Facteurs de risque d`infection à Escherichia coli résistant à l

Article original
Facteurs de risque d’infection à Escherichia coli résistant à
l’amoxicilline–acide clavulanique en réanimation
Risk factors for amoxicillin–clavulanate-resistant
Escherichia coli in ICU patients
I. Mohammedi
a,
*,A. Denis
b
, S. Duperret
a
, F. Chapuis
b
, D. Ploin
b
, P. Petit
a
a
Service de réanimation chirurgicale, hôpital Édouard-Herriot, université Claude-Bernard, Lyon, France
b
Département d’information médicale, hôpital Édouard-Herriot, université Claude-Bernard, Lyon, France
Reçu le 19 octobre 2002 ; accepté le 22 mai 2003
Résumé
Objectifs. – Rechercher les facteurs de risque d’infection à Escherichia coli résistant à amoxicilline–acide clavulanique chez des patients
de réanimation chirurgicale.
Type d’étude. –Prospective d’observation.
Patients et méthodes. – Cent trente-trois patients ayant présenté 135 infections à E. coli lors de leur séjour en réanimation. Une analyse
univariée puis une analyse multivariée ont été réalisées.
Résultats. – L’exposition antérieure à l’amoxicilline est le seul facteur de risque significativement associé à une infection à E. coli résistant
à l’amoxicilline–acide clavulanique.
Conclusion. – Les cliniciens doivent éviter l’utilisation d’amoxicilline–acide clavulanique de façon probabiliste chez les patients
susceptibles d’avoir une infection à E. coli et qui ont reçu au préalable de l’amoxicilline.
© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Abstract
Objective. – To determine risk factors of infections with amoxicillin-clavulanate-resistant Escherichia coli in ICU patients.
Study design. – Prospective, consecutive sample survey study.
Patients. – A consecutive series of 133 patients from whom culture results were positive for E. coli during their ICU stay.
Methods. – Risk factors analysed included demographics, comorbid conditions, and antimicrobial drug exposure. Univariate and
multivariate analysis were performed.
Results. – Multivariate logistic regression analysis identified only one significant independent factor associated with the emergence of
amoxicillin-clavulanate-resistant E. coli: prior use of amoxicillin (odds ratio: 5.45).
Conclusion. – Clinicians should avoid administering amoxicillin-clavulanate as empiric therapy for possible E. coli infection in patients
that have recently been treated with amoxicillin.
© 2003 Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
Mots clés : Amoxicilline–acide clavulanique ; Escherichia coli ; Réanimation ; Infection
Keywords: Amoxicillin–clavulanate; Escherichia coli; Critical care; Infection
*Auteur correspondant.
Adresse e-mail : [email protected] (I. Mohammedi).
Annales Françaises d’Anesthésie et de Réanimation 22 (2003) 711–715
www.elsevier.com/locate/annfar
©2003E
´ditions scientifiques et médicales Elsevier SAS. Tous droits réservés.
doi:10.1016/S0750-7658(03)00299-5

1. Introduction
Au cours de ces dernières années, l’exposition croissante
des bactéries aux antibiotiques a favoriséla sélection de
souches résistantes aux anti-infectieux. Cette résistance est
devenue un problème majeur àl’hôpital, particulièrement
dans les services de réanimation qui constituent souvent
l’épicentre de ces bactéries multirésistantes. Cependant des
données récentes prouvent que cette résistance a diffusévers
la ville, notamment avec des bactéries comme Staphylococ-
cus aureus [1,2]. Différentes études ont montréla prédomi-
nance d’Escherichia coli parmi les souches isolées, tous
prélèvements confondus, en ville et àl’hôpital. De plus, ces
travaux ont permis de constater une augmentation de la
résistance d’E. coli àdes antibiotiques traditionnellement
actifs, comme les pénicillines ou les fluoroquinolones [3–5].
Depuis plusieurs années, une surveillance prospective de
toutes les infections est réalisée dans notre unitéde réanima-
tion chirurgicale, oùsont admis des patients provenant de
l’hôpital (pancréatites, péritonites postopératoires...), mais
aussi de l’extérieur (péritonites communautaires graves, po-
lytraumatisés...). Ces patients peuvent présenter des infec-
tions sévères àE. coli qui justifient d’emblée un traitement
antibiotique adapté. Une étude a étémenéeafindepréciser
les facteurs de risque d’infection àE. coli résistant àamoxi-
cilline–acide clavulanique (AUG).
