Revue mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie 2008 ; 10 (1) : 30-3 Tous les embryons peuvent-ils être donnés ? Aspects génétiques Should all the embryos be in donation process ? Genetic aspects Résumé. L’accueil d’embryons offre maintenant de nouvelles possibilités thérapeutiques à certains couples infertiles. Il existe des indications génétiques spécifiques à l’accueil d’embryons comme lorsque des maladies graves à transmission héréditaire existent dans les familles respectives des deux membres d’un couple et que l’enfant a un risque élevé d’être atteint par l’une d’entre elles ou encore lorsqu’une stérilité chez un homme ou une femme se double d’un risque de transmission d’une anomalie génétique grave à un enfant par l’autre partenaire. La cause de la fécondation in vitro à l’origine des embryons surnuméraires peut être, dans certains cas, l’existence d’une anomalie génétique chez un des parents biologiques. Les embryons proposés à l’accueil sont donc considérés comme potentiellement à risque et il importe qu’une consultation à visée génétique soit réalisée de façon à connaître précisément les indications de la fécondation in vitro initiale et à vérifier si un bilan génétique approprié avait été réalisé à ce moment. En fonction de ces données, des embryons pourront être exclus du processus d’accueil sur la base de critères établis récemment par la Commission de Génétique de la Fédération Française des CECOS. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Jean-Pierre Siffroi APHP, Hôpital Trousseau, Service de Génétique et Embryologie médicales, 26 avenue du Dr Arnold Netter, 75012 Paris ; Université Pierre et Marie Curie- Paris VI ; EA 1533, Paris <[email protected]> Mots clés : don d’embryon, risque génétique, infertilité, CECOS Abstract. Embryo donation is now an acceptable practice which offers new therapeutic possibilities to many infertile couples. It can be proposed for genetic reasons like the existence of hereditary diseases in the families of both members of a couple, leading to a high risk of transmission to a child, or when a male or female sterility is associated with a transmissible genetic abnormality from the other partner. Embryos eligible for donation may have been conceived by in vitro fertilization performed because of a male or female infertility of genetic origin. As a consequence, they are considered at increased risk of carrying a known or unknown genetic abnormality related to parental infertility. A consultation should be provided before donation acceptation for defining exactly the causes of the initial in vitro fertilization and checking the genetic screening in the couple. According to recent guidelines established by the Genetics Commission of the French Federation of CECOS, some embryos could be excluded from donation process. Key words: Embryo donation, genetic risk, genetic guidelines, infertility, CECOS Contexte génétique de l’accueil d’embryons médecine thérapeutique Tirés à part : J.-P. Siffroi 30 Si beaucoup de fécondations in vitro sont motivées par des problèmes de pathologies tubaires ou d’infections du tractus génital chez l’homme, et ne présentent pas de risque génétique a priori, d’autres ont lieu dans un contexte d’infertilité de couple inexpliquée ou d’infertilité masculine ou féminine pour lesquelles des causes génétiques peuvent être avancées. A titre mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 1, janvier-février 2008 doi: 10.1684/mte.2008.0128 Médecine de la Reproduction Gynécologie Endocrinologie Dans le don de gamètes classique, le bilan génétique fait chez les donneurs ou donneuses (enquête génétique et caryotype systématiques), et l’obligation dans certains pays comme la France que ces personnes donneuses aient déjà au moins un enfant en bonne santé, font que le risque génétique d’une conception par don de gamètes est probablement inférieur à celui d’une conception naturelle dans la population générale [1]. Par contre, dans l’ac- cueil d’embryons, le fait que la conception ait eu lieu par fécondation in vitro soulève la question des indications mêmes de cette dernière et du risque génétique éventuellement rattaché. Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. d’exemple, la relation entre la survenue d’une oligozoospermie sévère ou d’une azoospermie et l’existence d’un remaniement équilibré du caryotype comme une translocation est bien connue et les nombreuses études faites sur ce sujet font état d’une fréquence de ces anomalies de plusieurs pour cent chez les hommes infertiles contre 1/500 dans la population générale [2]. La même relation existe probablement aussi chez la femme, peut-être de façon moins nette aboutissant uniquement à une hypofertilité, comme cela a pu être montré dans les couples candidats à l’ICSI (intracytoplasmic sperm injection) [3]. Toujours chez la femme, la survenue d’une insuffisance ovarienne prématurée peut être due à des causes génétiques bien identifiées comme l’existence d’une prémutation en amont du gène FMR1 responsable du syndrome de l’X fragile [4, 5]. Autre exemple parlant, des mutations du gène CFTR responsables de la mucoviscidose sont retrouvées chez environ 80 % des hommes présentant des azoospermies excrétoires par absence bilatérale des canaux déférents. L’infertilité chez ces hommes est parfaitement contournable par ICSI après biopsie testiculaire mais ce traitement expose la descendance à une mucoviscidose grave pour peu que la conjointe n’ait pas été testée (risque de 1/25 qu’elle soit également porteuse d’une mutation). Enfin, dernier exemple, les microdélétions dans la région AZFc du chromosome Y touchent environ 10 % des hommes présentant des oligozoospermies extrêmes qui peuvent maintenant avoir une descendance par ICSI [6]. On voit bien que le risque génétique pour un embryon issu de FIV dépend étroitement de l’indication de la fécondation in vitro dont il est issu et du bilan génétique réalisé chez les parents biologiques. Il s’ensuit que des embryons porteurs d’un risque génétique connu, nécessitant la pratique d’un diagnostic prénatal, ou ceux dont la fertilité à l’âge adulte sera à coup sûr altérée, comme les embryons mâles issus d’un père porteur d’une délétion de l’Y, ne pourront pas être proposés à l’accueil, à moins d’instaurer un système difficilement acceptable d’embryons de « deuxième choix » à proposer à des couples acceptant de prendre ce risque. Ces derniers devront tout de même être informés du risque génétique et/ou épigénétique inhérent à toute grossesse après AMP mais aussi du fait que des embryons peuvent être issus de FIV pour un problème génétique non diagnostiqué chez les parents biologiques. Bilan génétique chez les parents biologiques et le couple d’accueil D’après la loi, le consentement final des parents biologiques qui désirent donner leurs embryons à un autre couple doit faire l’objet d’une consultation au cours de laquelle des informations médicales et biologiques (bilan viral) seront ajoutées au dossier. Cette consultation devra également s’attacher à vérifier, selon les indications de la FIV initiale, si un bilan génétique correct a été effectué au départ (caryo- type, étude de l’Y, CFTR, etc.). Si tel n’a pas été le cas, les parents biologiques pourront s’étonner que ce bilan n’ait pas été réalisé pour eux-mêmes lorsqu’ils étaient inclus dans un protocole FIV. En cas de refus de leur part de pratiquer ou de compléter ce bilan génétique, les embryons ne pourraient pas être acceptés pour l’accueil. Par contre, aucun test génétique, comme le caryotype ou la recherche de maladies héréditaires fréquentes, n’est à pratiquer de façon systématique chez les parents biologiques tant que les indications de la FIV initiale ne l’imposent pas [7]. En ce qui concerne le couple d’accueil, aucun bilan génétique ne s’impose en dehors de la recherche d’une éventuelle incompatibilité immunologique pouvant faire courir un risque à la grossesse, comme la survenue d’une allo-immunisation due au rhésus par exemple. Facteurs génétiques d’exclusion de l’accueil d’embryons Sur la base d’une augmentation a priori du risque génétique chez les embryons destinés à l’accueil, la Commission de Génétique des CECOS a établi une liste de situations dans lesquelles le retrait des embryons du processus d’accueil est recommandé [8] (tableau 1). L’existence d’un remaniement équilibré du caryotype, comme une translocation ou une inversion, chez l’un ou l’autre parent biologique est considérée comme un facteur d’exclusion. Les raisons tiennent à la probabilité importante que ce remaniement ait été transmis de façon déséquilibrée à l’embryon et que l’enfant à naître soit porteur d’un syndrome chromosomique associant malformations et retard mental. La constatation d’une mosaïque chromosomique touchant les autosomes, même avec un pourcentage faible de cellules anormales, est également jugée comme un motif valable pour ne pas accepter un embryon pour l’accueil. En effet, la caractéristique des mosaïques est de présenter un taux de cellules aneuploïdes qui peut être variable selon les tissus examinés. Une fréquence faible dans le sang ne garantit pas un taux identique dans les gonades et n’exclut pas la possibilité que l’embryon soit porteur d’une aneuploïdie à l’état homogène. La présence d’une microdélétion du chromosome Y chez le père biologique pose un problème plus difficile à résoudre car cette anomalie n’entraîne qu’un problème de fertilité à l’âge adulte. Tout embryon masculin ayant hérité de cet Y anormal sera donc un homme infertile en devenir, c’est-à-dire un homme porteur d’un « handicap » identique à celui de son père biologique et potentiellement identique aussi