Les déficits immunitaires primitifs

Faculté de médecine de Mostaganem
Cours d’immuno-pathologie
17/04/2016
Les déficits
immunitaires primitifs
Dr Messatfa Moussa
[email protected]
I. Introduction:
La défense de l’organisme est basée sur deux
types d’immunité:
1. l’immunité innée ou non spécifique: assurée par
les barrières cutanéo-muqueuses, des facteurs
chimiques (lysozyme, acide lactique..), le
système du complément, les cellules NK et les
cellules phagocytaires (Macrophages et
Infections++++, auto-immunité, manifestations allergiques,
polynucléaires neutrophiles).
cancers.
1. L’immunité spécifique: assuré par les lymphocytes et
leurs produits de sécrétion.
- Les LT:
 LTCD4+: fonction helper, production de
cytokines
 LTCD8+: fonction cytotoxique
-
Les LB: assurent l’immunité humorale via la
production d’anticorps.
Ces éléments sont mis en jeu afin d’assurer :
- L ’immunité anti-infectieuse+++
- L’immunosurveillance anti tumorale
En immunopathologie, plusieurs maladies ou syndromes
Sont directement tributaires à un dérèglement de ces moyens de défense
immunitaire
hypersensibilité
Réponse trop intense
Système immunitaire
Réponse insuffisante
ou absente
Déficit immunitaire
Reconnaissance du soi
Auto-immunité
Hypersensibilité type I: anaphylaxie et atopie
Déficits immunitaires
Primitifs (héréditaires):
Nourrisson+++
Secondaires (acquis):
À tt âge
- Déficits humoraux (B)
- Déficits cellulaires (T)
- Déficits combinés (B+T)
- Déficits de la phagocytose
- Déficit en complément
- SIDA+++
- Hémopathies malignes
- Vieillissement
- Malnutrition
- Traitement
immunosuppresseur
II. Les déficits immunitaires primitifs:
1. Définition:
les déficits immunitaires primitifs sont l’expression de
défauts intrinsèques des effecteurs immunitaires. Ils
sont dus à diverses mutations de gènes codant des
protéines essentielles au bon fonctionnement du
système immunitaire.
Ces déficits bien que rares, imposent un diagnostic
précoce, élément majeur du pronostic de ces
pathologies à l’issue souvent fatale en l’absence de
traitement.
II. Les déficits immunitaires primitifs:
• Pris isolément, les DIP sont rares, mais de façon
globale ils représentent 1/5000 naissances vivantes.
• Touchent le nourrisson+++ et l’enfant++.
• Certains types de déficits sont découvert à l’âge
adulte.
Ventes, déficits en
complément, 1, 1%
Ventes, déficits
humoraux, 69,
69%
Ventes, déficits de la
phagocytose, 10,
10%
Ventes, déficit
cellulaires et
combinés, 20, 20%
II. Les déficits immunitaires primitifs:
2. Manifestations cliniques:
1. infections+++:
Persistantes et/ou récidivantes et souvent sévères
(mauvaise réponse aux ATB) :
- Diarrhées
pondéral
chroniques
avec
retard
staturo-
Orientation étiologique selon:
- Le type de germe:
- Intra/extra cellulaire
- Encapsulé, pyogène
- Opportuniste ou de faible virulence
- Sa localisation:
- Diarrhées chroniques (DI combiné)
- Infections cutanée, abcès
(D. de la phagocytose)
2. Néoplasies
3. Manifestations auto-immunes
4. Hypoplasie des organes lymphoïdes
II. Les déficits immunitaires primitifs:
3. Classification:
a.Les déficits immunitaires humoraux (B)
b. Les déficits de l’immunité cellulaire (T)
c. Les déficits immunitaires combinés (T+B)
d.Les déficits de la phagocytose et de la
bactéricidie
e. Les déficits en complément
a. Les déficits immunitaires humoraux:
• Caractérisés par la survenue d’infections récurrentes
à germes à multiplication extracellulaire obligatoire,
essentiellement pyogènes (Streptocoques,
méningocoques, pseudomonas..).
• Localisations électives: appareil bronchopulmonaire,
sinus, méninges.