2. Matériel et méthodes
Entre le 1
er
janvier 1998 et le 31 décembre 2001, tous les
patients hospitalisés dans le service de réanimation chirurgi-
cale de l’hôpital Édouard-Herriot de Lyon et présentant une
infection àE. coli ont étéprospectivement inclus dans
l’étude. Les données suivantes ont étécollectées : âge, sexe,
IGS II [6], score de Mc Cabe, présence de maladies sous-
jacentes, provenance du patient, site de l’infection, présence
d’un cathéter urinaire, veineux central ou d’une prothèse
endotrachéale, exposition àun acte chirurgical et/ou àune
antibiothérapie durant le mois précédant l’infection.
2.1. Définitions
L’infection a étéconsidérée comme nosocomiale si elle
était apparue au moins 48 h aprèsl’admission àl’hôpital.
L’origine de l’infection pouvait être le tractus urinaire, les
poumons, l’abdomen, les cathéters (veineux centraux ou
artériels), le site opératoire, ou était inconnue et cataloguée
comme bactériémie primaire. Était considérécomme immu-
nodéprimétout patient qui avait : un cancer, une infection à
VIH, une neutropénie, un traitement chronique par corticoï-
des (depuis plus d’1 mois), ou une transplantation d’organe.
2.2. Données microbiologiques
E. coli aétéidentifié par les méthodes standard et l’anti-
biogramme a étédéterminépar la méthode de diffusion. Les
résultats ont étéinterprétés en accord avec les règles du
comitéde l’antibiogramme de la Sociétéfrançaise de micro-
biologie [7].E. coli aétéconsidérécomme sensible (S) à
AUG si le diamètre d’inhibition était ≥21 mm, intermédiaire
(I) quand ce diamètre était compris entre 14 et 21 mm, et
résistant (R) quand il était < 14 mm, le tout avec un disque
chargéà20+10µg. Les souches d’E. coli ont étéconsidé-
rées comme résistantes lorsqu’elles étaient I ou R. Toutes les
souches redondantes ont étéexclues de l’étude.
2.3. Analyse statistique
Elle a étéréalisée avec le logiciel SAS (version 8, 1999,
Sas Institute Inc., Cary, N.C.). L’homogénéitéde la distribu-
tion des données a étéétudiée en fonction des années d’inclu-
sion. L’analyse univariée, les tests du v2 dans le cas de
variables qualitatives et le test tde Student ou de Wilcoxon
dans le cas de variables quantitatives ont étéréalisés au seuil
de5%.Unmodèle de régression logistique, selon les métho-
des standard (Homer DW, Lemeshow S. Applied logistic
regression. New York, John Wiley & Sons. 1989) a été
ensuite construit autour de 3 variables forcées —âge, sexe et
originedupatient—etdes variablessignificativesauseuilde
25 % àl’analyse univariée. Les résultats de l’analyse multi-
variée ont étéinterprétés au seuil de 5 %.
3. Résultats
Durant la période étudiée, 136 souches consécutives et
non redondantes d’E. coli ont étéisolées de prélèvements
cliniquesréaliséschez134 patients. Un patientaétéexclu car
son dossier n’a pas étéretrouvé.Aucun des 133 autres n’aété
perdu de vue. Deux patients ont présenté2 infections diffé-
rentes séparées par plus d’1 mois d’intervalle. Les caractéris-
tiques de la population étudiée sont données dans le Ta-
bleau 1.Ils’est agi en majoritéd’hommes (57 %), d’âge
moyen 59 ± 18 ans, avec un IGS II moyen à41 ± 21, et sans
maladie sous-jacente grave pour 41 % d’entre eux. Vingt-six
patients (20 %) sont décédés lors de leur séjour en réanima-
tion.
L’infection àE. coli aéténosocomiale dans 83 % des cas.
Le site de l’infection a étéle tractus urinaire 58 fois, l’abdo-
men 34 fois, le site opératoire 18 fois, les voies aériennes
inférieures 14 fois, les cathéters 6 fois. Dans 2 % des cas, il
s’est agi d’une bactériémie primaire. Sur ces 135 infections,
70 (51 %) ont étédues àune souche d’E. coli résistante à
AUG. Entre 1998 et 2001, la prévalence des souches résis-
tantes a étérespectivement de 55, 53, 52, 49 % (Fig. 1). Cette
prévalence est homogène dans le temps (p= 0,96).
