goutte


IMAGERIE POPULAIRE DE LA GOUTTE
Maladie «vieillotte», peu scientifique
: Au 19éme siècle elle était responsable
de tous les maux
(goutte remontée)

Méritée car liée aux excès
alimentaires et à la débauche


Bénigne
Problème résolu depuis
la découverte du Probénécide
(1950) et de l’Allopurinol (1963)

LA GOUTTE
 Due au dépôt de cristaux d’urate de sodium
dans les articulations
 Résultant d’une hyperuricémie chronique
 Parfois négligée, car considérée comme peu
grave et liée aux excès alimentaires (donc
méritée!)
La goutte est l’arthrite la plus fréquente chez l’homme
Sa fréquence augmente
Les goutteux ont une mortalité cardiovasculaire élevée
La goutte est une maladie curable
LA GOUTTE PEUT ÊTRE GRAVE
Images : Thomas Bardin.
EPIDEMIOLOGIE
 1 à 2 % des adultes des pays industrialisés sont touchés 1-3
 Prévalence de 1,4% en médecine générale au Royaume-Uni 2
 En comparaison, la prévalence de la Polyarthrite Rhumatoïde est de 0.5 à
1%4
 L’arthrite la plus commune chez l’homme
 En France, on estime le nombre de goutteux entre 600 000 et
800000.
1. Zhang E et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1301-1311. , 2. Mikuls TR et al. Ann Rheum Dis 2005; 64:267-272. ,
3. Annemans L et al. Ann Rheum Dis 2008; 67(7):960-966. 4. Alamanos Y and Drosos AA. Autoimmun
Rev 2005; 4:130-136.
6
ÉVOLUTION DE LA GOUTTE
Intensité de
la douleur
Crises de Goutte récurrentes
Hyperuricémie
Goutte installée
Goutte installée
Les crises
deviennent plus
longues et plus
sévères
1ère crise aiguë
Temps
Asymptomatique
Pas d’AMM des
Hypo-uricémiants
Cette période peut
durer 5 ans ou plus
L’intervalle entre 2
crises se raccourci
Adapté de “Gout. Risk Factors, Diagnosis and Treatment. Disponible
sur Internet: http://knol.google.com/k/gout
7
CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE
 Inflammation aiguë, mono-articulaire, récurrente extrêmement
douloureuse, à début brutal
 La MTP du gros orteil est le site le plus classique (Podagre)
 Gonflement, rougeur et chaleur de l’articulation
atteinte
 Crises à début nocturne ou tôt le matin
 Crises cessant dans les 7 à 10 jours sans traitement
 Desquamation en peau d’oignon
TABLEAU CLINIQUE : CRISES DE GOUTTE
CRISE DE GOUTTE : CLINIQUE
LOCALISATION DE LA GOUTTE
 Localisations
– Articulation métatarso-phalangienne du premier orteil
(Podagre * : environ 50 % crise initiale)
– Pied, cheville, genou
– Poignet
– Articulations des doigts (chez les personnes âgées et chez
les patients dont la goutte est ancienne)
– Olécrane (coude)
 Une douleur de l’épaule, de la hanche ou du rachis, bien
que rare, mais y penser en cas d’hyperuricémie ?
