hypogonadisme Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Chicoutimi 11 novembre 2016 Objectifs de la présentation 1) 2) 3) 4) 5) Définition de l’hypogonadisme ~primaire et secondaire ~andropause Symptômes de l’hypogonadisme Dépistage de l’hypogonadisme selon les lignes directrices de l’ Endocrine Society et de l’EAU Traitement de remplacement à la testostérone suivi du patient Définition de l’hypogonadisme Syndrome clinique causé par l’incapacité des testicules à produire et à maintenir des taux physiologiques de testostérone (déficience androgénique) et un nombre normal de spermatozoïdes, secondaire à une atteinte de l’axe hypothalamique-hypophyso-gonadique à un ou plusieurs niveaux J Clin Endocrinol Metab,June 2006 91(6):1995-2010 Classification de l’hypogonadisme Primaire : Atteinte testiculaire: taux de T abaissée, diminution de la spermatogénèse, élévation de la FSH et de la LH Secondaire : atteinte de l’axe hypothalamohypophyso-gonadique: taux de T abaissée et FSH et LH abaissées ou à la limite inférieure de la normale Physiologie des hormones sexuelles ch2_anim1.exe Signes et symptômes suggestifs d’une déficience androgénique Diminution de la libido et de l’activité sexuelle Diminution des érections spontanées Douleurs aux seins, gynécomastie Perte des poils (corps et pubis) et ralentissement de la pousse de la barbe Diminution de volume des testicules (<5ml) J Clin Endocrinol Metab, June 2006, 91(6):1995-2010 Signes et symptômes (suite) Diminution de la taille, fracture osseuse suite à un trauma léger, densité osseuse diminuée Diminution de la masse et de la force musculaire Bouffée de chaleurs et transpiration Infertilité ou spermogramme anormal Retard pubertaire ou phénotype eunuchoide J Clin Endocrinol Metab, June 2006, 91(6):1995-2010 Symptômes moins spécifiques Diminution de l’énergie vitale, de la motivation, de l’initiative, de l’agressivité ou de la confiance en soi Tristesse, humeur dépressive, dysthymie Troubles de la concentration et de l’humeur Troubles du sommeil ou somnolence Anémie normochrome-normocytaire Augmentation de la graisse viscérale(IMC) Diminution de la capacité physique ou du rendement au travail J Clin Endocrinol Metab, June 2006 Outil de dépistage : Dépistage de l’hypogonadisme Masse pituitaire ou irradiation Médications qui affectent la production de testostérone ou son métabolisme: corticostéroïdes, opioïdes, kétoconazole, Perte de poids secondaire au SIDA Insuffisance rénale sévère ou hémodialyse J Clin Endocrinol Metab, June 2006, 91(6):1995-2010 Dépistage de l’hypogonadisme Ostéoporose et fracture à faible impact Diabète de type II Dysfonction érectile Infertilité MPOC modérée à sévère J Clin Endocrinol Metab, June 2006, 91(6):1995-2010 Depistage de l’hypogonadisme Chez les hommes avec une maladie chronique telle que le diabète de type II, une IRC sévère, une MPOC, la mesure de la testostérone est indiquée si on retrouve des symptômes tels que de la dysfonction érectile, une perte de poids inexpliquée, de la faiblesse musculaire ou une diminution de la mobilité J Clin Endocrin Metab, april 2010, vol 95(6) Dépistage de l’hypogonadisme Chez les hommes qui présentent des problèmes de santé tels qu’une tumeur hypophysaire, une perte de poids secondaire au SIDA, une fracture à faible impact, ou qui reçoivent une médication qui altère la production de testostérone (corticostéroïdes et opioïdes), un dosage de la testostérone doit être fait sans égard aux symptômes J Clin Endocrin Metab, april 2010, vol 95(6) Recommandation de l’EAU Le diagnostique de l’hypogonadisme doit être fait chez des hommes qui présentent des symptômes persistants compatibles avec la déficience en testostérone EL: 3 GR:C Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Recommandation