Anti asthmatiques 2016

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Université Cheikh Anta DIOP de Dakar
Faculté de Médecine, de Pharmacie, et d’Odontologie
Laboratoire de Pharmacologie et Pharmacodynamie
PHARMACOLOGIE DES ANTI-ASTHMATIQUES
Pr Gata SY
Année scolaire 2015-2016
INTRODUCTION
ASTHME :
Atteinte inflammatoire chronique de l’arbre bronchique, caractérisée par :
- Une Hyperréactivité des voies aériennes à divers stimuli,
- Et une obstruction diffuse des voies respiratoires.
La sévérité de l’asthme est variable soit spontanément, soit sous l’effet
d’un traitement.
Asthme est une pathologie fréquente :
- Près de 1-3 % des consultations aux Etats-Unis,
- Près de 500 000 hospitalisations par an
MEDICAMENTS ANTI-ASTHMATIQUES :
Lutter contre l’hyperréactivité bronchique par une action sur le
bronchospasme et sur la réaction inflammatoire.
Essais Cliniques portant sur des bronchodilatateurs et des antiinflammatoires ont montré que :
- l’Inflammation est la composante principale de l’asthme,
- le bronchospasme est une composante symptomatique de la maladie
I. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
Existence d’une multitude de facteurs dans la survenue de l’asthme :
- Des réactions allergiques de type antigène-anticorps (Antigène-IgE)
- Des réactions semi-retard avec des anticorps précipitants
- Des réactions de type inflammatoire
- Une modification neurogène du tonus bronchique médiée par
l’acétylcholine
- Une réactivité basale augmentée.
Réactions allergiques de type I favorisent une activation mastocytaire
et une libération de médiateurs du bronchospasme et de la réaction
inflammatoire.
L’éclatement mastocytaire entraîne la libération de médiateurs comme
l’Histamine, le TNF, les prostaglandines, les leucotriènes et des
cytokines (IL-1, l’IL-3, IL-4, IL-5, IL-6).
Ces médiateurs sont à l’origine du bronchospasme et de la réaction
inflammatoire.
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I. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
Médiateurs du bronchospasme :
Histamine
Leucotriènes
TNF
Médiateurs de la réaction inflammatoire :
IL-1 : favorise l’initiation de la réaction inflammatoire
Prostaglandines
Leucotriènes :
- LTB4 : Chimiotactisme des leucocytes
- LTC4 : augmentation de la perméabilité vasculaire
Cellules de l’inflammation :
Macrophages :
- Lésion tissulaire et sécrétion de mucus
Polynucléaires éosinophiles :
-Desquamation de l’épithélium
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I. RAPPEL PHYSIOPATHOLOGIQUE
Eléments majeurs de la symptomatologie sont :
- Un bronchospasme
- Une obstruction bronchique,
- Un œdème de la muqueuse bronchique,
- Une hypersécrétion bronchique.
II. CLASSIFICATION
1. Bronchodilatateurs :
- Méthylxantines :
Théophylline
Théobromine
Ethophylline
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II. CLASSIFICATION
- Sympathomimétiques 2 :
Salbutamol (VENTOLINE)
Terbutaline (BRICANYL)
Formotérol (FORADIL)
- Prarasympatolytiques :
Bromure d’Ipratropium
2. Anti-inflammatoires :
Les médicaments peuvent être administrés par voie générale (per os,
parentérale) ou en inhalation
-Voie générale : Exemples : Prednisone, Prednisolone, Hydrocortisone
- Inhalation : Exemples : Dipropionate de béclométhasone
(BECOTIDE), Budésonide (PULMICORT), Flunisolide (BRONILIDE).
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II. CLASSIFICATION
3. Inhibiteurs de la Dégranulation mastocytaire :
-Cromones : Exemples : Acide Cromoglicique (LOMUDAL),
Nédocromil (TILADE)
-Kétotifène (ZADITEN), anti-H1 sélectif et anti-dégranulant mastocytaire
4. Autres médicaments :
-Anti-leucotriènes :
Exemples : Zafirlukast, Tomélukast, Montélukast
-Anticorps monoclonaux anti-IgE
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III. PHARMACOLOGIE
1. Pharmacocinétique :
1.1 Bronchodilatateurs :
- Méthyxantines :
Théophylline : peu hydrosoluble. On utilise des sels de théophylline
comme l’aminophylline et le théophyllinate de choline.