* Les crises sont typiquement mono-articulaires. Elles peuvent être polyarticulaires au cours de l’évolution des gouttes sévères
Harris MD, et al. Am Fam Physician 1999; 59(4):925-934.
DIAGNOSTICS DIFFÉRENTIELS DES CRISES DE GOUTTE
Arthropathies microcristallines
Chondrocalcinose
Rhumatisme
apatitique
Cristaux de pyrophosphate de calcium à l’examen du
liquide articulaire
Chondrocalcinose sur les radiographies (genoux)
Calcification périarticulaire
Autres Arthropathies
Arthrite septique
Examen direct et cultures du liquide articulaire
Peut coexister avec la goutte (rare)
Rhumatisme psoriasique
Antécédents personnels ou familiaux de psoriasis
Autres atteintes articulaires
Sésamoïdite du gros orteil
Incidence des sésamoïdes
Bursite sur hallux valgus
Aspect clinique
ARTHROPATHIES URATIQUES
Images : Thomas Bardin
ARTHROPATHIES
URATIQUES
Images : Thomas Bardin
PLACE DE L’URICÉMIE DANS LE DIAGNOSTIC
 Uricémie : ni sensible, ni spécifique
 L’hyperuricémie est fréquente et non spécifique : coexistence possible avec une
autre cause de douleur articulaire, exemple l’ Arthrite Psoriasique (10 %
seulement des hyperuricémiques sont goutteux).
 Lors d’une crise de Goutte, l’uricémie peut être proche de la normale dans 50%
des cas1
 Le meilleur moment pour doser l’uricémie est à distance des crises
Meilleur moment pour
mesurer l’uricémie
0
(Début de la
crise)
4 Jours
8 Jours
14 Jours
1. Urano W, et al. J Rheumatol 2002; 29(9):1950-1953.
20 Jours
ATTEINTES RÉNALES DE LA GOUTTE
 Lithiase urique
 Faite d’acide urique (cristallisation rapide) et non d’urate de sodium
(cristallisation lente)
 Radiotransparente (diagnostic par échographie)
 Facteurs de risque : forte concentration d’acide urique dans les urines,
fonction de :
 Uricurie des 24h
 Volume urinaire
 Ph urinaire: si < 6, le couple urate/acide urique est sous forme d’acide urique
Acide urique
pH acide
Urate de sodium
pH neutre ou alcalin
GOUTTE et
HYPERURICÉMIE
LA GOUTTE EST DUE À UNE HYPERURICÉMIE CHRONIQUE
 Mais seulement environ 10 % des hyperuricémiques
ont une goutte
Graessler Arthritis Rheum 2006; 54: 292-300
URICÉMIE ET RISQUE D’ACCÈS GOUTTEUX
% incidence des crises de goutte plus d’un
an après la première visite de chaque
pateint
Solubilité de l’urate à :
35oC
Observé
Régression logistique
N = 267
37oC
100%
80%
60%
40%
20%
0%
50 (300)
60 (360)
70 (420)
80 (480)
90 (540)
100 (600)
Taux d’uricémie moyen durant la totalité de la période
d’investigation en mg/l (mol/l)
Shoji A, et al. Arthritis Rheum 2004; 51(3):321-25.
ÉTIOLOGIES DE LA GOUTTE
 Goutte primitive : > 80 % des cas
 Goutte enzymopathique
 Néphropathie uratique familiale
 Gouttes secondaires

