Antiviraux

Module de Pharmacie
Dr. Guergouri FZ
I. Antiviraux
II. Correcteurs des hyposialies
I. ANTIVIRAUX
Introduction
Bactéries
Virus
autonomes (possèdent leur propre machine cellulaire)
dépendent strictement de la cellule qu’ils infectent
détourner la machinerie cellulaire à leur profit
La plupart des molécules antivirales ont été découvertes de façon
aléatoire:
-Suite à un criblage d’un grand nombre de molécules naturelles
-Ou de molécules déjà connues pour leur activité sur les cellules
cancéreuses, en partant de l’idée que les virus, comme les cellules
cancéreuses multipliaient beaucoup leur ADN.
A- Médicaments antiherpétiques
Avant le développement d’un antiviral efficace, il fallait bien
comprendre la biologie fondamentale de l’infection virale (cycle de
réplication virale, relation avec la cellule hôte). Dans les années 1960
et 1970, un grand nombre d’analogues nucléosidiques ont été
développés et criblés pour la recherche d’une activité antivirale.
L’acicloguanoside (acyclovir) est la molécule standard pour le TRT
des infections dues au herpès-virus.
Classification
On classe les médicaments antiherpétiques en 2 catégories:
Analogues nucléosidiques et analogues non nucléosidiques.
Médicaments antiherpétiques
Catégorie
Analogues nucléosidiques:
Activité
par phosphorylation par:
La thymidine-kinase
virale
les kinases cellulaires
Analogues non nucléosidiques
Molécule
-Aciclovir, Valaciclovir,
Penciclovir, famciclovir
-Ganciclovir
- Sorivudine
-Edoxuridine
-Idoxuridine
-Trifluorothymidine
-Adénine-arabinoside
Foscarnet
Pharmacologie
A- Les analogues nucléosidiques:
Sont des médicaments caractérisés par leur phosphorylation
sélective par la thymidine-kinase virale ou les kinases cellulaires.
Cette phosphorylation fournit un nucléotide triphosphaté qui exerce
l’effet antiherpès.
1-L’aciclovir (guanine liée à une molécule de ribose acyclique)
a- Bases pharmacologiques de l’inhibition sélective de la réplication
de l’herpès-virus par l’aciclovir:
La sélectivité de l’aciclovir pour HVS est due à 3 propriétés:
Premièrement, il se concentre dans les cellules infectées par le virus,
dû à la phosphorylation très active par la thymidine-kinase de
l’herpès-virus.
Deuxièmement, le triphosphate d’aciclovir, la molécule active
antivirale, a une plus forte affinité pour la polymérase du HVS que
pour celle de l’ADN cellulaire.
Troisièmement, il se forme un complexe stable entre le triphosphate
d’aciclovir incorporé dans la chaine d’ADN et l’ADN-polymérase
virale, qui inactive irréversiblement l’enzyme.
b-Mécanisme de l’action antivirale du triphosphate d’aciclovir:
-Le triphosphate d’aciclovir inhibe compétitivement l’utilisation du
désoxyguanosine-triphosphate par l’ADN polymérase de HVS.
-Le triphosphate d’aciclovir met fin à l’élongation du brin d’ADN
viral, lorsqu’il est incorporé comme substitut de la guanine.
-Le triphosphate d’aciclovir forme un complexe stable avec l’ADNpolymérase virale.
2-Autres analogues nucléosidiques:
Valaciclovir: promédicament de l’aciclovir, qui est métabolisé par le
foie en valine et en aciclovir.
Il est aussi efficace que l’aciclovir sur les infections à HVS; mais sur le
zona son effet thérapeutique est supérieur.
Penciclovir: -dérivé acyclique de la guanosine
-activité sur HVS et VVZ comparable à celle de
l’aciclovir.
Famciclovir: -promédicament diacétylester oral du penciclovir
-activité semblable à celle de l’aciclovir
Sorivudine: -analogue nucléosidique de la pyrimidine
-sur le HVS-1, activité semblable à celle de l’aciclovir,
mais plus puissant sur le VVZ que l’aciclovir.
Adénine-arabinoside: -composé d’une base purique, l’adénine,
associée à un sucre, l’arabinose. Inhibe:
-une large gamme de virus à ADN: HVS, VVZ, CMV, adénovirus.
B- Les analogues non nucléosidiques: Foscarnet
Le foscarnet (phosphonoformate trisodique)
Il inhibe les virus suivants: HVS, VVZ, CMV et VIH-1.
Son efficacité sur les virus résistants est due à ce qu’il inhibe
directement l’ ADN-polymérase de l’herpès-virus et la transcriptase
inverse du VIH sans avoir besoin d’un métabolisme intracellulaire, à
la différence des antiviraux nucléosidiques.
