonam confère une
bactéricidie concentration-dépendante, sans effet
postantibiotique. Lorsque l’isolat est rendu sensible
(par exemple CMI ≤ 1 mg/l pour les entérobactéries et
P. aeruginosa), un traitement par aztréonam à la dose
de 2 g/6 h permet d’obtenir des taux sériques satisfaisants, notamment chez les patients de réanimation,
avec un haut volume de distribution (21). La tolérance
de l’aztréonam est particulièrement bonne. Les principaux événements indésirables pouvant survenir
sous traitement sont une neutropénie, une cytolyse
hépatique, une douleur avec ou sans thrombophlébite au site d’injection, et des troubles digestifs. Les
carbapénémases hydrolysent l’aztréonam, sauf les
métallo-bêtalactamases. L’aztréonam pourrait donc
avoir un intérêt dans le traitement des infections à
BGN producteurs de métallo-bêtalactamases. Dans
un modèle animal de pneumonie chez le rat à P. aeruginosa producteur de métallo-bêtalactamase VIM-2
sensible à l’aztréonam (CMI à 0,25 mg/l), l’utilisation
146 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013
d’aztréonam à forte dose (équivalente aux fortes doses
utilisées chez l’homme, 2 g/6 h) était associée à une
moindre mortalité, par rapport aux autres bêtalactamines (16). Toutefois, il faut être prudent car les BGN
producteurs de métallo-bêtalactamase coproduisent
souvent une bêtalactamase à spectre étendu qui, elle,
hydrolyse l’aztréonam et le rend inactif.
Ceftazidime
La ceftazidime est une céphalosporine de troisième
génération (C3G) au spectre élargi sur P. aeruginosa,
mais moins efficace que les autres C3G sur les entérobactéries. La posologie dans les infections graves
est de 6 g/j. L’activité catalytique des carbapénémases touche toutes les bêtalactamines. Toutefois, les
carbapénémases de classe A (notamment la KPC-6)
touchent respectivement 36 et 82 fois moins la
ceftazidime que l’aztréonam ou les C3G (22). Dans
un modèle animal de péritonite chez la souris, la
ceftazidime semblait plus efficace que les autres
bêtalactamines (imipénem, ertapénem, pipéracillinetazobactam) sur une souche OXA-48 encore sensible
à l’imipénem et à la ceftazidime selon l’EUCAST (CMI
à 0,5 mg/l et 0,25 mg/l, respectivement) [23]. Dans le
modèle de pneumonie à P. aeruginosa de S. Bellais et
al., la ceftazidime (CMI à 256 mg/l, utilisée à une dose
équivalente à 2 g/8 h chez l’homme) réduisait l’inoculum bactérien, mais sans améliorer la survie (16).
Rifampicine
La rifampicine est un antibiotique actif sur les cocci
à Gram positif, les bactéries intracellulaires, et n’est
pas active sur les Gram négatifs en dehors des Neisseria spp. et d’Haemophilus influenzae. La rifampicine est bactéricide en inhibant la transcription de
l’ADN bactérien en se fixant sur l’ARN polymérase.
La rifampicine est métabolisée au niveau hépatique
et a une demi-vie d’environ 3 h. La rifampicine en
monothérapie conduit très rapidement à l’émergence
de souches résistantes. Elle doit toujours être utilisée
en association. La posologie est de 10 mg/kg/j en
1 injection dans la tuberculose, et peut atteindre
20 mg/kg/j en 2 injections dans les infections graves
à Gram positif comme les endocardites infectieuses
sur valve prothétique.
Certaines données in vitro montrent que la rifampicine est bactéricide en association sur des isolats
d’A. baumannii ou de P. aeruginosa résistants aux
carbapénèmes. En effet, l’association colistine-­
DOSSIER THÉMATIQUE
rifampicine et, surtout, la triple association colistinedoripénem-rifampicine sont synergiques in vitro sur
des isolats de K. pneumoniae, d’E. coli, d’A. baumannii
et de P. aeruginosa résistants aux carbapénèmes et
à la colistine (24). L’association colistine-rifampicine est également synergique sur A. baumannii et P.
aeruginosa dans l’étude de F. Timurkaynak et al. (25).
Dans des modèles animaux de méningite et de pneumonie à A. baumannii résistantes aux carbapénèmes,
les associations imipénem-rifampicine et colistinerifampicine sont significativement meilleures sur la
survie que les groupes contrôles (26).
Aucune donnée clinique n’est disponible quant
à l’utilisation de la rifampicine chez les patients
présentant des infections à BGN producteurs de
carbapénémases.