à celui de son père « adoptif » si une anomalie de l’Y s’avère être une des causes d’infertilité dans le couple d’accueil. Cette situation n’est pas invraisemblable puisque les microdélétions du chromosome Y touchent environ 10 % des hommes présentant une azoospermie ou une oligozoospermie extrême sécrétoire idiopathique [6]. Le caractère obligatoire de la transmission d’une anomalie génétique à mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie vol. 10, n° 1, janvier-février 2008 31 Revue Tableau 1. Recommandations pour l’accueil d’embryons en fonction des risques génétiques identifiés dans le couple de parents biologiques Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. Type de risque généttique 32 Recommandations pour l’accueil d’embryons Exclusion Discussion en comité ad hoc Risque génétique chez l’un ou l’autre parent biologique ou chez les deux Anomalie de structure équilibrée dans le caryotype Mosaïque pour les autosomes Mosaïque pour les gonosomes Variant chromosomique Indication de DPN ou de DPI Couple entre apparentés Risque génétique chez le père biologique Microdélétion du chromosome Y Âge > 40 ans Risque génétique chez la mère biologique Âge > 38 ans Risque génétique lié aux antécédents du couple de parents biologiques Antécédent de naissance d’un fœtus ou d’un enfant porteur de malformations inexpliquées la descendance, en l’occurrence à la descendance mâle, fait que ces délétions ont été considérées comme une raison valable pour exclure des embryons du processus d’accueil. A cet argument, il convient également d’ajouter le risque d’instabilité mitotique de ces chromosomes Y anormaux, instabilité dont les conséquences n’ont pas encore été mesurées chez les enfants nés par ICSI de pères atteints, en raison du faible nombre de grossesses répertoriées, mais qui a été décrite chez les hommes porteurs [9]. Le risque lié à cette instabilité réside dans la constitution d’une mosaïque du type 45,X/46,Xdel(Y) très précoce chez l’embryon, avant la phase de déterminisme testiculaire, avec la possibilité de syndrome de Turner ou d’ambiguïté sexuelle à la naissance [10, 11]. Par contre, une mosaïque faible impliquant également les gonosomes observée chez l’un des parents biologiques n’est pas considérée comme un facteur systématique d’exclusion du fait de la grande fréquence avec laquelle ces mosaïques sont observées chez des sujets phénotypiquement normaux et de leur apparition normale avec l’âge. Chaque cas devra faire l’objet d’une analyse par un comité ad hoc de généticiens. Il en est de même des variants chromosomiques (inversion péricentrique du 9, de l’Y, polymorphismes des chromosomes acrocentriques, etc....) qui n’ont pas de caractère pathologique connu. D’une façon générale, il apparaît raisonnable de ne pas accepter pour l’accueil tout embryon pour lequel un diagnostic prénatal, voire préimplantatoire, aurait été proposé aux parents biologiques. De la même manière, tout embryon issu d’un couple avec des antécédents personnels de naissance d’un enfant ou d’interruption de grossesse d’un fœtus porteur de malformations multiples d’origine inexpliquée, ne devrait pas être proposé à l’accueil. Il est probable que, dans l’avenir, les possibilités d’identification de l’origine génétique de certaines de ces malformations augmenteront rapidement mais ces progrès ne X X X X X X X X X X joueront que très peu sur le nombre final d’embryons acceptables. Il en est de même du nombre d’embryons issus de couples apparentés, comme des parents biologiques cousins germains, qui représenteront des situations rares mais difficiles à résoudre. Ces cas devront être résolus individuellement par une commission de généticiens. Âges parentaux et croisement des indications L’âge des parents au moment de la conception est un facteur important du risque génétique inhérent à toute grossesse. L’âge de la mère est connu depuis longtemps pour être étroitement corrélé au risque d’aneuploïdie chez le fœtus, ce qui justifie la politique active de dépistage anténatal systématique des anomalies chromosomiques instaurée en France et maintenant basée sur le calcul d’un risque intégré associant l’âge d’une femme enceinte à la mesure de la clarté nucale chez le fœtus et au résultat des marqueurs sériques maternels. Le risque d’aneuploïdie fœtale est bien sûr directement corrélé à l’âge de la mère biologique et non pas à celui de la femme qui va porter le fœtus en cas d’accueil d’embryons [12]. Sans aller jusqu’à réserver les embryons conçus chez des femmes de 35-38 ans à des receveuses exactement du même âge, une certaine adéquation entre les âges des mères biologiques et d’accueil paraît cependant souhaitable pour une surveillance correcte des grossesses obtenues. En effet, les paramètres utilisés actuellement dans le dépistage des aneuploïdies fœtales reposent sur la