Tous les embryons peuvent-ils être donnés ? Aspects génétiques

Revue
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2008 ; 10 (1) : 30-3
Tous les embryons peuvent-ils être
donnés ? Aspects génétiques
Should all the embryos be in donation process ? Genetic aspects
Résumé. L’accueil d’embryons offre maintenant de nouvelles possibilités thérapeutiques à
certains couples infertiles. Il existe des indications génétiques spécifiques à l’accueil d’embryons comme lorsque des maladies graves à transmission héréditaire existent dans les
familles respectives des deux membres d’un couple et que l’enfant a un risque élevé d’être
atteint par l’une d’entre elles ou encore lorsqu’une stérilité chez un homme ou une femme se
double d’un risque de transmission d’une anomalie génétique grave à un enfant par l’autre
partenaire. La cause de la fécondation in vitro à l’origine des embryons surnuméraires peut
être, dans certains cas, l’existence d’une anomalie génétique chez un des parents biologiques.
Les embryons proposés à l’accueil sont donc considérés comme potentiellement à risque et il
importe qu’une consultation à visée génétique soit réalisée de façon à connaître précisément
les indications de la fécondation in vitro initiale et à vérifier si un bilan génétique approprié
avait été réalisé à ce moment. En fonction de ces données, des embryons pourront être exclus
du processus d’accueil sur la base de critères établis récemment par la Commission de
Génétique de la Fédération Française des CECOS.
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Jean-Pierre Siffroi
APHP, Hôpital Trousseau, Service de
Génétique et Embryologie médicales,
26 avenue du Dr Arnold Netter,
75012 Paris ; Université Pierre et Marie
Curie- Paris VI ; EA 1533, Paris
<[email protected]>
Mots clés : don d’embryon, risque génétique, infertilité, CECOS
Abstract. Embryo donation is now an acceptable practice which offers new therapeutic
possibilities to many infertile couples. It can be proposed for genetic reasons like the existence
of hereditary diseases in the families of both members of a couple, leading to a high risk of
transmission to a child, or when a male or female sterility is associated with a transmissible
genetic abnormality from the other partner. Embryos eligible for donation may have been
conceived by in vitro fertilization performed because of a male or female infertility of genetic
origin. As a consequence, they are considered at increased risk of carrying a known or
unknown genetic abnormality related to parental infertility. A consultation should be provided
before donation acceptation for defining exactly the causes of the initial in vitro fertilization
and checking the genetic screening in the couple. According to recent guidelines established
by the Genetics Commission of the French Federation of CECOS, some embryos could be
excluded from donation process.
Key words: Embryo donation, genetic risk, genetic guidelines, infertility, CECOS
Contexte génétique
de l’accueil d’embryons
médecine thérapeutique
Tirés à part : J.-P. Siffroi
30
Si beaucoup de fécondations in
vitro sont motivées par des problèmes
de pathologies tubaires ou d’infections
du tractus génital chez l’homme, et ne
présentent pas de risque génétique a
priori, d’autres ont lieu dans un
contexte d’infertilité de couple inexpliquée ou d’infertilité masculine ou féminine pour lesquelles des causes génétiques peuvent être avancées. A titre
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 1, janvier-février 2008
doi: 10.1684/mte.2008.0128
Médecine
de la Reproduction
Gynécologie
Endocrinologie
Dans le don de gamètes classique,
le bilan génétique fait chez les donneurs ou donneuses (enquête génétique
et caryotype systématiques), et l’obligation dans certains pays comme la
France que ces personnes donneuses
aient déjà au moins un enfant en bonne
santé, font que le risque génétique
d’une conception par don de gamètes
est probablement inférieur à celui d’une
conception naturelle dans la population générale [1]. Par contre, dans l’ac-
cueil d’embryons, le fait que la conception ait eu lieu par fécondation in vitro
soulève la question des indications mêmes de cette dernière et du risque génétique éventuellement rattaché.