Mécanisme d’action:
Le foscarnet se lie réversiblement au site de fixation du
pyrophosphate des polymérases, inhibe le clivage et la libération de
la partie pyrophosphate des nouvelles molécules triphosphatesnucléotides et empêche l’allongement de la chaine d’ADN.
La sélectivité de ce produit résulte de son affinité, 100 fois plus
élevée, pour les polymérases virales que pour les polymérases
cellulaires.
Utilisations thérapeutiques
Aciclovir: (Zovirax)
sous forme de crème, il pénètre dans le streatum cornéum, mieux
qu’il est présenté sous forme de pommade. L’effet thérapeutique sur
la cicatrisation des boutons de fièvre est un peu meilleur.
La voie orale est efficace pour les infections cutanéo-muqueuses à
HVS, telles que vulvo-vaginite et gingivo-stomatite. Et à doses
élevées pour la varicelle et le Zona.
L’aciclovir IV est le médicament de choix pour le TRT des infections
génitales graves à HVS et pour l’herpès néonatal.
Foscarnet: (Foscavir)
Etant donné, sa faible biodisponibilité orale, le foscarnet n’est
efficace que par voie IV.
C’est le TRT de choix pour:
-Les infections par le VVZ ou le VHS résistant à l’aciclovir
-La maladie à CMV résistante à ganciclovir
Effets indésirables
Aciclovir:
•Par voie orale, l’aciclovir est en général bien toléré, mais peut
causer des nausées.
•Par voie IV, peut provoquer une phlébite
•L’effet indésirable le plus fréquent est une obstruction tubulaire
rénale par précipitation de cristaux d’aciclovir, mais cela peut être
évité si l’on perfuse lentement le médicament.
•Une encéphalopathie ou des signes psychiatriques (hallucinations,
confusion, tremblement ou convulsion) peuvent être observés chez
1% des malades. (surtout chez les insuffisants rénaux : dû à
l’accumulation de l’aciclovir)
Foscarnet:
Il est responsable d’effets indésirables réversibles mais graves. Il
affecte:
•Les reins
néphrotoxicité par lésion tubulaire
•L’homéostasie phosphocalcique
hypo ou hypercalcémie et une
hyperphosphatémie
•Le système hématologique
anémie, thrombopénie ou
leucopénie
•Et le SNC
paresthésie, confusion, ataxie ou convulsion
B- Médicaments du VIH
Ces médicaments agissent à différentes étapes du cycle réplicatif du
VIH.
Actuellement, les produits commercialisés appartiennent à deux
classes pharmacologiques:
•Les inhibiteurs de la transcriptase inverse (analogues
nucléosidiques ou non), qui bloquent la transcription de l’ARN viral
en ADN proviral. En bloquant cette enzyme, ils empêchent la
reproduction du virus dans les cellules infectées
•Les inhibiteurs de la protéase virale qui inhibent le clivage des
protéines virales. Les particules immatures ainsi formées ne sont pas
infectieuses et sont incapables d'accomplir de nouveaux cycles
infectieux
D’autres médicaments sont en cours de développement:
•Médicaments susceptibles de bloquer la fixation du virus sur la
cellule et sa fusion avec la membrane.
•Inhibiteurs de l’intégrase qui bloqueraient l’intégration de l’ADN
viral dans le génome cellulaire.
Classification
Médicaments inhibiteurs de la transcriptase inverse
Classe chimique
DCI
Analogues nucléosidique
INTI
Zidovudine
Stavudine
Didanosine
Zalcitabine
Lamivudine
Analogues non nucléosidiques
INNTI
Névirapine
Éfavirenz
Delavirdine
Médicaments inhibiteurs de la protéase
DCI: indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, amprénavir
Utilisations thérapeutiques:
DCI
Spécialité
Présentation
Zidovudine (AZT)
Stavudine (d4t)
Didanosine (ddI)
Zalcitabine (ddc)
Lamivudine (3TC)
AZT + 3TC
Abacavir (ABC)
Rétrovir
Zérit
Videx
Hivid
Epivir
Combivir
Ziagen
gél. 100, 250 mg, comp, Inj, sol. buv
gél. 15, 20, 30, 40 mg, sol. buv
Comp. 25, 50, 100, 150, 200 mg
Comp. 0.375; 0.750 mg
Comp. 150 mg, sol. buv
Comp. 300 mg, sol. buv
Comp. sol. buv
DCI
Spécialité
Présentation
Névirapine
Delavirdine
Éfavirenz
Viramune
Rescriptor
Sustiva
Comp. 200 mg
Comp. 100 mg
gél. 200 mg
Effets indésirables:
Les effets indésirables des antirétroviraux sont nombreux mais de
gravité variable. Certains sont d’apparition rapide (toxidermie due
à l’abacavir), d’autres retardée (neuropathies périphériques et
lipodystrophies). Un bilan biologique (NFS, enzymes hépatiques)
est nécessaire pour mettre en évidence l’apparition de toxicité
hématologique ou hépatique.
