Traitement Hormonal du Cancer de Prostate
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Traitement Hormonal du Cancer de Prostate Pr Marc COLOMBEL Cas clinique Cancer de prostate métastatique • Mr DUV… 67 ans consulte pour dysurie, hématurie et altération de l’état général. Il vient avec un bilan biologique qui montre des PSA à 512 et une anémie à 10gr. – Quel est votre diagnostic ? • • • • • Cancer de prostate localisé Cancer de prostate métastatique Cancer de vessie Cancer du rein Adénome de prostate • Quel sont les arguments recueillis à l’examen clinique en faveur de ce diagnostic? – – – – – Hypertrophie prostatique Syndrome tumoral prostatique Hématurie Altération de l’état général Altération du débit à 6 ml/sec • Quels sont les examens de confirmation du diagnostic – – – – – Mesure du résidu post mictionnel Echographie endorectale de prostate Biopsie prostatique IRM de prostate Scintigraphie osseuse Diagnostic= cancer de prostate métastatique • Le bilan montre qu’il s’agit d’un cancer de grade 4+5, stade T4, avec métastase osseuse en L1 et L2. Quel sont les options thérapeutiques les plus adaptés à la situation – – – – – Prostatectomie radicale Agonistes de la LHRH Corticoides Radiothérapie Castration chirurgicale Traitement= DECAPEPTYL 22,5 toutes les 24 semaines. • Comment surveiller le traitement, quels sont les examens biologiques pertinents – PSA – Testostéronémie totale – Glycémie – Hemoglobine glyquée – Créatinine plasmatique – Cholesterolémie et triglécérides Evolution favorable avec diminution des symptomes mais après 2 ans: douleurs osseuses dorsales et PSA à 124 avec testostéronémie à 0,4 ng/ml • Quel est votre diagnostic? – – – – – Le patient a interompu son traitement Echapement hormonal Prostatite Progression métastatique osseuse Tassement ostéoporotique Le bilan confirme le diagnostic d’échapement hormonal osseux. La scintigraphie montre plusieurs fixations au rachis. Le patient est hyperalgique. • Quelles sont les options thérapeutiques les mieux adaptées ? – – – – – Resection endoscopique de la prostate Decompression du rachis dorsal Traitement hormonal de deuxième ligne par ZYTIGA Chimiothérapie Radiothérapie centrée sur la métastase. Survie actuarielle au stade des métastases 1.0 TAUX ACTUARIEL DE SURVIVIE 0.9 Survie médiane = 24 mois 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Mois 0.0 0 ICBM ’ 1998 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 Nilutamide 8 Limites de la Chimiothérapie TAX 327: study design Docetaxel q3w Docetaxel qw Mitoxantrone 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 Combined Docetaxel q3w Docetaxel qw Mitoxantrone 6 12 18 Months Median survival (months) Hazard ratio 18.2 18.9 17.3 16.4 0.83 0.76 0.91 – 24 30 p-value 0.03 0.009 0.3 – Tannock IF, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1502–1512 Bases Physiologiques • La prostate est une glande sexuelle – ANDROGENO DEPENDANTE – Synthèse du liquide séminal – Située au carrefour uro génital (mammifères) – Développement mixte (sinus urogénital et endodermique)=Anatomie mixte (prostate périphérique et centrale) Axe HYPOTHALAMO HYPOPHYSAIRE Hormone dependency of sexually differentiated tissues Effets de la déprivation androgénique • Embryogénèse ambiguités sexuelles • Avant puberté non développement des caractères sexuels secondaires • Après puberté regression des organes androgéno dépendants (prostate) • Vieillissement regression de l ’adénome et du cancer de prostate Prostate ventrale du rat castré • Modèle d ’apoptose androgéno-dépendante • Castration 85% des cellules épithéliales 25% des cellules stromales • Modèle simple CASTRATION TESTOSTERONE (implants) Buttyan, 1988, Mol. Endoc. 2:650 SGP-2 prostate après castration Hybridation in situ Western analyse J3 Buttyan, Mol. Biol. Cell 1989, 9:3473 Apoptose androgéno-dépendante • message nucléaire • activité « cycle cellulaire like » • synthèse d ’ADN – réparation de l ’ADN ? – ré-entrée dans le cycle avec blocage G2-M? Adulte: maintien de l ’homéostasie et de la fonction prostatique • équilibre entre mort cellulaire et prolifération apoptose prolifération • androgéno-dépendance – déprivation androgénique APOPTOSE – re-traitement androgènes PROLIFERATION – modèle de la prostate ventrale du rat castré Points communs des différentes voies d ’apoptose par déprivation androgénique • Activation des caspases – Krajewska M Cancer Res 1997 Apr 15;57(8):1605-13 • Immunohistochemical analysis of in vivo patterns of expression of CPP32 (Caspase-3), a cell death protease. • Régulées négativement par bcl2 • Répondent à la désaturation du R.A. Caspases Famille des gènes bcl2 Pro apoptotiques Anti apoptotiques RECEPTEUR DES ANDROGENES Agonistes versus Castration GOSERELIN vers CASTRATION Vogelzang NJ; Urology. 1995 Aug;46(2):220-6 Limites du traitement hormonal VACURG 1978 Meta analyse 1995 Analyse globale de survie non spécifique Analyse globale de survie non spécifique Type de castration Castration LHRH ouvertes Type d ’anti-androgène Nilutamide Flutamide CPA Second line Hormone Therapies in Prostate Cancer Intracellular Metabolism of Cholesterol Phase II Clinical Trial Abiraterone Acetate Biological & Radiological Response to Abiraterone Abiraterone acetate for treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer: final overall survival analysis of the COU-AA-301 randomised, double-blind, placebocontrolled phase 3 study Prof Dr Karim Fizazi, MDa, , , Prof Howard I Scher, MDb, Arturo Molina, MDc, Prof Christopher J Logothetis, MDe, Kim N Chi, MDf, Robert J Jones, PhDg, John N Staffurth, MDh, Scott North, MDi, Nicholas J Vogelzang, MDj, Prof Fred Saad, MDk, Paul Mainwaring, MDl, Stephen Harland, MDm, Oscar B Goodman Jr, MDn, Cora N Sternberg, MDo, Jin Hui Li, PhDd, Thian Kheoh, PhDc, Christopher M Haqq, MDc, Prof Johann S de Bono, MB ChBp, for the COU-AA-301 Investigators†, Clinical Development of RA targeted therapies Anti androgènes non stéroidiens CONCLUSION • hormono dépendance du cancer de prostate permet de contrôler une maladie métastatique qui évolue lentement mais qui cause de décès pour tous les patients. • L'hormonothérapie à cet avantage sur la chimiothérapie de l'absence de toxicité réelle. C'est la raison pour laquelle c'est le traitement de première intention chez les malades métastatiques quelques soit l'étendue de la maladie. • En revanche le traitement hormonal va entraîner une accélération du vieillissement et on doit discuter la mise en place de ce traitement et privilégier l'indication chez les malades qui ont un risque de complication métastatique. • Aujourd'hui le concept de traitement hormonal en première intention est modifié par la constatation que la chimiothérapie en première intention associé au traitement hormonal donne des résultats bien supérieurs à l'hormonothérapie seule.