mesure de la clarté nucale aux alentours de 1112 semaines d’aménorrhée (SA) et sur des dosages sériques maternels vers 15-16 SA, les deux critères étant ensuite corrélés à l’âge de la femme enceinte pour établir un risque corrigé qui, s’il s’avère supérieur à 1/250, aboutit à une proposition de diagnostic prénatal. Une discor- mt Médecine de la Reproduction, Gynécologie Endocrinologie, vol. 10, n° 1, janvier-février 2008 Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 24/05/2017. dance importante entre l’âge de la mère biologique et celui de la mère d’accueil pourrait donc entraîner, dans un sens ou dans un autre, soit une amniocentèse injustifiée, avec un risque inutile pour la grossesse, soit une absence de proposition de diagnostic prénatal avec le risque de voir naître un enfant atteint. Il est donc indispensable que la femme qui reçoit un embryon connaisse l’âge de la mère biologique pour en informer le médecin qui va suivre sa grossesse. Si celle-ci ne veut pas dévoiler le fait que cette grossesse a été obtenue par accueil d’embryons, il est donc utile de respecter la meilleure concordance possible entre les âges des deux femmes. En cas de discordance, c’est bien sûr l’âge de la mère biologique qui devra être pris en compte pour la surveillance de la grossesse. La femme receveuse devra également être tenue informée du risque potentiellement accru de complications gestationnelles ou obstétricales, comme une hypertension ou un diabète gravidique, une pré-éclampsie, une prématurité, un petit poids de naissance ou un accouchement par césarienne, toutes complications qui se sont révélées fréquentes lors des grossesses après don d’ovocytes [13]. La proposition, parfois formulée, de réserver les embryons issus de femmes de plus de 38 ans à des receveuses également âgées, de façon à simplifier le problème du diagnostic prénatal systématique, n’est pas recevable car elle aboutirait à une sorte d’accueil à deux vitesses et à une perte de chances des couples d’accueil à qui seraient proposés des embryons avec un risque génétique encore plus élevé. Etant donné que l’âge maternel fait encore partie des indications reconnues d’amniocentèse, et ce en dépit de la mise en place du calcul de risque intégré, l’âge des mères biologiques devrait donc être inférieur à 38 ans de façon à ne pas être obligé de proposer un dépistage des aneuploïdies fœtales par amniocentèse aux femmes receveuses des couples d’accueil. Une élévation de l’âge du père est également connue pour être associée à une augmentation du risque de mutations décelables directement dans la descendance, c’està-dire de mutations dominantes, et à celui des remaniements chromosomiques de structure. Suivant les recommandations en cours pour le don de sperme [14], où l’âge des donneurs est limité à 40 ans, une limite identique devrait être prise en compte pour l’âge des pères biologiques des embryons destinés à l’accueil. Conclusion Contrairement à la position prônée par certains consistant à dire que tous les embryons surnuméraires devraient avoir la possibilité de pouvoir se développer et de donner éventuellement un enfant, la Commission de Génétique de la Fédération Française des CECOS a estimé que des embryons issus de FIV pouvaient présenter un risque génétique accru lié notamment aux indications mêmes de la FIV de départ. Cette information doit être donnée aux couples demandeurs, y compris celle qui concerne le risque non chiffrable d’infertilité future chez les sujets qui naissent actuellement par accueil d’embryons. En effet, les causes génétiques d’infertilité sont loin d’être toutes connues et il est probable que certains embryons conçus par FIV dans des couples présentant une infertilité idiopathique sont en fait eux-mêmes porteurs d’une prédisposition génétique à développer une infertilité à l’âge adulte. Les recommandations émises par la Commission tiennent compte de ces risques génétiques possibles, mais restent bien sûr sujettes à discussion et à modification en fonction de l’avancée des connaissances et des techniques. Références 1. Thépot F, Mayaux MJ, Czyglick F, Wack T, Selva J, Jalbert P. Incidence of birth defects after artificial insemination with frozen donor spermatozoa : a collaborative study of the French CECOS Federation on 11,535 pregnancies. Hum Reprod 1996 ; 11 : 2319-23. 2. Van Assche E, Bonduelle M, Tournaye H, et al. Cytogenetics of infertile men. Hum Reprod 1996 ; 11(supp 4) : 1-24. 3. Gekas J, Thépot F, Turleau C, et al. Chromosomal factors of infertility in candidate couples for ICSI : an equal risk of constitutional aberrations in women and men. Hum Reprod 2001 ; 16 : 82-90. 4. Sherman SL. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome. Am J Med Genet 2000 ; 97 : 189-94. 5. Murray A, Webb J, Crimley S, et al. 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