de L’EAU Le dosage de la testostérone est recommandé chez les hommes qui ont une maladie ou qui reçoivent une médication souvent associées avec un hypogonadisme et chez qui un traitement peut être indiqué LE: 2 GR:B Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Recommandations de l’EAU Obésité ou Syndrome Métabolique Tumeur ou irradiation de l’hypophyse IRC en hémodialyse Médication: opioïdes, corticostéroïdes MPOC modérée à sévère Infertilité Ostéoporose ou fracture à faible impact Sida avec sarcopénie Diabète de type II LE: 2 GR: B Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 OPIOÏDES ET HYPOGONADISME Présentation d’un cas clinique Homme de 47 ans, suivi en clinique de la douleur, référé pour dysfonction érectile Le patient consulte accompagné de son épouse. Le patient a eu un accident de vtt en 2003. Il a subit des fractures aux genoux droit et gauche, un syndrome du compartiment à la jambe gauche ayant nécessité des décompressions extensives et l’apparition d’une myosite ossifiante dans les années subséquentes. Syndrome de douleurs neuropatiques Un syndrome de douleurs neuropatiques sévères est apparu rapidement suite à l’accident et oblige le patient à prendre une médication élaborée et il doit utiliser un neurostimulateur interne. La douleur ressentie est cotée à 6-7/10 de base avec des percées autour de 9/10 Médication en cours Hydromorph-contin 15 mg t.i.d. Métadol 5 mg t.i.d. Cymbalta 60 mg die Mirtazapine 30 h.s. Lyrica 300 mg b.i.d. Lipitor 10 mg die Asaphen 80 mg die Pantoloc 40 mg die Hydromorphone 4 mg p.r.n. Histoire sexuelle Hétérosexuel, marié depuis 25 ans. Très bonne relation de couple. La vie sexuelle du couple était très satisfaisante avant l’accident. L’entente sexuelle était bonne et les deux partenaires était actifs dans la relation. Histoire sexuelle Suite à l’accident le patient a présenté une D.E. sévère: il n’est plus capable d’obtenir une érection suffisamment rigide pour permettre une pénétration. Lorsqu’il est capable d’avoir une éjaculation celle-ci est anorgasmique. Aucune amélioration notée avec les inhibiteurs de la PDE-5. Histoire sexuelle Le patient présente également une baisse importante de la libido Une consultation en psychologie a été nécessaire pour aider le couple à s’adapter à cette situation. Revue des systèmes Obésité abdominale avec hypercholestérolémie Aucun problème urinaire. Le patient avait été référé en urologie l’année précédente et un diagnostique de D.E. d’origine psychologique avait été fait. Le patient ne consomme pas de tabac, d’alcool ou de drogue. Pas d’antécédent d’abus. Aucun antécédent de maladie psychiatrique. Symptômes physiques Fatigue persistante. Perte de force musculaire et d’endurance physique. Bouffées de chaleur diurnes et nocturnes. Disparition des érections nocturnes et matinale. Humeur dysthimique. Douleurs neuropatiques Examen physique Patient avec une déformation et une atrophie musculaire importante du membre inférieur gauche. Il se déplace avec des béquilles antébrachiales. Présence d’un neurostimulateur au-dessus de la crête iliaque droite. T.A.: 150/92 Circonférence de l’abdomen: 108 cm Sensibilité normale au niveau du pénis, des testicules, de l’anus et des membres inférieurs. T.R. normal. Hypothèse diagnostique Hypogonadisme secondaire à l’utilisation chronique d’opioïdes Syndrome métabolique Dysfonction érectile secondaire à ces deux causes Bilan sanguin Testostérone totale: 3,2 nmol/L T biodisponible mesurée: 1,27 nmol/L Prolactine: 15 ug/L LH: 3 U/L PSA: 0,19 ug/L Glucose à jeun: 5,8 mmol/L Bilan sanguin Hb: 141 g/L Hct: 0,424 Cholestérol: 4,9 mmol/L Triglycérides: 2,8 mmol/L Cholestérol-HDL: 1,1 mmol/L Chol/HDL ratio: 4,5 Cholestérol LDL: 2,4 mmol/L Protéine C