• Fréquence élevée de gastro-entérites (giardases++)
• Sont dus à une anomalie:
- soit du développement des LB
- soit de l’interaction T/B pour la production d’Ac
On distingue:
1. les agammaglobulinémies:
1.1. Liée à l’X: Maladie de BRUTON
1.2.Agammaglobulinémies
autosomales
récessives
2. Le déficit sélectif en IgA
3. Le déficit en sous-classes d’IgG
4. Le déficit immunitaire commun variable
(DICV)
5. Le syndrome d’hyper-IgM
a. Les déficits immunitaires humoraux:
a.1. 1. l’agammaglobulinémie liée à l’X ou maladie de
BRUTON:
- Décrite en 1952
- 90% des agammaglobulinémies
- Mutations du gène codant la btk ( BRUTON’s tyrosine
kinase), enzyme indispensable au développement du LB
Conséquence: blocage de différenciation au stade pré-B
- Atteint le garçon, apparition des signes cliniques à l’age
de 6-10mois (après disparition des IgG maternelles).
- Complication majeure: bronchiectasie++
-Sur le plan immunologique:
-Taux effondré des Ig sériques (IgG <2g/l)
- Absence d’IgA sécrétoires
- Absence de LB matures au niveau des centres
germinatifs ainsi qu’en périphérie.
- Absence de plasmocytes au niveau de la moelle
osseuse et des organes lymphoïdes périphériques
- Les LT sont en nombre normal et sont fonctionnels
a. Les déficits immunitaires humoraux:
a.1.2.Agammaglobulinémies à transmission
autosomale récessive:
- 10% des agammaglobulinémies
- Pas de mutation de la btk
- Même phénotype que le BRUTON
- Sont dus à des mutations de gènes codant des
molécules indispensables au développement normal
du LB, telles que: la chaine μ (chaine lourde de
l’IgM) et l’ Ig α (CD79a) responsable de la
transduction du signal d’activation via le BCR.
a. Les déficits immunitaires humoraux:
a.2. le déficit en IgA:
- Le plus fréquent des DIP
- Touche 1/500 caucasiens
- Transmission autosomale récessive
- Souvent asymptomatique ou alors, infections
respiratoires, digestives
a. Les déficits immunitaires humoraux:
a.3. Le déficit en sous-classes d’IgG:
- Taux d’IgG souvent normal
(sauf pour le déficit en IgG1)
- Souvent asymptomatiques.
- Découvert à l’âge adulte
.
a. Les déficits immunitaires humoraux:
a.4. Le déficit immunitaire commun variable (DICV):
- Le plus fréquent après D. en IgA
- Se manifeste à la 2è ou 3è décade
- Taux d’IgM souvent Nle,
ou non à une
des IgA.
des IgG associée
- Incidence élevée des syndrome lymphoprolifératifs
manifestations auto-immunes.
- Étiologies: - mutation de ICOS, CD19…
.
a. Les déficits immunitaires humoraux:
a.5. Le syndrome d’hyper-IgM:
-Taux normal ou élevé d’IgM associé à un
effondrement des autres classe d’Ig (G et A)
-Anomalie du switch ou commutation isotypique.
-On distingue:
-La forme liée à l’X: déficit en CD40ligand (CD40l
ou CD154)
-La forme autosomale récessive: - mutation de CD40
ainsi que AID et UNG, enzymes indispensables dans
le phénomène de switch
b. Les déficits de l’immunité cellulaire:
b.1. Le syndrome de DI-GEORGES:
- Cas le plus pur des déficits sélectifs en LT.
- Il s’agit d’une embryopathie portant sur les
3è et 4è arcs branchiaux, caractérisée par
une athymie (absence de thymus et donc
de LT matures), due à une délétion au
niveau du chromosome 22.
- Ce déficit immunitaire est associée une
dysmorphie, une hypocalcémie (par absence de
parathyroïde) à l’origine de crises de tétanies
néonatales et des malformations cardiaques.
- Absence de LT matures circulants
- Hypoplasie des organes lymphoïdes secondaires
avec dépeuplement des aires T-dépendantes.
- Les LB sont présents mais les concentrations d’Ig
sont diminuées.
- Absence de réponse Ac aux antigènes
thymodépendants (nécessité de la coopération
T/B).
- Traitement par greffe de thymus fœtal.