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
d’exemple, la relation entre la survenue d’une oligozoospermie sévère ou d’une azoospermie et l’existence d’un remaniement équilibré du caryotype comme une translocation
est bien connue et les nombreuses études faites sur ce sujet
font état d’une fréquence de ces anomalies de plusieurs pour
cent chez les hommes infertiles contre 1/500 dans la population générale [2]. La même relation existe probablement
aussi chez la femme, peut-être de façon moins nette
aboutissant uniquement à une hypofertilité, comme cela a
pu être montré dans les couples candidats à l’ICSI (intracytoplasmic sperm injection) [3]. Toujours chez la femme,
la survenue d’une insuffisance ovarienne prématurée peut
être due à des causes génétiques bien identifiées comme
l’existence d’une prémutation en amont du gène FMR1 responsable du syndrome de l’X fragile [4, 5].
Autre exemple parlant, des mutations du gène CFTR
responsables de la mucoviscidose sont retrouvées chez
environ 80 % des hommes présentant des azoospermies
excrétoires par absence bilatérale des canaux déférents.
L’infertilité chez ces hommes est parfaitement contournable par ICSI après biopsie testiculaire mais ce traitement
expose la descendance à une mucoviscidose grave pour
peu que la conjointe n’ait pas été testée (risque de 1/25
qu’elle soit également porteuse d’une mutation). Enfin,
dernier exemple, les microdélétions dans la région AZFc
du chromosome Y touchent environ 10 % des hommes
présentant des oligozoospermies extrêmes qui peuvent
maintenant avoir une descendance par ICSI [6].
On voit bien que le risque génétique pour un embryon
issu de FIV dépend étroitement de l’indication de la fécondation in vitro dont il est issu et du bilan génétique réalisé
chez les parents biologiques. Il s’ensuit que des embryons
porteurs d’un risque génétique connu, nécessitant la pratique d’un diagnostic prénatal, ou ceux dont la fertilité à
l’âge adulte sera à coup sûr altérée, comme les embryons
mâles issus d’un père porteur d’une délétion de l’Y, ne
pourront pas être proposés à l’accueil, à moins d’instaurer
un système difficilement acceptable d’embryons de
« deuxième choix » à proposer à des couples acceptant de
prendre ce risque. Ces derniers devront tout de même être
informés du risque génétique et/ou épigénétique inhérent
à toute grossesse après AMP mais aussi du fait que des
embryons peuvent être issus de FIV pour un problème
génétique non diagnostiqué chez les parents biologiques.
Bilan génétique chez les parents
biologiques et le couple d’accueil
D’après la loi, le consentement final des parents biologiques qui désirent donner leurs embryons à un autre couple doit faire l’objet d’une consultation au cours de laquelle
des informations médicales et biologiques (bilan viral) seront ajoutées au dossier. Cette consultation devra également
s’attacher à vérifier, selon les indications de la FIV initiale, si
un bilan génétique correct a été effectué au départ (caryo-
type, étude de l’Y, CFTR, etc.). Si tel n’a pas été le cas, les
parents biologiques pourront s’étonner que ce bilan n’ait
pas été réalisé pour eux-mêmes lorsqu’ils étaient inclus
dans un protocole FIV. En cas de refus de leur part de
pratiquer ou de compléter ce bilan génétique, les embryons
ne pourraient pas être acceptés pour l’accueil. Par contre,
aucun test génétique, comme le caryotype ou la recherche
de maladies héréditaires fréquentes, n’est à pratiquer de
façon systématique chez les parents biologiques tant que les
indications de la FIV initiale ne l’imposent pas [7].
En ce qui concerne le couple d’accueil, aucun bilan
génétique ne s’impose en dehors de la recherche d’une
éventuelle incompatibilité immunologique pouvant faire
courir un risque à la grossesse, comme la survenue d’une
allo-immunisation due au rhésus par exemple.
Facteurs génétiques d’exclusion
de l’accueil d’embryons
Sur la base d’une augmentation a priori du risque
génétique chez les embryons destinés à l’accueil, la Commission de Génétique des CECOS a établi une liste de
situations dans lesquelles le retrait des embryons du processus d’accueil est recommandé [8] (tableau 1).
L’existence d’un remaniement équilibré du caryotype,
comme une translocation ou une inversion, chez l’un ou
l’autre parent biologique est considérée comme un facteur
d’exclusion. Les raisons tiennent à la probabilité importante
que ce remaniement ait été transmis de façon déséquilibrée à
l’embryon et que l’enfant à naître soit porteur d’un syndrome
chromosomique associant malformations et retard mental.