L’aminophylline libère 86 % de théophylline.
Le théophyllinate de choline libère 64 % de théophylline.
Il existe une forme à libération prolongée de théophylline sur une
période de 12 h.
Les concentrations sériques de théphylline compatibles à une
amélioration de la mécanique ventilatoire est comprise entre 5-20
g/mL.
Métabolisation hépatique. Elimination des métabolites par voie urinaire
principalement
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III. PHARMACOLOGIE
- Agonistes 2-adrénergiques :
Bonne absorption après administration per os.
Le métabolisme hépatique met en jeu une catéchol-O-méthyl
transférase.
Elimination rénale des métabolites dans 90 % des cas.
1.2 Anti-inflammatoires glucocorticoïdes :
Très bonne absorption après administration orale.
Fixation protéique essentiellement sur la globuline.
Métabolisation hépatique par sulfoconjugaison et
glucuronoconjugaison.
La pharmacocinétique distingue 3 groupes de glucocoticoïdes :
- Glucocoticoïdes à courte durée d’action (Demi-vie environ 90 min).
Exemple de la Cortisone.
- Glucocorticoïdes à durée d’action moyenne (Demi-vie environ 18 h).
Exemples : Prednisone, Prednisolone, Triamciniolone.
- Glucocoticoïdes à longue durée d’action (Demi-vie supérieure à 24
h). Exemple : Dexamétasone
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1. Pharmacocinétique :
1.3 Cromones :
Faible résorption après administration per os.
Les cromones sont surtout utilisés en inhalation.
Excrétion sous forme inchangée.
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III. PHARMACOLOGIE
2. Mécanisme d’action :
2.1 Bronchodilatateurs :
- Méthyxantines :
Ce sont des inhibiteurs de la phosphodiestérase spécifique de l’AMPC
. Par ce mécanisme, ils préviennent la dégradation de ce second
messager dans la cellule musculaire lisse bronchique.
Le résultat est une augmentation du taux d’ AMPC . Ce dernier Stimule
la protéine kinase A qui phosphoryle à son tour les phosphatases
des chaînes légères de myosines. Les phosphatases activées,
déphosphorylent les filaments d’actine et de myosine de la
musculature lisse bronchique.
On observe une Bronchodilation.
- Agonistes 2-adrénergiques :
La stimulation des récepteurs 2-adrénergiques de la membrane des
cellules bronchiques aboutit également à l’augmentation du taux
d’AMPC et à l’activation des phosphatases des chaînes légères de
myosine. Le résultat est une bronchodilatation.
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III. PHARMACOLOGIE
2. Mécanisme d’action :
2.2 Gucocorticoïdes :
L’action anti-inflammatoire des glucocorticoïdes est essentiellement liée
à l’inhibition de la phospholipase A2, une enzymequi transforme les
phospho-inositides membranaires en acide aarachidonique. L’acide
arachidonique est le principal substrat des médiateurs de
l’inflammation.
Les glucocorticoïdes inhibent également la libération de cytokines proinflammatoires.
2.3 Cromones et Kétotifène :
Ce sont des anti-dégranulants mastocytaires. Ils stabilisent la
membrane des mastocytes.
Le résultat est une prévention de l’éclatement mastocytaire.
La stabilisation de la membrane des mastocytes fait suite à une
réduction des échanges membranaires ioniques (calcium).
Exemple: Baisse de l’entrée de calcium dans les mastocytes.
Le kétotifène est en plus un antagoniste direct des récepteurs H1 de
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l’histamine.
III. PHARMACOLOGIE
2. Mécanisme d’action :
2.4 Anti-leucotriènes :
On distingue :
-Les antagonistes directs des récepteurs des leucotriènes (Exemple :
zafirlukast),
- Et les inhibiteurs de la 5-lipoxygénase (zileuton)
2.5 Anticorps anti-IgE :
Stimulation de la production d’anticorps monoclonaux anti-Ige par
administration chez le patient d’allergènes purifiés.