Autres déficits de l’immunité cellulaire:
b.2. déficit en ZAP70
b.3. Déficit en chaines du CD3 (CD3ε, γ ou ζ)
c. Les déficits immunitaires combinés (T+B)
• Caractérisés par la survenue à un âge très précoce,
d’infections sévères à germes opportunistes
(pneumocystis carinii) ainsi que des infections virales
graves (CMV)
• Les vaccinations par des germes vivants même atténués
font apparaitre des signes généralisés pouvant être
mortels tel que la BCGITE à l’occasion de
l’administration du BCG.
c. Les déficits immunitaires combinés (T+B)
• Sur le plan immunologique, on note:
- Déficit en LT et B
- Absence des réponse prolifératives aux mitogènes
et aux antigènes.
- Déficit global en Ig généralement associé.
On distingue Les DI combinés (DIC)
et les DI combinés sévères (SCID)
c.1. Les déficits immunitaires combinés
• On cite :
1. La dysgénésie réticulaire:
- À transmission autosomale récessive
-
Mutation du gène AK2 (1p34)
-
Arrêt de différenciation des cellules souches
hématopoïétiques et donc absence de maturation
des précurseurs lymphoïdes et myéloïdes
2. Le déficit d’expression en HLADR (HLA classe II):
- Due à un défaut de transcription des gènes codant
les molécules HLADR
- Transmission autosomale récessive
- Fréquence élevée dans le bassin méditerranéen
- Caractérisé par une lymphopénie CD4+ et un
déficit profond des Ig G, A et M.
3.
-
Déficit en TAP1/2:
Transmission autosomale récessive
Absence d’expression des molécules HLA de classe I
Lymphopénie CD8+
Déficit de cytotoxicité et fréquence élevée de
manifestations auto-immunes.
c.2. Les déficits immunitaires combinés sévères:
- Caractérisés par un phénotype grave (mortel en
dehors de TRT curatif)
- Lymphopénie T profonde associé ou non à une
lymphopénie B et NK
- La plupart sont du à des défauts de
signalisation par les cytokines ou des gènes de
recombinaison des récepteurs d’antigènes
(TCR/BCR).
Classés en 04 groupes:
Maladie
Transmission
Cellules
affectées
SCID T(-)
B(-)NK(-)
AR
T, B, NK
SCID T(-)B(+)
NK(-)
X-L
T, NK
AR
T, NK
- JAK3
AR
T
IL7Rα
AR
T, B
SCID
T(-)B(+)NK(+)
SCID
T(-)B(-)NK(+)
Gènes
Adénosine
désaminase
(ADA)
- Chaine γ
commune
(CD132)
- RAG1/RAG2
d. Les déficits de la phagocytose et de la bactéricidie
• La fonction de phagocytose et de bactéricidie est
assurée essentiellement par les polynucléaires
neutrophiles et les monocytes macrophages.
– Les déficits en cellules phagocytaires peuvent être
quantitatifs ou qualitatifs
(Réduction du nombre ou perturbation de la
fonction)
1.Déficits quantitatifs:
il s’agit des neutropénies et agranulocytoses, on cite:
1.a. La neutropénie congénitale:
-À transmission autosomale récessive
-Arrêt de la différenciation au stade de
promyélocytes
-Risque accru de syndrome myélodysplasique et
de leucémie myéloïde.
1.b. Les neutropénies cycliques:
-Transmission autosomale dominante
-Neutropénie durant 3-6j tous les 21j
-TRT par l’administration de G-CSF
2. Déficit qualitatif: Réduction de la fonction
• Adhérence
• Chimiotactisme
– Leucocytes paresseux
– Chediak- Higashi
• Bactéricidie
– Granulomatose septique chronique
– Déficit de la voie IL-12/IFN
2.a. les déficits de mobilité:
-Par déficit en molécules d’adhésion
Exp: LAD1 = Leucocyte Adhesion Deficiency1, du à la
mutation de la chaine β (CD18) de l’integrine
essentielle à la migration et à l’extravasation des cellules
phagocytaires.
Conséquence:
Déficit des 3 intégrines ayant une chaîne β2 :
-LFA1 (CD11/CD18) impliquée dans l'adhésion des
cellules aux autres cellules immunitaires et à
l'endothélium vasculaire
- CR3 (CD11b /C18) récepteur de C3b et CR4
(CD11c/CD18)
Déficit en intégrines donc les phagocytes
ne peuvent atteindre les foyers infectieux
pour ingérer et détruire les agents
pathogènes
Clinique
Les enfants atteints présentent des infections sans
pus (S. aureus, E.coli ) récidivantes
 cutanées,
 périanales,
 pulmonaires,
 stomatologiques chroniques (gingivo-stomatite,
une péri-odontite).
