Les cellules souches cancéreuses : Une cible thérapeutique ?

Synthèse Bibliographique en Biologie et Biotechnologie
Master 2 Biologie Gestion
Université de Rennes 1
UFR sciences de la vie et de l’environnement
Remise du rapport : 16 Janvier 2013
Auteur : Julie Agaësse
Tutrice : Stéphanie Le Bras - chercheur de
l’Institut de Génétique et de Développement de
Rennes -
Les cellules souches cancéreuses :
Une cible thérapeutique ?

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Remerciements
Je tiens à remercier Stéphanie Le Bras - enseignante-chercheuse à l’Institut de Génétique et
Développement de Rennes UMR6061 et Université de Rennes 1 - de m’avoir accordé sa confiance et
de s’être tenue disponible pour me conseiller et me guider.
Les responsables du diplôme :
« Le tuteur a pour rôle de conseiller l’étudiant, l’orienter dans ses recherches bibliographiques, l’aider à
comprendre les articles, en faire une synthèse de manière logique et rigoureuse. Il ne peut vérifier toutes les
citations et interprétations de l’étudiant. Il ne peut donc s’engager vis-à-vis d’éventuelles erreurs ».

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Les cellules souches cancéreuses : une cible thérapeutique ?
J. Agaësse
Master Biologie-Gestion, UFR SVE Sciences de la vie et de l’environnement, Université de Rennes 1,
Campus de Beaulieu, Bâtiment 13, 263 avenue Général Leclerc, 35042 Rennes cedex, France.
Résumé
Au cours de cette dernière décennie, s’est confirmée l’hypothèse de l’existence d’une
sous-population de cellules aux caractéristiques proches des cellules souches, capables de
s’autorenouveler, de proliférer et de se différencier afin de maintenir les tumeurs . Ces cellules
qualifiées de cellules souches cancéreuses, réfractaires aux chimio et radiothérapies, permettent
ainsi la croissance de la masse tumorale. Le microenvironnement semble jouer un rôle
déterminant dans le maintien de leurs propriétés. Des marqueurs associés au phénotype de ces
cellules souches cancéreuses ont été identifiés dans un grand nombre de cancers. Dans cette
revue, nous discuterons du rôle important des voies de signalisation dans le maintien de
l’homéostasie cellulaire et de leur dysfonctionnement dans les cellules souches cancéreuses.
Ainsi, nous évoquerons les stratégies de traitements et les futures thérapies.
Mots clés : cellules souches cancéreuses, niche, marqueurs, voies de signalisation, thérapie.
Sommaire
Résumé ................................................................................................................................................... 3
Lexique .................................................................................................................................................... 4
Introduction ............................................................................................................................................ 5
I. Les Cellules Souches ....................................................................................................................... 6
II. Les Types Cellulaires impliqués dans le Cancer ............................................................................ 8
1. Les Cellules Cancéreuses « non-souches » (non-CSCs) ............................................................. 8
2. Les Cellules Souches Cancéreuses (CSCs) ................................................................................. 8
a) Définition du Modèle des Cellules Souches Cancéreuses .................................................... 8
b) Les Interactions avec leur Microenvironnement ................................................................. 10
c) Les Métastases ...................................................................................................................... 12
III. Les Propriétés des CSCs dans les Tumeurs .............................................................................. 14
1. Les Résistances aux Thérapies Actuelles ................................................................................. 14
2. Le Modèle des Souris Nude ...................................................................................................... 15
3. Les Marqueurs des Cellules Souches Cancéreuses .................................................................. 16
4. Les Voies de Signalisation ......................................................................................................... 19
5. Des Approches Thérapeutiques ............................................................................................... 27
IV. Quelques Limites ...................................................................................................................... 30
Conclusion ............................................................................................................................................. 31
Références Bibliographiques .................................................................................................................. 32