La constatation d’une mosaïque chromosomique touchant les autosomes, même avec un pourcentage faible de
cellules anormales, est également jugée comme un motif
valable pour ne pas accepter un embryon pour l’accueil.
En effet, la caractéristique des mosaïques est de présenter
un taux de cellules aneuploïdes qui peut être variable
selon les tissus examinés. Une fréquence faible dans le
sang ne garantit pas un taux identique dans les gonades et
n’exclut pas la possibilité que l’embryon soit porteur d’une
aneuploïdie à l’état homogène.
La présence d’une microdélétion du chromosome Y
chez le père biologique pose un problème plus difficile à
résoudre car cette anomalie n’entraîne qu’un problème de
fertilité à l’âge adulte. Tout embryon masculin ayant hérité
de cet Y anormal sera donc un homme infertile en devenir,
c’est-à-dire un homme porteur d’un « handicap » identique
à celui de son père biologique et potentiellement identique
aussi à celui de son père « adoptif » si une anomalie de l’Y
s’avère être une des causes d’infertilité dans le couple d’accueil. Cette situation n’est pas invraisemblable puisque les
microdélétions du chromosome Y touchent environ 10 %
des hommes présentant une azoospermie ou une oligozoospermie extrême sécrétoire idiopathique [6]. Le caractère
obligatoire de la transmission d’une anomalie génétique à
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 1, janvier-février 2008
31
Revue
Tableau 1. Recommandations pour l’accueil d’embryons en fonction des risques génétiques
identifiés dans le couple de parents biologiques
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
Type de risque généttique
32
Recommandations pour l’accueil d’embryons
Exclusion
Discussion en comité ad hoc
Risque génétique chez l’un ou l’autre parent biologique ou chez les deux
Anomalie de structure équilibrée dans le caryotype
Mosaïque pour les autosomes
Mosaïque pour les gonosomes
Variant chromosomique
Indication de DPN ou de DPI
Couple entre apparentés
Risque génétique chez le père biologique
Microdélétion du chromosome Y
Âge > 40 ans
Risque génétique chez la mère biologique
Âge > 38 ans
Risque génétique lié aux antécédents du couple de parents biologiques
Antécédent de naissance d’un fœtus ou d’un enfant porteur de malformations inexpliquées
la descendance, en l’occurrence à la descendance mâle,
fait que ces délétions ont été considérées comme une
raison valable pour exclure des embryons du processus
d’accueil. A cet argument, il convient également d’ajouter
le risque d’instabilité mitotique de ces chromosomes Y
anormaux, instabilité dont les conséquences n’ont pas
encore été mesurées chez les enfants nés par ICSI de pères
atteints, en raison du faible nombre de grossesses répertoriées, mais qui a été décrite chez les hommes porteurs [9].
Le risque lié à cette instabilité réside dans la constitution
d’une mosaïque du type 45,X/46,Xdel(Y) très précoce
chez l’embryon, avant la phase de déterminisme testiculaire, avec la possibilité de syndrome de Turner ou d’ambiguïté sexuelle à la naissance [10, 11].
Par contre, une mosaïque faible impliquant également
les gonosomes observée chez l’un des parents biologiques
n’est pas considérée comme un facteur systématique
d’exclusion du fait de la grande fréquence avec laquelle
ces mosaïques sont observées chez des sujets phénotypiquement normaux et de leur apparition normale avec
l’âge. Chaque cas devra faire l’objet d’une analyse par un
comité ad hoc de généticiens. Il en est de même des
variants chromosomiques (inversion péricentrique du 9,
de l’Y, polymorphismes des chromosomes acrocentriques,
etc....) qui n’ont pas de caractère pathologique connu.
D’une façon générale, il apparaît raisonnable de ne
pas accepter pour l’accueil tout embryon pour lequel un
diagnostic prénatal, voire préimplantatoire, aurait été proposé aux parents biologiques. De la même manière, tout
embryon issu d’un couple avec des antécédents personnels de naissance d’un enfant ou d’interruption de grossesse d’un fœtus porteur de malformations multiples d’origine inexpliquée, ne devrait pas être proposé à l’accueil. Il
est probable que, dans l’avenir, les possibilités d’identification de l’origine génétique de certaines de ces malformations augmenteront rapidement mais ces progrès ne
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
joueront que très peu sur le nombre final d’embryons
acceptables. Il en est de même du nombre d’embryons
issus de couples apparentés, comme des parents biologiques cousins germains, qui représenteront des situations
rares mais difficiles à résoudre. Ces cas devront être résolus individuellement par une commission de généticiens.