- La chute tardive du cordon ombilical est
très évocatrice
Diagnostic biologique
 polynucléose parfois importante (50 000 à 1 00 000 /ml)
 défaut d'adhésion : incapacité des cellules de se lier in
vitro à une couche de cellules endothéliales, ou de migrer en
réponse à un gradient de formyl-peptide ou de C5,
LAD de type II
Le déficit en molécule d'adhésion leucocytaire à
l'endothélium vasculaire est dû à une anomalie de la fucosyltranférase qui entraîne l'absence de résidus fucosylés) et du
Sialyl-Lewis X, ligand des sélectines donc Defaut du Rolling
Déficit de la voie IL-12/IFN
•
•
•
•
IL-12 récepteur
IL-12
IFNR1 et IFNR2
STAT-1
• infection avec les pathogènes intracellulaires,
esp. Mycobactérie atypiques
Déficit de la voie IL12/IFNγ
 Infection à Mycobactéries:
IL12
Signaux d’activation et
destruction
de cellules infectées
STAT1
IL12 Rβ1
LTH1
IFN γ R 1,2
Susceptibilité génétique aux infections à germes intracellulaires
les mycobactéries +++
IFN γ
2.b. Anomalie du métabolisme oxydatif des
neutrophiles:
Il s’agit de la granulomatose septique chronique:
-Transmission AR ou liée à l’X
-Mutation des gènes codant un des constituants
de la NADPH oxydase
-Infections bactériennes à répétition.
-Survenue d’infections cutanées (pyodermite), des
ganglions (adénite) et abcès.
La NADPH oxydase présente sous forme latente, dans les cellules au repos, est constituée
de différentes protéines réparties entre :
* la membrane plasmique contenant le flavocytochrome b558 constitué par une
glycoprotéine de 91 kDa et une protéine de 22 kDa, et une proteine G monomérique Rap1A
* le cytoplasme contenant les protéines p67phox, p47phox, p40phox ainsi que Rac1/2.
Sous l'influence de stimulants solubles ou particulaires la NADPH oxydase est activée
entraînant l'assemblage des facteurs cytosoliques (p67phox, p47phox, p40phox et Rac) au
niveau du cytochrome b558 membranaire. De cette association résulte une transition de
conformation du flavocytochrome b558 qui passe d'un état dormant à un état activé
entraînant la production des anions superoxyde.
e. Les déficits en complément
• Très rares
• Les plus fréquents sont:
1. Le déficit en C1 inhibiteur:
- responsable de l’œdème angioneurotique héréditaire
à transmission autosomale dominante
- Caractérisé par la survenue d’oedèmes sous cutanés
non prurigineux récidivants.
- L’atteinte de la muqueuse digestive entraine des
douleurs abdominales intenses.
- L’atteinte des voies respiratoires met en jeu le
pronostic vital.
2. Le déficit en C2:
- Le plus fréquent des déficits génétiques en complément
- Fréquence des déficits hétérozygotes
- Manifestations auto-immunes (lupus+++).
3. Autres déficits en complément
C3
•Infections à germes pyogènes
•Maladie à complexes immuns
circulants
Déficit des composants
de la voie alterne: •Infections répétées à Neisseriae
Facteurs B et D
Les composants du
complexe d’attaque
membranaire (MAC):
C5, 6, 7, 8, 9
•Infections répétées à Neisseriae
III. Exploration:
1) SIGNES D’APPELS
• Contexte connu de DI héréditaire - diagnostic
prénatal souvent possible
• Syndrome ou maladie souvent associé(e) à un DI
primitif
• Infections « anormales »
• infections persistantes / récidivantes
• mauvaise réponse aux traitements antibiotiques
• infections
persistantes
par
des
germes
opportunistes ou de faible virulence
• retard de croissance, rash cutané
• diarrhée chronique (DI combiné)
• infections cutanées, abcès, périondotites
(phagocytose)
• infections
répétées
(complément)
à
Neisseriae
2) APPROCHE GENERALE
NFS : Numération des lymphocytes et des polynucléaires
neutrophiles
• Lymphopénie doit faire rechercher un DI
• absence de lymphopénie n’élimine pas les DI
y compris SCID (passage transplacentaire de