Doxycycline
La doxycycline appartient à la classe des tétracyclines, agents bactériostatiques inhibant la synthèse
protéique des bactéries. La doxycycline n’est généralement pas active sur les entérobactéries, et les
CMI sont élevées pour A. baumannii et P. aeruginosa.
Les associations doxycycline-doripénem et doxycycline-colistine sont indifférentes in vitro. Aucune
donnée chez l’animal ou en clinique n’est disponible concernant l’utilisation de doxycycline dans
des infections graves à BGN producteurs de carbapénémases. Du fait de concentrations urinaires de
doxycycline 10 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques, la doxycycline a parfois
été utilisée avec succès pour traiter les infections
urinaires basses à BGN multirésistants, notamment
à K. pneumoniae producteur de carbapénémases ou
à P. aeruginosa multirésistant (27, 28).
Traitements proposés
en fonction de la bactérie
en cause et du type d’infection
En l’absence de données cliniques concernant la
tolérance et l’efficacité des thérapeutiques potentiellement utilisables au cours des infections à bactéries
productrices de carbapénémases, le schéma thérapeutique idéal est inconnu. Pour traiter une infection cliniquement significative à BGN producteur
de carbapénémases, une combinaison d’au moins
2 antibiotiques actifs est recommandée, pour
limiter au minimum la sélection de résistances sous
t­ raitement. Dans certaines situations, des antibiotiques inefficaces in vitro pourront être utilisés, en
association, du fait de leur synergie potentielle avec
un antibiotique efficace in vitro. Un des problèmes
majeurs concerne le délai pour obtenir le profil de
sensibilité de l’isolat, puisqu’une thérapeutique
initialement inadaptée est associée à un mauvais
pronostic (29). La question de la durée de traitement
est aussi importante. Chez les patients présentant
une infection grave à BGN producteur de carbapénémases, il peut enfin être discuté de prolonger le
traitement antibiotique (surtout si l’antibiothérapie
utilisée est bactériostatique), afin de faciliter l’éradication bactérienne et d’éviter ainsi toute rechute
qui pourrait compromettre le pronostic vital.
Concernant le type de traitement proposé, il est
nécessaire de distinguer les infections à entérobactéries des infections à P. aeruginosa ou à A. Baumannii
producteurs de carbapénémases.
Infections à entérobactéries
productrices de carbapénémases
Au cours des infections à entérobactéries productrices
de carbapénémases, plusieurs associations peuvent
être proposées, en fonction de l’antibiogramme. En
premier lieu, les carbapénèmes, et notamment le
méropénem, en perfusions prolongées semblent
être une option de choix, en association, lorsque la
CMI de l’entérobactérie au méropénem est ≤ 4 mg/l.
Dans une série espagnole publiée en 2012 incluant
40 patients présentant une bactériémie à entérobactéries productrices d’OXA-48, la prévalence d’un choc
septique était élevée (45 %), tout comme la mortalité
à J30 (50 %). Soixante-dix pour cent des patients ont
pu recevoir une combinaison d’antibiotiques efficaces
parmi les antibiotiques suivants : amikacine, fosfomycine, colistine, tigécycline et doripénem. Le doripénem
était utilisé à forte dose (6 g/j) lorsque la CMI était
comprise entre 2 et 4 mg/l (29). Dans une autre étude
rétrospective de cohorte concernant 125 patients
ayant présenté un sepsis avec hémocultures positives
à K. pneumoniae producteur de carbapénémases,
l’utilisation d’une combinaison d’antibiotiques actifs
in vitro (principalement colistine-tigécycline-méropénem) était un facteur indépendant de survie à
J30 (30). À ce jour, les facteurs de risque de décès
documentés chez des patients présentant une infection à entérobactérie productrice de carbapénémases
sont : une résistance aux carbapénèmes avec une
CMI à l’imipénem > 4 mg/l (20) ; une antibiothérapie
inappropriée (31) ; une mono-­antibiothérapie (31) ;
La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013 | 147
DOSSIER THÉMATIQUE
Carbapénémases
L es auteurs n’ont pas précisé leurs
éventuels liens d’intérêts.
Traitement systémique des infections à bacilles Gram négatif
producteurs de carbapénémases
l’âge (31) ; la sévérité des comorbidités associées ; le
score APACHE II lors du sepsis (31) ; une immunosuppression (cancer évolutif et transplantation) ; un
sepsis sévère ou un choc septique (32) et l’absence
d’éradication microbiologique à J7.