Âges parentaux
et croisement des indications
L’âge des parents au moment de la conception est un
facteur important du risque génétique inhérent à toute
grossesse. L’âge de la mère est connu depuis longtemps
pour être étroitement corrélé au risque d’aneuploïdie chez
le fœtus, ce qui justifie la politique active de dépistage
anténatal systématique des anomalies chromosomiques
instaurée en France et maintenant basée sur le calcul d’un
risque intégré associant l’âge d’une femme enceinte à la
mesure de la clarté nucale chez le fœtus et au résultat des
marqueurs sériques maternels.
Le risque d’aneuploïdie fœtale est bien sûr directement
corrélé à l’âge de la mère biologique et non pas à celui de
la femme qui va porter le fœtus en cas d’accueil d’embryons [12]. Sans aller jusqu’à réserver les embryons
conçus chez des femmes de 35-38 ans à des receveuses
exactement du même âge, une certaine adéquation entre
les âges des mères biologiques et d’accueil paraît cependant souhaitable pour une surveillance correcte des grossesses obtenues. En effet, les paramètres utilisés actuellement dans le dépistage des aneuploïdies fœtales reposent
sur la mesure de la clarté nucale aux alentours de 1112 semaines d’aménorrhée (SA) et sur des dosages sériques maternels vers 15-16 SA, les deux critères étant
ensuite corrélés à l’âge de la femme enceinte pour établir
un risque corrigé qui, s’il s’avère supérieur à 1/250, aboutit à une proposition de diagnostic prénatal. Une discor-
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 1, janvier-février 2008
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017.
dance importante entre l’âge de la mère biologique et
celui de la mère d’accueil pourrait donc entraîner, dans un
sens ou dans un autre, soit une amniocentèse injustifiée,
avec un risque inutile pour la grossesse, soit une absence
de proposition de diagnostic prénatal avec le risque de
voir naître un enfant atteint. Il est donc indispensable que
la femme qui reçoit un embryon connaisse l’âge de la
mère biologique pour en informer le médecin qui va
suivre sa grossesse. Si celle-ci ne veut pas dévoiler le fait
que cette grossesse a été obtenue par accueil d’embryons,
il est donc utile de respecter la meilleure concordance
possible entre les âges des deux femmes. En cas de discordance, c’est bien sûr l’âge de la mère biologique qui devra
être pris en compte pour la surveillance de la grossesse. La
femme receveuse devra également être tenue informée du
risque potentiellement accru de complications gestationnelles ou obstétricales, comme une hypertension ou un
diabète gravidique, une pré-éclampsie, une prématurité,
un petit poids de naissance ou un accouchement par
césarienne, toutes complications qui se sont révélées fréquentes lors des grossesses après don d’ovocytes [13]. La
proposition, parfois formulée, de réserver les embryons
issus de femmes de plus de 38 ans à des receveuses
également âgées, de façon à simplifier le problème du
diagnostic prénatal systématique, n’est pas recevable car
elle aboutirait à une sorte d’accueil à deux vitesses et à une
perte de chances des couples d’accueil à qui seraient
proposés des embryons avec un risque génétique encore
plus élevé. Etant donné que l’âge maternel fait encore
partie des indications reconnues d’amniocentèse, et ce en
dépit de la mise en place du calcul de risque intégré, l’âge
des mères biologiques devrait donc être inférieur à 38 ans
de façon à ne pas être obligé de proposer un dépistage des
aneuploïdies fœtales par amniocentèse aux femmes receveuses des couples d’accueil.
Une élévation de l’âge du père est également connue
pour être associée à une augmentation du risque de mutations décelables directement dans la descendance, c’està-dire de mutations dominantes, et à celui des remaniements chromosomiques de structure. Suivant les
recommandations en cours pour le don de sperme [14],
où l’âge des donneurs est limité à 40 ans, une limite
identique devrait être prise en compte pour l’âge des pères
biologiques des embryons destinés à l’accueil.