lymphocytes maternels)
2-1) Exploration de l’IMMUNITE HUMORALE
Dosage : Par Laser Néphélémetrie
• IgG, IgA, IgM, IgD et IgE sérums,
éventuellement urines et sécrétions muqueuses
(salives, larmes, lait)
• Sous-classes d’IgG
•Electrophorèse
sérum
et
immunoélectrophorèse
EVALUATION DE LA REPONSE
ANTICORPS
• Anticorps naturels : isohémagglutinine A et B
• Anticorps acquis post vaccination
LYMPHOCYTES B
• Numération dans le sang (CD19, CD20)
•Eventuellement
numération
lymphocytes pré-B (XLA)
•différenciation in vitro
des
2-2) Exploration de la REPONSE CELLULAIRE
• INTRADERMO-REACTION
Lecture : taille de l’induration à 48-72 heures
- Tuberculine
- Candidine
VALEUR PRATIQUE
Si positive grande valeur, témoigne de la fonction
des effecteurs de l’immunité cellulaire
Si négatif, prendre en compte :
- traitement corticoïde
- âge
- Vaccination récente
• ANALYSE PHENOTYPIQUE
-Numération cellules T et NK : CD3, CD4, CD8,
CD16, CD56, CD57,
autres marqueurs NK (CD161, CD94, CD158a/b)
- Comparaison compartiment mémoire et naïf
CD45RO/CD45RA, CD62L
-Marqueurs de coactivation : CD40L, CD28,
CTLA-4
- Marqueurs d’activation (CD25, CD69)
• ETUDE FONCTIONNELLE
-Réponse proliférative à un agent mitogène:
 Phytohémagglutinine (PHA)
 Concanavaline A (ConA)
 Anticorps anti-CD3/TCR
- Étude de la production de cytokines
IV. Traitement:
• Symptomatique: ATB, antiviraux…
• Substitutif:
- Ig en IV indiquer dans:
– Déficits de la lignée B
• Maladie de Bruton
• Syndrome d’hyper Ig M
• Hypogammaglobulinémie à expression variable
• Déficits en sous classes des IgG
• Curatif: greffe
de moelle osseuse/cellules
souches hématopoïétiques
GREFFES DE MOELLE OSSEUSE
• Dans quelles situations ?
1) DICS
• Bébés bulle
The bubble boy disease
David Phillip VETTER (1971-1984):
2- Di George (+ implantation de
thymus allogénique)
GREFFES DE MOELLE OSSEUSE
• Produits utilisés
– CSH allogéniques
– Cellules souches (CD34+) du sang
périphérique qui semblent moins soumises à
un phénomène d’épuisement avec le temps
– Cellules du sang du cordon
La thérapie génique
Thérapie génique pour le XSCID1
1999/2000
Pr Alain Fischer Dr Marina Cavazzana - Calvo
Hôpital Necker des enfants malades, Paris, France.
Eléments en faveur de la réussite de la thérapie
génique pour le XSCID:
- Gène identifié et cloné
- La γc émet des signaux de survie, prolifération
et différentiation.
elle offre donc un avantage sélectif aux cellules
transduites.
- Exprimée constitutivement par les lymphocytes.
The common gamma chain
IL2
« Common gamma chain »
IL4R
IL2R

IL7R
IL9R
IL15R
IL21R
Développement des LTreg
 Contrôle de la tolérance périphérique
 Différentiation des LT helper et
α
cytotoxiques
β
γc
α γc
α γc
α
α γc
 In vitro: expansion et différentiation des
LT activées et des cellules NK
β
γc
α γc
IL4
 Switch ( IgG1 et IgE )
 Différentiation des LTH en s/pop TH2
 Maturation des LB, LT et mastocytes
 Régulation de la fonction B en synergie avec
l’IL21
α γc
IL7
 Développement et survie des
thymocytes
 Homéostasie des lymphocytes
périphériques
 Chez la souris: maturation et survie
des progéniteurs B
α γc
IL9
 Maturation des
mastocytes
 Production de mucus
α γc
IL15
 Développement, différentiation,
survie et activation des cellules NK
 Expansion des cellules CD8+
mémoires
 Homéostasie des LT périphériques
α
β
γc
IL21
 Prolifération et activation des cellules NK
 Prolifération des LT et LB
 Régulation de la production d’Ig
α γc
Principe de la thérapie génique ex-vivo:
ARN
Gène de la γc
Survie et prolifération
Avantage sélectif aux cellule
transduites
ADN
Séquences LTR
Rétrovirus porteur du gène de la γc
et défectueux pour la réplication
Cellule souche hématopoïétique CD34+
ARNm γc