Hémopathies chroniques

Insuffisance rénale

Médicaments hyperuricémiants donnés de façon chronique
ALIMENTATION ET GOUTTE
 Facteurs de risque de Goutte modifiables : l’ingestion d’alcool
Risque relatif de Goutte
3,0
Risque relatif de goutte entre des hommes consommant 2 boissons
alcolisées ou plus par jour comparé à ceux consommant moins d’une fois par
mois
2,5
2,0
1,6
1,5
1,05
Risque
augmenté
1,0
Risque
diminué
0,5
0,0
Bière
(n=45)
Alcools
(n=64)
Choi HK, et al. Lancet 2004; 363(9417):12771281.
Vin
(n=18)

Consommation de Sodas et Goutte
RR de goutte chez les hommes en fonction
de la consommation de soda sucrés
Sodas sucrés
P = 0,002
Diet sodas
P = ns
5-6/sem
1/jour
> 2/ jour
1,24
1,45
1,85
(1 - 1,28)
(1,02-2,08)
(1,08-3,16)
1,09
1,07
1,12
(0,86-1,38)
(0,83-1,38)
(0,82-1,52)
ALIMENTATION ET GOUTTE
 Facteurs de risque de Goutte modifiable : le
surpoids et l’obésité
5
Risque relatif de Goutte
4,41
4
3,26
3
2,35
2
1,40
1
1
21-22,9
23-24,9
25-29,9
BMI (kg/m2)
Choi HK, et al. N Engl J Med 2004; 350(11):1093-1103.
30-34,9
≥35
GOUTTE PRIMITIVE : INTRICATION DES FACTEURS DE RISQUE
Hyperinsulinisme
Défaut génétique
Diminution de
l’excrétion
urinaire
d’urate
Alimentation
x
Thomas Bardin.
Hyperproduction
d’urate
Hyperuricémie
MODIFICATIONS DU STYLE DE VIE
 Diététique
 Interdire :
 Bière, sodas sucrés, alcools forts
 Limiter
 Viande, poissons, crustacés, abats
 Encourager
 Laitages maigres, (café et vitamine C)
 Perte de poids progressive si obèse
 Les patients avec urolithiase doivent boire plus de 2l d’eau par jour et maintenir
leur pH urinaire au dessus de 6
 Exercice physique
Les modifications de style de vie n’ont qu’un faible impact sur l’uricémie
(baisse d’environ 10 mg) c’est pourquoi un traitement médicamenteux est
habituellement nécessaire dans la goutte sévère.
Monsieur Bonvivant, 45 ans,
95Kg, fumeur
Quel traitement mettez vous en place :
 Devant une hyperuricémie asymptomatique ?
Chez M. Bonvivant :
 Mesures hygiéno-diététiques ?
 Colchicine 3-2-2-111 ?
 Un anti-inflammatoire ?
 Un traitement de fond ? Quand ?
Krishnan Arthritis Rheum 2006, Choi. Circulation 2007 , Feig NEJM 2008),
Obermayr JASN 2008, Jonhson Endocrinol Rev 2009
HYPERURICEMIE ASYMPTOMATIQUE
Doit être distinguée de la Goutte symptomatique
 Hyperuricémie est différente de la goutte
 Facteur de risque CV, d’HTA et d’insuffisance rénale
 Mais absence d’essai d’intervention
 Prise en charge
 Régime seul dont la bière, les sodas sucrés, les alcools forts (baisse de 10 mgl)
 Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques si HTA et relais par
losartan si HTA)
 Ajout du fénofibrate si dyslipidémie
 Vitamine C 500 mg/j (baisse de 5 mg/l)
 Risque accru de syndrome d’hypersensibilité, de Lyell ou de DRESS à
l’allopurinol (75% des cas = patients non goutteux) ; Pas d’indication à l’emploi
du fébuxostat
TRAITEMENT DES CRISES AIGUËS
Remarques
Nonpharmacologique
AINS ou COXIB
(utilisation prolongée)
• Repos et élévation du membre
• Application de froid
• Ulcères et saignements GI, toxicité rénale, asthme
induit
• Interaction avec les anticoagulants oraux
Colchicine
Complications
• Précautions en cas de dysfonction rénale ou
hépatique, âge > 70 ans
• Interactions médicamenteuses
• Toxicité GI
• Effets II rénaux
• Effets secondaires
sévères potentiels
• Diarrhées
Corticoïdes
• Risque de décompensation diabète et HTA
• Risque de rebond à l’arrêt et de corticodépendance
• Hypertension
• Hyperglycémie
• Ostéoporose
Pas d’effet sur les causes de la goutte
Non approprié au traitement chronique
COLCHICINE
 Posologie conseilée est de 1 à 2 mg (maximale limitée à 3 mg/j)
 Beaucoup plus active quand donnée tôt
 Ne diminue pas l’uricémie
 Intolérances digestives, cutanées, sanguines, neuromusculaires, favorisées
par :


Insuffisance rénale ou hépatique
Interactions médicamenteuses:




Macrolides (contre-indication)
Ciclosporine
Statines (arrêt du traitement lors de l’accès aigu)
Jus de pamplemousse (24h)
 Potentialise les AVK
 Une petite dose peut suffire par ex. en association avec un AINS ?
(EULAR)
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.
29
•
COLCHICINE dans l’accès aigüe
ECR (Essai Clinique Randomisé) comparant 2 doses données tôt (< 12h), 180 patient,
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Forte dose Faible Placebo
(n = 52) dose (n = 58)
(n = 74)
Forte dose (n = 52)
Patients avec effets indésirables (%)
Répondeurs (%)
1.8 mg/j* (1.2 + 0.6 1h après) versus 4.8 mg/j* (1.2 + 0.6 /h x 6)
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
*
* p ≤ 0,05 en comparant
forte dose avec faible dose
et avec placebo
*
*
EI
Faible dose (n = 74)
Terkeltaub et al. Seminar Arthritis Rheumatism. 2009. 38(6) : 411-9.
EI gastrointestinaux
Diarrhée
Placebo (n = 59)
Nausées
UN NOUVEL OBJECTIF THERAPEUTIQUE
 Cible : maintenir l’uricémie en dessous du seuil de 360 µmol/l
(60mg/l) (EULAR)
 Permet la dissolution des dépôts uratiques et la guérison de la
goutte
 Moyens :
 Régime
 Arrêt des médicaments hyperuricémiants (diurétiques, ciclosporine,
tracolimus)
 Médicaments hypo-uricémiants
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.
31
URICÉMIE ET RÉDUCTION DES TOPHUS
Uricémie mg/dl (mmol/l)
 Corrélation entre l’abaissement de l’uricémie et la vitesse de réduction des tophus chez
des patients traités pour une goutte tophacée
6.1-7
(0.37-0.42)
5.1-6
(0.31-0.36)
4.1-5
(0.25-0.30)
4
(0.24)
0
0,5
1
1,5
2
Vitesse de réduction des tophus (mm/mois)
 Les tophus diminuent d’autant plus rapidement pendant le traitement que le niveau
d’uricémie atteint est bas.
Perez-Ruiz F, et al. Arthritis Rheum 2002; 47(4):356-360.
MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS
 Indication discutée : en fonction de la symptomatologie et
des comorbidités
 Colchicine ou AINS, à faibles doses (6 premiers mois ?)
 Traitement à vie
 Education du patient : la non compréhension des buts du
traitement et la faible adhésion thérapeutique sont les
principales causes d’échec !
HYPO-URICEMIANTS : QUELS PATIENTS ?
Après une 1ère crise
Une décision personnalisée en fonction :
 Des caractéristiques du patient

Comorbidités

Complications

Fonction rénale

Fréquence des crises
Débuter le traitement hypo-uricémiant
 Age
 La balance bénéfice/risque

Bénéfice de la prévention d’autres crises

Risque associé au traitement
 Les souhaits du patient
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; Part 165:1312-24.
INITIATION D’UN TRAITEMENT
HYPO-URICÉMIANT
 Ne pas débuter le traitement pendant une crise (2 à 4 semaines
après sédation ?). Mais peut être discuté.
 Commencer l’hypo-uricémiant à faible dose et augmenter
progressivement jusqu’à obtenir l’uricémie cible (360 mol ou 60
mg/l), seulement avec Allopurrinol !
 Prévenir les crises induites par le traitement pendant les 6
premiers mois
 Faible dose de colchicine (0,5-1 mg/j selon fonction rénale)
 Faible dose d’AINS ou de Coxib
 Commencer à la dose la plus faible d’hypo-uricémiant
 Ne pas arrêter l’hypo-uricémiant en cas de crise
 Traiter la crise par colchicine ou AINS précocément
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-24.
PRISE EN CHARGE DE LA
GOUTTE
Pas de
TTT
Traitement hypo-uricémiant
TTT aigu
(AINS,
colchicine,
corticoïdes)
Hyperuricémie
asymptomatique
1-2
crises
Objectif : < 60 mg/l
Prophylaxie
(colchicine, AINS…)
(2 semaines)
Contrôle
uricémie*
*doit être maintenu < 360 mol/l (50 ou 60 mg/l).
*doit être maintenue < 0.36 mmol/L (5 or 6 mg/dL).
(6 mois)
(6 mois)
Contrôle
uricémie*
Contrôle
uricémie*
MÉDICAMENTS HYPO-URICÉMIANTS
 Inhibiteurs de synthèse
 Allopurinol (Zyloric)
 Febuxostat (Adenuric)
 Uricosuriques