réactive h/s: 9,3 mg/L Bilan sanguin Cortisol à 8 hre : 19 nmol/L Cortisol à 15 hre: 12 nmol/L Sodium: 142 mmol/L Chlore: 103 mmol/L DFGe: 80 mL/min/1,73 m Valeurs de Testostérone pour le Diagnostique d’hypogonadisme Testostérone Totale: 300 ng/dL ~ 10.4 nmol/L Testostérone Libre: 50 pg/ml ~ 0.17 nmol/L Testostérone biodisponible: ~ mesurée: 4.0 nmol/L ~ calculée: 4.5 nmol/L J Clin Endocrinol Metab, June 2006, 91(6):1995-2010 Investigation, Traitement et Monitoring de l’hypogonadisme selon les recommandations de l’ISA, l’ISSAM, et l’EUA Testostérone totale: < 8 nmol/L ou 231 ng/mL > 12 nmol/L ou 346 ng/dL BASSE NORMALE Testostérone libre: < 180 pmol/L ou 52 pg/mL (biodisponible: 3.4 nmol/L) BASSE > 250 pmol/L ou 72 pg/mL (biodisponible: 4.8 nmol/L) NORMALE Zone intermédiaire: TRT si le patient est symptômatique Eur Urol 2005; 48: 1-4 Diagnostique Hypogonadisme secondaire Insuffisance surrénalienne Syndrome métabolique Autre investigation Scan hypophysaire et cérébral avec contraste normal. Ostéodensitométrie osseuse normale Recommandation de l’EAU Les hommes chez qui le diagnostique d’hypogonadisme est posé doivent avoir une ostéodensitométrie pour dépister l’ostéoporose LE: 2 GR:B Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Traitement Suite à une consultation en endocrinologie le patient reçoit cortef 10 mg le matin et 5mg le soir. Selon l’endocrinologue il ne présente pas d’amélioration significative de ses symptômes après 2 semaines de traitement. Il persiste une fatigue importante, de la somnolence, des palpitations avec impression qu’il va perdre connaissance, donc aucune amélioration avec le cortef. Prescription de cortrosyn 1 mcg die par la suite mais aucun changement des symptômes. Bilan sanguin Testostérone totale: T biodisponible mesurée: Prolactine: LH: PSA: Glucose à jeun: 3,2 nmol/L 1,27 nmol/L 15 ug/L 3 U/L 0,19 ug/L 5,8 mmol/L Objectifs du traitement 1. Obtenir un taux de testostérone dans la moyenne des limites physiologiques: Testostérone Totale: 12- 22 nmol/l Testostérone biodisponible: 4.8-11.8 nmol/l 2. Résolution des symptômes Traitement Lors de la visite de contrôle faite 1 mois après la rencontre initiale le patient se plaint toujours des mêmes symptômes Un TRT est débuté: Androgel: 7,5 mgr die Réponse au TRT Lors de la visite de contrôle faite 1 mois après le début du traitement le patient note une réapparition des érections nocturnes et matinales. Il a été capable d’obtenir une érection suffisamment rigide et persistante pour une relation sexuelle satisfaisante pour les deux partenaires, et ce, à deux reprises. Il note une amélioration de son humeur et de sa résistance physique. Il présente toujours des diaphorèses incommodantes. Le patient et sa conjointe sont très émus durant l’entrevue. Bilan sanguin de contrôle Testostérone totale: 19,9 Testostérone bio: 10,41 SHBG: 14,1 PSA: 0,30 Cortisol à 8 hre: 152 Cortisol urinaire 24h: 697 Glucose à jeun: 6,1 nmol/L nmol/L nmol/L ug/L nmol/L nmol/L mmol/L Évaluation des hommes atteints d’hypo-androgénie (1 sur 3) Étude des signes et symptômes Symptômes d’une baisse du bien-être :tels que la dépression, l’irritabilité, la baisse d’énergie physique/mentale Symptômes sexuels: tels que la baisse du désir sexuel, la dysfonction érectile, la réduction du volume éjaculatoire Signes physiques: tels que la baisse de la masse et de la force musculaires, l’obésité abdominale, la diminution des poils corporels, les antécédents de fracture, la taille des testicules, la diminution de la taille Évaluation de l’homme atteint d’hypo-androgénie (2 sur 3) Évaluation clinique complète • Antécédents cliniques • Examen physique • Analyses de sang : hémogramme, glycémie à jeun, profil lipidique, TSH, FSH, LH, prolactine, SHBG, T