Résultat : Production d’anticorps anti-Ige circulants qui lier les
allergènes.
Prévention de la réaction antigène anticorps à l’origine de
l’éclatement mastocytaire.
Intérêt : Innovation majeure en allergologie
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IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
1. Modes d’administration :
Voies orale et parentérales
Voie par inhalation :
- On utilise des aérosols en solution à l’aide d’un nébuliseur
- Il existe également ce qu’on appelle un spray doseur ou aérosol doseur
(appareils sous pression)
- Poudre à inhaler
La quantité de principe actif par inhalation est faible, environ 5-15 % de
la dose administrée.
L’essentiel de la dose se dépose dans l’oropharynx par impaction
Pour une meilleure efficacité : Retenir momentanément la respiration
après inhalation du produit.
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IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
2. Stratégies thérapeutiques :
Principe de l’approche thérapeutique en deux axes majeurs :
- Traitement bronchodilatateur (traitement symptomatique de
l’asthme),
- Traitement anti-inflammatoire (traitement de fond de l’asthme
bronchique).
L’asthme est une maladie inflammatoire.
La priorité est donc donnée au traitement anti-inflammatoire, à
l’exception de l’asthme léger.
L’inflammation joue un rôle prépondérant dans les mécanismes de la
maladie.
Les anti-inflammatoires actuels :
-Grande efficacité sur l’hyper-sécrétion bronchique et sur l’œdème,
Peu d’effets indésirables lorsqu’ils sont administrés par inhalation
Toutefois, la bronchodilatation est indispensable pour lutter contre le
spasme bronchique.
But visé : Maintenir une mécanique ventilatoire normale.
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IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
Appréciation du traitement
l’obstruction bronchique.
anti-asthmatique
:
Evaluation
de
3. Schémas thérapeutiques :
- Crise légère : Stimulant 2-adrénergique par inhalation
- Crise moyenne : Stimulant 2-adrénergique par
inhalation+Théophylline per os
En cas d’échec :
- Stimulant 2-adrénergique en sous cutanée+glucocorticoïde per os
ou IV+Théophylline I.V
- Crise sévère : Stimulant 2-adrénergique en sous cutanée toutes
les 4 heures+glucocorticoïde par voie parentérale+Théophylline en
I.V
En traitement d’entretien :
C’est selon la gravité, la fréquence, et la persistance de l’obstruction
bronchique.
Stratégies : - traitement anti-inflammatoire de fond
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- Bronchodilation
IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
4. Effets Indésirables :
4.1 Méthylxantines :
Action diurétique
Palpitations+tachycardie
Accélération du transit
4.2 Agonistes 2-adrénergiques :
Apparition de tolérance suite à une désensibilisation
Une stimulation excessive des 2-adrénergiques :
Tremblements musculaires, Sensations d’agitation et Anxiété
Tachycardie par stimulation des récepteurs 1-adrénergiques.
4.3 Glucocorticoïdes :
Arrêt brutal d’un traitement par voie générale : Insuffisance
surrénalienne
Utilisation prolongée par voie générale : troubles de la balance
hydrosodée, Hyperglycémie+glucosurie chez les sujets prédisposés
au diabète, ostéoporose.
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Par Inhalation : Possibilités de candidoses buccales tenaces.
IV. UTILISATIONS THERAPEUTIQUES
4. Effets Indésirables :
4.4 Antagonistes cholinergiques :
-Sécheresse buccale
-Effets systémiques : Rétention urinaire, tachycardie, troubles de
l’accomodation, agitations
Remarque : le bromure d’ipratropium est faiblement résorbé dans le sang.
4.5 Cromones :
Irritation de la gorge,
Sécheresse buccale,
Respiration sifflante
Sensation oppression thoracique
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CONCLUSION
Grande diversité de médicaments anti-asthmatiques
Cette diversité offre plusieurs possibilités de schémas thérapeutiques
pour une meilleure prise en charge : - de l’Inflammation,
- et du Bronchospasme.
Le traitement de fond de l’asthme reste un traitement antiinflammatoire.
Des perspectives heureuses de la prise en charge de l’asthme :
Production d’anticorps anti-Ige (Innovation en allergologie)
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