Probénécide (Benemide)
Sulfinpyrazone (Anturane)
Benziodarone (Dilafurane)
Benzbromarone (Desuric)
Fénofibrate (Lipanthyl)
Losartan (Cozaar)
 Urate oxydase (Uricase)
Richette Nat Clin Rheum 2008
Figure 4.
Inhibition de la Xanthine Oxidase par l’Allopurinol
ALLOPURINOL

Inhibiteur de la xanthine oxydase

Utilisable quelle que soit l’uricémie

Efficacité dose-dépendante

Posologie initiale : 100mg/j, augmentée toutes les 2/3 semaines jusqu’à atteindre l’uricémie
cible (< 60mg/l ou 360 mol/l)

Est perçu comme capable de contrôler la grande majorité des gouttes lorsque les patients
le prennent

Echecs de l’allopurinol :





Non compliance
Insuffisance rénale et réduction des doses
Interactions médicamenteuses : association à azathioprine ou mercaptopurine contreindiquée
Intolérance/DRESS
Limitation à 300mg dans les gouttes sévères
Vidal 2009. Pascual and al. Curr. Opinion rheum.2000. 12(3) 213-8.
ALLERGIE À L’ALLOPURINOL
 Pas si rare (1-3%)
 Éruption « banale », simple rash, avec prurit

Eruption jamais banale – signe capital – parfois oubliée…
 NE JAMAIS RÉINTRODUIRE l’allopurinol

En avertir le patient (allopurinol-générique versus Zyloric®)
 Relais par :