totale, bioT*, PSA† Baisse de la bioT* BioT non disponible* T totale basse Si d’autres causes‡ des symptômes sont identifiées, elles doivent être traitées en premier et contrôlées ou normalisées. BioT normale* T totale normale Rechercher d’autres causes‡ * Le taux de bioT est préférable Si le taux de bioT n’est pas disponible, le taux de testostérone libre calculé peut être utilisé. † Se reporter aux intervalles de référence locaux des valeurs normales. ‡ Les autres causes peuvent comprendre la dépression, la dysfonction sexuelle, les troubles thyroidiens, l’ostéoporose sénile, les troubles neurologiques, le diabètes, les effets de certains médicaments, etc. Recommandations de l’EAU Le dosage de T doit être fait avant 11.00 h A.M. à jeun LE: 2 GR: A Recommandation de l’EAU La TT doit être dosée à au moins 2 reprises avec une méthode sure. De plus, chez les hommes avec: TT à la limite inférieure de la N: Il faut doser la T Biodisponible Possibilité d’un dosage anormal de la SHBG: Il faut doser la T Biodisponible LE: 1 GR: A Évaluation des hommes atteints d’hypo-androgénie (complète) Évaluation clinique complète • Antécédents cliniques Si d’autres causes‡ des symptômes sont identifiées, elles doivent être traitées en premier et contrôlées ou normalisées. • Examen physique • Analyses de sang : Hémogramme, glycémie à jeun, profil lipidique, TSH, FSH, LH, prolactine, SHBG, T totale, Biot*, PSA† Baisse de la bioT BioT non disponible T totale basse BioT normale T totale normale Rechercher d’autres causes‡ LH ou FSH normales/élevées Prolactine normale PSA normal Toucher rectal normal Envisager le traitement de remplacement par la testostérone Toucher rectal anormal ou PSA élevé D’autres examens sont requis pour exclure l’éventualité d’un cancer de la prostate ou d’une HBP grave LH ou FSH basses/normales Prolactine élevée D’autres examens sont requis pour exclure l’éventualité d’un adénome hypophysaire Suivi de la PSA Il est préférable de demander une consultation en urologie si: Le taux de PSA avant le TRT est > 4.0 ng/ml, ou > 3.0 ng/ml chez les hommes à risque Le taux de PSA après le début du TRT augmente de 1,4 ng/ml sur une période d’un an La vélocité de la PSA est > 0.4 ng/ml sur une période d’au moins 2 ans, commençant 6 mois après le début du TRT Suivi de la PSA Il est normal d’avoir une augmentation de 0.4 ng/ml de la PSA dans les 6 mois suivant le début du TRT Il est important de recontrôler une élévation de la PSA avec un second test car il y a une variabilité d’environ 40% entre chaque test Contre-indications au TRT Cancer de la prostate Cancer du sein Apnée du sommeil sévère Infertilité et désir d’avoir un enfant Hématocrite > 0.54% Luts sévère (IPSS > 19) Insuffisance cardiaque classe IV Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Choix de traitement 1. Injectables : i.m ou s.c. 2. Oral 3. Transdermiques Injectables Suspension de testostérone dans l’huile. Disponible en concentration variable Délatestryl 200 mg/ml Depo-testostérone 100 mg/ml Dose habituelle de 150-200 mg aux 2 semaines ou la moitié aux semaines (0,25 a 0,75 cc s.c. une fois par sem.) Concentration maximale en 1-2 jours. Andriol Undecaonate de testostérone Dose habituelle : 80 mg bid avec les repas Biodisponibilité de 6.8 % Les capsules doivent être conservées à la température de la pièce. Corrige l’hypogonadisme chez 80 % des Patients. Absorption lymphatique ( pas de premier passage hépatique). Absorption augmentée par la prise d’un repas standard ( pas besoin d’être très gras ) Concentration maximale en 4-5 heures et disparition en 10 heures. Effets cliniques plus longs que la concentration sérique. Androgel Gel de testostérone dans l’alcool La dose de départ est 5 g. et augmenter à 7.5 g. ou 10 g. au