Conclusion
Contrairement à la position prônée par certains consistant à dire que tous les embryons surnuméraires devraient
avoir la possibilité de pouvoir se développer et de donner
éventuellement un enfant, la Commission de Génétique
de la Fédération Française des CECOS a estimé que des
embryons issus de FIV pouvaient présenter un risque
génétique accru lié notamment aux indications mêmes de
la FIV de départ. Cette information doit être donnée aux
couples demandeurs, y compris celle qui concerne le
risque non chiffrable d’infertilité future chez les sujets qui
naissent actuellement par accueil d’embryons. En effet, les
causes génétiques d’infertilité sont loin d’être toutes
connues et il est probable que certains embryons conçus
par FIV dans des couples présentant une infertilité idiopathique sont en fait eux-mêmes porteurs d’une prédisposition génétique à développer une infertilité à l’âge adulte.
Les recommandations émises par la Commission tiennent
compte de ces risques génétiques possibles, mais restent
bien sûr sujettes à discussion et à modification en fonction
de l’avancée des connaissances et des techniques.
Références
1. Thépot F, Mayaux MJ, Czyglick F, Wack T, Selva J, Jalbert P. Incidence of birth defects after artificial insemination with frozen donor
spermatozoa : a collaborative study of the French CECOS Federation
on 11,535 pregnancies. Hum Reprod 1996 ; 11 : 2319-23.
2. Van Assche E, Bonduelle M, Tournaye H, et al. Cytogenetics of
infertile men. Hum Reprod 1996 ; 11(supp 4) : 1-24.
3. Gekas J, Thépot F, Turleau C, et al. Chromosomal factors of infertility in candidate couples for ICSI : an equal risk of constitutional
aberrations in women and men. Hum Reprod 2001 ; 16 : 82-90.
4. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome.
Am J Med Genet 2000 ; 97 : 189-94.
5. Murray A, Webb J, Crimley S, et al. Studies of FRAXA and FRAXE in
women with premature ovarian failure. J Med Genet 1998 ; 35 : 637-40.
6. Siffroi JP, Le Bourhis C, Krausz C, Dadoune JP, Fellous M. Infertilité masculine : des anomalies moléculaires aux possibilités thérapeutiques. Med Sci 2000 ; 16 : 307-15.
7. Le Lannou D, Thepot F, Jouannet P. Multicentre approaches to
donor insemination in the French CECOS Federation : Nationwide
evaluation, donor matching, screening for genetic diseases and
consanguinity. Hum Reprod 1998 ; 13(Suppl. 2) : 35-49.
8. Eydoux P, Thépot F, Fellmann F, et al. Siffroi JP and the Commission de Génétique de la Fédération Française des CECOS. How can
the genetic risk of embryo donation be minimized? Hum Reprod
2004 ; 19 : 1685-8.
9. Siffroi JP, Le Bourhis C, Rouba H, et al. Sex chromosome mosaicism in infertile males carrying Y chromosome long arm deletions.
Hum Reprod 2000 ; 15 : 2559-62.
10. Patsalis PC, Sismani C, Quintana-Murci L, Taleb-Bekkouche F,
Krausz C, McElreavey K. Effects of transmission of Y chromosome
AZFc deletions. Lancet 2002 ; 360 : 1222-4.
11. Papadimas J, Goulis DG, Gianouli C, Papanicolaou A, Tarlatzis B, Bontis JN. Ambiguous genitalia, 45, X/46, XY mosaic karyotype, and Y chromosome microdeletion in a 17-year old man. Fertil
Steril 2001 ; 76 : 1261-3.
12. Kornafel KL, Sauer MV. Increased rates of aneuploidy in older
women. Increased rates of aneuploidy do not occur in gestations of
older embryo recipients. Hum Reprod 1994 ; 9 : 1981-2.
13. Sheffer-Mimouni G, Mashiach S, Dor J, Levran D, Seidman DS.
Factors influencing the obstetric and perinatal outcome after oocyte
donation. Hum Reprod 2002 ; 17 : 2636-40.
14. American Society for Reproductive Medicine. Minimal genetic
screening for gamete donors. Fertil Steril 2002 ; 77(suppl 5) : S15S16 ; (2002b).
mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 1, janvier-février 2008
33