Un uricosurique : probénécide puis benzbromarone

Un autre inhibiteur de la xanthine oxydase (Febuxostat)
B. EMMERSON, NEJM, 2010, (334), N°7 : 445-451. Lioté, Le Rhumatologue – 68 Dec 2008
40
ALLERGIE À L’ALLOPURINOL
 Syndrome d’hypersensibilité à l’Allopurinol (DRESS)
• Facteurs de risque
 Insuffisance rénale, diurétique
 Posologie élevée
 Antécédent d’intolérance cutanée à l’allopurinol
• Facteurs de gravité
 Age élevé
 Insuffisance cardiaque
 Réintroduction
ALLOPURINOL
 Effets
indésirables de l’allopurinol
Peau et Muqueuse
Eruption maculopapuleuse
Dermatose bulleuse (syndrome de Lyell (a))
Tube digestif et foie
Nausées, vomissements
Diarrhée (stéatorrhée), Hépatite (a)
Système nerveux
Céphalées
Neuropathies périphériques (b)
Rein
Nécrose tubulaire aiguë (a)
Cellules sanguines
Eosinophilie, leucopénie
thrombopénie, agranulocytose
(a)
Complication mortelle décrite ;
(b)
Administration prolongée
FEBUXOSTAT : SUPÉRIORITÉ D’EFFICACITÉ VS ALLOPURINOL
Etude FACT (1an) :
Proportion patients Ac.U  6,0 mg/dl (< 360 mol/l) aux 3 dernières visites
80
70
% patients
60
*
*
62%
*p0.001
vs allopurinol
53%
50
40
30
21%
20
10
0
Febuxostat 80 mg
(n=255)
Febuxostat 120 mg
(n=250)
Allopurinol 300 mg
(n=251)
Nb: 44% des patients ont déjà expérimenté allopurinol
Critère inclusion ITT population: Uricémie  8.0 mg/dl à J -2 Critère
exclusion:intolérance à l’allopurinol
Becker MA, et al. N Engl J Med 2005; 353:2450-61.
DIFFÉRENCES ENTRE FEBUXOSTAT ET ALLOPURINOL
Febuxostat
Allopurinol
Structure chimique et Inhibiteur sélectif de la
activité
xanthine oxidase nonpurique
Inhibiteur purique non
sélectif de la xanthine
oxidase
Efficacité
48 à 65 % des patients
< 60 mg/l
21% des patients
<60mg/l aux doses
recommandées
Excrétion
Elimination mixte
hépatique et rénale
Elimination
principalement rénale
Posologie
Dose minimale efficace Augmentation depuis
(80 mg)
100 mg (300mg en
général)
Insuffisance rénale
légère à modérée
Pas d’ajustement
posologique
Adaptation des
posologies nécessaire
FEBUXOSTAT : HYPERURICÉMIE CHRONIQUE SYMPTOMATIQUE
 La dose recommandée est de 80 mg une fois par jour.
 Si l’uricémie est > 60 mg/l (360 µmol/l) après deux à quatre semaines de
traitement, l’administration de 120 mg une fois par jour peut être envisagée.
 L’action est suffisamment rapide pour permettre un nouveau dosage
d’uricémie après 2 semaines de traitement.
RCP Febuxostat
TRAITEMENT DES MALADIES ASSOCIÉES
Hypertension artérielle, obésité, diabète, dyslipidémies doivent être reconnues et
traitées dans le but de diminuer le risque cardiovasculaire (certains
traitements réduisent aussi l’uricémie)
 Hypertension : arrêt des diurétiques (le losartan diminue l’uricémie)
 Hyperlipidémie : régime, fénofibrate, atorvastatine diminuent l’uricémie
 Arrêt du tabac
 Diabète : la réduction de l’hyperinsulinisme (amaigrissement, biguanides,
glitazones diminuent l’uricémie)
ÉDUCATION DU PATIENT
 Améliore l’observance et l’efficacité du traitement
 Nature de l’information
 Explications sur la maladie, sa relation avec l’hyperuricémie, sa nature
curable
 Distinction entre traitement des crises aiguës et traitement hypouricémiant
 Hygiène de vie et « régime » (calories, bière, alcools, sodas), corrections
des erreurs diététiques
 Uricémie cible < 60 mg/l (360 mol/l)
 La dissolution des tophus induit des crises aiguës, qui ne doivent pas
faire arrêter le traitement hypo-uricémiant
 Traitement à vie (maladie chronique)
SUIVI À LONG TERME
 Surveillance régulière de l’uricémie (< 360µmol/l), du poids, de la PA, de
la créatininémie (tous les 6 mois)
 Les traitements de la crise de goutte ne sont que des traitements
symptomatiques
 La réduction de l’uricémie en dessous de < 60 mg/l (< 360 mol/l) par les
traitements hypo-uricémiants permet de guérir la goutte
 L’obtention d’une uricémie plus basse dans les gouttes tophacées
permet une réduction plus rapide des tophus
Zhang W, et al. Ann Rheum Dis 2006; 65:1312-1324.
GOUTTE : CONCLUSION
 Une maladie potentiellement grave mais curable
 Risque cardiovasculaire augmenté
 La plus fréquente cause de rhumatisme inflammatoire chez l’homme
adulte
 L’incidence de la goutte augmente
 Le diagnostic peut être difficile dans les formes atypiques : valeur de
l’analyse du liquide articulaire
 Le traitement pose problème en cas d’intolérance ou d’inefficacité de
l’allopurinol : intérêt des nouveaux hypo-uricémiants
 L’éducation des patients est indispensable au succès du traitement