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Lexique
ABCG2 : ATP-binding cassette sub-family G member 2
ALDH : Aldéhyde déshydrogénase
APC : Adenomatous polyposis coli
ATP : Adénosine tri-phosphate
ADN : Acide désoxyribonucléique
ARN : Acide ribonucléique
ARNm : Acide ribonucléique messager
BCRP1 : Breast cancer resistance protein 1
BMI1 : B cell-specific Moloney murine leukemia virus integration site 1
COX-2 : Cyclooxygènase 2
CSCs : Cellules souches cancéreuses
Dkk1 : Dickkopf1
EMT : Transition épiyhélio-mésenchymateuse
IGF2 : Insulin growth factor 2
iNOS : Inducible nitric oxide synthase
JAK2 : Jenus kinase 2
Mesd : Mesoderm development
NCID : Notch intra-cellular domain
NOD / SCID : Non obese diabetic severe combined immunodeficient
NOD/SCID IL2 γnull : Absences de lymphocytes T, lymphocytes B et de Natural Killers
PTCH : Patched
PTEN : Phosphatidylinositol-3-kinase-phophatase
RAS : Rat sarcoma
SDF-1 : Stromal-derived factor-1
SMO : Smoothened
SNC : Système nerveux central
TGFβ3 : Transforming growth factor β3
VEGF : Vascular endothelial growth factor

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Introduction
En 2011, 365 500 nouveaux cas de cancers ont été diagnostiqués en France, chez 207 000
hommes et 158 500 femmes (Hoog-Labouret et Merlet, 2012). Le taux de survie est lié à la
localisation du cancer et à son stade de développement au moment de sa détection (Mazeau-
Woynar et al, 2010). Ainsi, il existe plusieurs cancers tels que les cancers du cerveau, du côlon, de
l’estomac, du foie, du pancréas, des poumons, du sein, les leucémies ; ils engendrent des
pronostics plus ou moins favorables. Chirlaque et al ont étudié 9 types de cancers chez 57 622
patients espagnols diagnostiqués entre 1995 et 1999 et suivis jusqu’au 31 décembre 2004. Au
terme des cinq années, le taux de survie le plus élevé, estimé à 95%, a été observé chez des sujets
atteints du cancer du testicule ; tandis que le plus faible, évalué à 10%, a été mis en évidence chez
des malades atteints du cancer du poumon (Chirlaque et al, 2010). D’importants progrès ont été
réalisés pour traiter les cancers, toutefois la rechute de la maladie est souvent observée. En effet,
en 2007, approximativement 30% des patients atteints du cancer de la prostate rechutaient après
l’arrêt du traitement (Bibikova et al, 2007). En conséquence, la période de rémission au cours de
laquelle toutes les cellules cancéreuses ont été éradiquées, doit faire l’objet d’une surveillance
médicale. Il est considéré qu’à partir de 5 ans sans rechute, les estimations du taux de survie sont
fiables quant à la probabilité de guérison des cancers (Mazeau-Woynar et al, 2010).
Les thérapies actuelles ciblent efficacement les cellules cancéreuses en division jusqu’à la
disparition de la masse tumorale. Cependant, une sous-population cellulaire en phase de
quiescence, a la faculté de donner naissance à une nouvelle masse maligne, soit au même endroit,
soit à distance, par prolifération métastasique (Hanahan et Weingerg, 2000). En dépit de la
destruction des cellules cancéreuses, cette sous-population est responsable de la récidive de la
maladie. L’expression de molécules spécifiques permet de l’isoler. Ces cellules, dites cellules
souches cancéreuses, sont identifiées par leur capacité à donner de nouvelles tumeurs quand
elles sont xénogreffées dans des souris immunodéprimées. Elles sont capables de se régénérer et
jouent un rôle crucial dans les mécanismes de chimio et radio-résistances aux thérapies. La
compréhension des processus de résistances de ces cellules est donc primordiale (Alison et al,
2010).
Cette synthèse bibliographique est un état des lieux des connaissances actuelles des cellules
souches cancéreuses et des opportunités thérapeutiques qu’elles représentent. Dans ce rapport,
les cellules souches cancéreuses et leur microenvironnement seront définis. Puis, les mécanismes
permettant leur identification seront décrits. Enfin, ce rapport s’achèvera par les nouvelles cibles
thérapeutiques et les traitements futurs.