En association avec le méropénem, plusieurs molécules peuvent être proposées : méropénem-colistine
ou méropénem-fosfomycine ou méropénem-tigécycline, en fonction de l’antibiogramme et de la
fonction rénale du patient. Une triple association,
par exemple méropénem-colistine-fosfomycine
ou méropénem-colistine-tigécycline, pourrait être
proposée pour limiter le risque de résistance acquise
sous traitement.
Lorsque la CMI au méropénem est élevée (> 8 mg/l),
l’association colistine-fosfomycine sera utilisée en
priorité. L’utilisation d’ertapénem comme “substrat
suicide”, en association avec le méropénem ou le
doripénem à fortes doses, avec une autre molécule
active, ne pourra s’envisager qu’en l’absence d’autres
possibilités. Les associations colistine-tigécycline ou
fosfomycine-tigécycline pourront être proposées en
seconde intention, notamment si le patient présente
une insuffisance rénale aiguë nécessitant d’éviter
toute néphrotoxicité.
Infections à Acinetobacter baumannii
producteur de carbapénémases
Infections à Pseudomonas aeruginosa
producteur de carbapénémases
Conclusion
Au cours des infections à P. aeruginosa producteur
de carbapénémases, plusieurs associations peuvent
être proposées, en fonction de l’antibiogramme, à
l’exclusion de la tigécycline (résistance naturelle).
Comme pour les entérobactéries productrices de
carbapénémases, l’utilisation de méropénem est à
privilégier, en association avec la colistine ou avec
la fosfomycine, lorsqu’il est rendu efficace in vitro
(CMI ≤ 4mg/l). La triple association méropénemcolistine-fosfomycine peut également être proposée.
L’aztréonam ou la ceftazidime peuvent également
être utilisés à fortes doses, en association, si ces
molécules restent efficaces in vitro. En cas de résistance aux carbapénèmes avec des CMI élevées, l’association colistine-fosfomycine est à privilégier. En
cas de résistance à l’un des 2, il pourrait être envisagé
d’utiliser la rifampicine en association, mais cela est
grandement limité par :
➤➤ l’absence de données cliniques disponibles dans
cette indication ;
➤➤ l’absence de données sur la dose à utiliser ;
➤➤ les possibles interactions médicamenteuses liées
à l’induction enzymatique.
148 | La Lettre de l’Infectiologue • Tome XXVIII - no 4 - juillet-août 2013
Au cours des infections à A. baumannii producteur
de carbapénémases, plusieurs associations peuvent
être proposées, en fonction de l’antibiogramme, à
l’exclusion de la fosfomycine (résistance naturelle).
Comme pour les entérobactéries productrices de
carbapénémases, l’utilisation de méropénem est
à privilégier, en premier lieu en association avec la
colistine. En cas de résistance aux carbapénèmes,
l’association colistine-tigécycline pourra être utilisée,
en sachant que la tigécycline est inconstamment
active sur A. baumannii. Parmi les 18 patients de la
série de K.B. Anthony et al. (infections graves à BGN
multirésistants traitées par tygécycline), 10 étaient
infectés par un A. baumannii multirésistant (10), et
la sensibilité à la tigécycline semblait avoir un rôle
pronostique, puisque 4 des 5 patients qui étaient
infectés avec une souche de sensibilité intermédiaire
à la tigécycline (CMI > 2 et < 8 mg/l) sont décédés.
L’autre alternative est l’association colistine-rifampicine ou tigécycline-rifampicine, avec les restrictions détaillées plus haut concernant l’utilisation
de rifampicine dans cette indication.
Le choix des molécules antibiotiques dans la prise en
charge thérapeutique des infections graves à BGN
producteurs de carbapénémases reste une question difficile, et les données cliniques chez l’homme
manquent pour nous aider dans les décisions qu’impose ce contexte difficile. Quelques règles de base
et différents schémas thérapeutiques peuvent être
proposés. Il est important de toujours recourir à une
association d’antibiotiques, si possible synergique et
bactéricide. Lorsque les isolats sont encore sensibles,
même partiellement, aux carbapénèmes, il semble
important de privilégier l’utilisation de méropénem
à forte dose, en perfusion lente, en association avec
la colimycine (pour les entérobactéries, P. aeruginosa
et A. baumannii) ou avec la fosfomycine (pour les
entérobactéries et P. aeruginosa) ou encore avec la
tigécycline (pour les entérobactéries et A. baumanii).
Des essais thérapeutiques sont nécessaires pour
évaluer précisément et valider ces différentes associations, les posologies, les rythmes d’administration
et les durées de traitement. À l’avenir, la commercialisation d’inhibiteurs de carbapénémases pourrait
transformer la prise en charge thérapeutique de ces
patients.
■
DOSSIER THÉMATIQUE
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