besoin. État d’équilibre en 2-3 jours Réactions cutanées rares ( <10%) Risque de transfert au conjoint ou aux enfants Utiliser les sites d’application recommandés. Appliquer le matin. Ne pas prendre de douche dans les heures qui suivent l’application. Étendre sur une large surface, éviter le pli du coude Attendre quelques minutes avant de mettre ses vêtements. Absorption adéquate chez au moins 90% des utilisateurs Axiron Solution de testostérone dans l’alcool, 30 mg de testostérone par activation (1,5ml) Dose de départ de 60 mg (2 activations), dose maximale de 120 mg (4 activations) S’applique aux aisselles le matin, après l’antisudorifique Il faut éviter le contact peau à peau avec une autre personne On doit attendre 2 heures avant la douche Androderm Présentation en 2.5 ou 5 mg /jour Reproduit la variation diurne de la testostérone Bonne absorption chez > 90 % des patients Possibilité de réactions cutanées. Difficile à coller si pilosité importante. Faire la rotation des sites Ne pas utiliser chez les hommes qui transpirent beaucoup. Pour éviter les réactions cutanées: onguent stéroïde au centre du timbre (1-2 bouffées de Flovent) Risque de provoquer un cancer de la prostate chez des hommes hypogonadiques sous TRT R Shabsigh , E D Crawford , A Nehra et K M Slawin , International Journal of Impotence Research, (2009) 21, 9-23 44 articles retenus (197 consultés) 11 études randomisées et contrôlées par placebo (900 patients). 29 études non contrôlées par placebo chez des hommes hypogonades sans antécédent de cancer de la prostate. 4 études non contrôlées par placebo chez des hommes hypogonades traités pour un cancer de la prostate. Cancer de la prostate et TRT 11 études randomisées avec placebo (900 hommes hypogonades): L’incidence du cancer de la prostate est la même dans les 2 groupes ~TRT: 1.3% ~Placebo:1.5% Ce qui est identique aux taux de dépistage dans la population en général Shabsigh R,Int J Impot Res 2009;21,9-23. Risques associés au TRT Des études randomisées supporte l’hypothèse que le TRT ne cause pas de changement histologiques des tissus prostatiques LE: 1b Des études récentes indiquent que le TRT n’augmente pas le risque de cancer, mais il n’y a pas de données sur le suivi à long terme LE: 3 Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Risques associés au TRT Il n’y a pas d’évidence d’un lien entre le TRT et l’apnée du sommeil LE: 3 Il n’y a pas d’évidence substantielle que le TRT, dans les limites physiologiques, est associé à l’apparition d’événements cardiovasculaires majeurs LE: 1a Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Risques associés au TRT Le TRT améliore plusieurs facteurs de risques cardio-vasculaires importants et modifiables LE: 1b Le TRT, si indiqué, doit être utilisé avec prudence chez des hommes avec des antécédents de MCAS, IC ou TEVP LE: 4 Avantages du TRT Le TRT peut améliorer les symptômes, mais plusieurs hommes hypogonades souffrent d’une maladie chronique et sont obèses: la réduction du poids, les changements d’ habitudes de vie et la prise en charge des comorbidités son plus importantes que le seul TRT LE: 2 Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015 Avantages du TRT Le TRT peut améliorer la composition corporelle (muscle/gras), la minéralisation osseuse, les signes du syndrome métaboliques et les problèmes de santé sexuelle LE: 3 Chez les hommes qui reçoivent un TRT on observe une réduction de l’IMC et du tour de taille, une amélioration du contrôle glycémique et du profil lipidique LE: 2a Symptômes et valeurs de TT Diminution des pensées sexuelles: 8 nmol/L Dysfonction érectile: 8.5 nmol/L Diminution des érections matinales: 11 nmol/L Diminution de l’énergie vitale: 13 nmol/L Guidelines on male hypogonadism, EAU 2015