Inhibiteurs de transcriptase inverse
INTI:
-Zidovudine: hématotoxicité, myopathie, nausées, vomissements
-Stavudine: hépatotoxicité, pancréatite, neuropathie périphérique
-Didanosine: hyperuricémie, pancréatite, neuropathie périphérique
-Zalcitabine: ulcération buccale, pancréatite, neuropathie
périphérique
-Abacavir: toxidermies cutanées, syndrome d’hypersensibilité
INNTI:
-Névirapine: hépatotoxicité, éruptions cutanées (parfois sévère)
-Delavirdine: éruptions cutanées
-Efavirenz: toxidermies, sensations ébrieuses
Inhibiteurs de protéase
-Gastralgies, vomissements, diarrhées
-Altérations du goût, irritation de la gorge
-Asthénie, céphalées, somnolence, anxiété et insomnie
-Paresthésies péribuccales, neuropathie périphérique
-Elévation des enzymes hépatiques
-Lipodystrophies: anomalies de répartition des graisses « bosse de
bison »
-Troubles métaboliques: intolérance glucidique, parfois
hypercholestérolémie
Ritonavir
Hyperuricémie, hyperleucocytose avec toux
Indinavir
Hyperbilirubinémie isolée asymptomatique
Anémie hémolytique
Lithiases urinaires (par cristallisation du produit)
Nelfinavir
Diarrhée + fréquente qu’avec les autres molécules
Saquinavir
Ulcérations buccales
C’est l’antiprotéase la mieux tolérée , cliniquement et
biologiquement
II. CORRECTEURS DES
HYPOSIALIES
Définition: L'hyposialie correspond à la diminution
de la fabrication de salive par les glandes
salivaires
Symptômes: L'hyposialie a pour conséquences,
des pathologies buccales, comme :
• Des caries dentaires.
• Infections à répétition, plus particulièrement au
niveau des gencives.
• Xérostomie (sécheresse excessive de la bouche).
Etiologie:
Les causes peuvent être de plusieurs origines :
• Congénitale, dans ce cas, elle est définitive.
• Par radiothérapie du visage ou du cou (secondaire à un
traitement par rayons dans une pathologie cancéreuse par
exemple).
• Dans le syndrome de Gougerot-Sjögren appelé également
syndrome sec, au cours duquel le patient se plaint d’une
sécheresse des yeux, de la bouche, de l’appareil sexuel
• Médicaments : Benzodiazépine (Valium), Bêtabloquants,
Atropine, antidépresseurs
• Anxiété excessive (peur, trac).
• Déshydratation.
Traitement:
Artisial: S pulv endobucc Spray/100ml »
Salagen: 5 mg Cpr enr B/84
Sulfarlem: 12,5mg Cp enr B/60
Sulfarlem S: 25 mg Cp enr 2Plq/30 (60)
Artisial:
solution pour pulvérisation endobuccale
Principes actifs: Chlorure de potassium, Chlorure
de sodium, Chlorure de magnésium, Chlorure
de calcium, Phosphate dipotassique,
Phosphate monopotassique
posologie: Placer le diffuseur (contenu dans la
boîte) sur la valve du flacon. Tenir le flacon
vertical lors de la pulvérisation, diffuseur vers
l'intérieur de la bouche. Exercer une pression sur
le diffuseur pour obtenir une pulvérisation.
Artisial
Salagen: 5 mg Comprimé
enrobé B/84
Principe actif: Pilocarpine
Classe pharmacothérapeutique: PARASYMPATHOMIMETIQUE
posologie: Réservé à l'adulte.
La posologie est de 5 mg (1 comprimé), 3 fois par jour.
Les comprimés seront pris au cours ou immédiatement après les
repas. Les comprimés doivent être avalés avec un verre d'eau.
L'effet thérapeutique maximal est obtenu au bout de 4 à 8 semaines
de traitement.
Le traitement sera interrompu si aucune amélioration n'a été
observée au bout de 3 mois de traitement.
Sulfarlem: 12,5mg
Comprimé enrobé B/60
Principe actif: Anétholtrithione
posologie: Les comprimés doivent être pris une demiheure avant les repas.
•
Chez l'adulte: 1 à 2 comprimés, 3 fois par jour.
•
Chez l'enfant:
-de 10 à 15 ans: 3 comprimés par jour,
-de 6 à 10 ans: 2 comprimés par jour.
Sulfarlem S: 25 mg Comprimé
enrobé 2Plq/30 (60)
Principe actif: Anétholtrithione
posologie: 1 comprimé 3 fois par jour au moment des
repas.
L'effet thérapeutique ne se manifestant qu'après
quelques jours de traitement, la posologie efficace peut
être adaptée en fonction du résultat obtenu.
MERCI DE VOTRE ATTENTION