Les résultats de l’analyse univariée, en fonction des varia-
bles quantitatives ou qualitatives, sont donnés dans le Ta-
bleau 2.Aucun facteur, en dehors de l’exposition antérieure à
de l’amoxicilline, n’est associéàla résistance d’E. coli à
AUG. En analyse multivariée(Tableau 3), le seul facteur de
risque associéàcette résistance est un traitement antérieur
par de l’amoxicilline (OR = 5,45 ; p= 0,03). Dans une telle
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population, il augmenterait environ par 5 le risque de
résistance àl’amoxicilline–acide clavulanique des souches
E. coli.
4. Discussion
E. coli, bactérie responsable de la majoritédes infections
urinaires communautaires, est aussi en cause dans de très
nombreuses infections nosocomiales. Ainsi, dans un large
programme de surveillance nord et sud-américain, ce germe
est le plus fréquemment isolélors des bactériémies àbacille à
Gram négatif [8].Àla différence de Pseudomonas aerugi-
nosa ou de S. aureus, micro-organismes souvent isolésen
réanimation et difficiles àtraiter en raison de leur virulence et
du choix limitéd’antibiotiques àla disposition du clinicien,
peu d’études se sont intéressées àE. coli en réanimation.
Pourtant, les différentes enquêtes sur la sensibilitéd’E. coli
aux antibiotiques, réalisées en ville ou àl’hôpital, révèlent
que la résistance aux aminopénicillines atteint prèsd’une
souche sur deux et que l’adjonction d’acide clavulanique ne
la réduit que de 5 à10%[9,10]. Par ailleurs, E. coli devient
une bactérie multirésistante puisque cette résistance touche
désormais d’autres antibiotiques comme les fluoroquinolo-
nes [11,12], le triméthoprime–sulfaméthoxazole [13],ouen-
core la pipéracilline–tazobactam [14].
Plusieurs études ont montréque la survie des patients
infectésenréanimation était liéeàla précocitédu diagnostic
et àl’adéquation du traitement antibiotique probabiliste
[15,16].Même si la méthodologie de ces travaux est discuta-
ble, il est probable qu’un traitement optimal mis en place le
plus rapidement possible pourra améliorer le pronostic. Dans
le cadre des infections àE. coli, cette antibiothérapie proba-
biliste peut être guidée par la connaissance des facteurs de
risque d’infection àgerme résistant. Il a ainsi étédémontré
une corrélation entre la résistance àla ciprofloxacine et un
traitement préalable par une fluoroquinolone [12], ou encore
entre la résistance au triméthoprime–sulfaméthoxazole et un
traitement préalable par cet antibiotique [13]. Notre étude a
étéconduite afind’analyser les facteurs de risque d’infection
àE. coli résistant àAUG, et a mis en évidence que l’exposi-
tion préalable àl’amoxicilline était significativement asso-
ciéeàune telle infection (OR = 5,45 ; p= 0,03). En revanche,
un traitement préalable par AUG n’est pas significativement
associéàun risque d’infection àE. coli résistant àAUG, peut
être en raison d’un effectif trop faible pour mettre en évi-
dence une telle association. De plus, aucun autre facteur (lié
au patient, environnemental, type d’infection...) qu’un traite-
ment antibiotique préalable n’est significativement associéà
la résistance àAUG chez E. coli.
Peu d’études publiées ayant évaluéles facteurs de risque
associésàune infection àE. coli résistant àAUG sont
comparables àla nôtre, en raison de populations ou de mé-
thodologies différentes. Une étude prospective d’observation
française, réaliséeàl’échelon de l’hôpital et concernant
407 patients infectésàE. coli, a retrouvéun taux de résis-
tance àAUG de 30 %, mais n’a pas mis en évidence d’asso-
ciation significative entre cette résistance et un traitement
dans le mois précédent par bêtalactamines [13]. Une étude
cas–témoin américaine, réaliséeàl’échelon de l’hôpital et
avec un choix des témoins selon une théorie originale, a
retrouvéque l’exposition préalable durant l’hospitalisation à
ampicilline (OR = 3,04) et àampicilline–sulbactam
(OR = 1,72) étaient les 2 seuls facteurs de risque significati-
vement associésàl’isolement d’une souche d’E. coli résis-
tant àampicilline–sulbactam [5]. Une autre étude prospec-
tive d’observation française, réaliséeàl’échelon de l’hôpital,
s’est intéresséeàla recherche des facteurs de risque d’infec-
tion urinaire àE. coli résistant àAUG, aux fluoroquinolones
et au triméthoprime–sulfaméthoxazole [17]. Sur 320 sou-
ches, 20,3 % étaient résistantes àAUG. Une infection uri-
naire dans l’année (OR = 2,71), une sonde àdemeure dans
Tableau 1
Caractéristiques des 133 patients
Caractéristiques n(%)etm+DS[min–max]
A
ˆge 59 ± 18 [16–99]
Homme 76 (57)
Immunodépression 23 (17)
Mac Cabe
0 54 (41)
1 56 (42)
2 23 (17)
Infection nosocomiale 110 (83)
Site
Tractus urinaire 58 (44)
Intra-abdominal 34 (26)
Site opératoire 18 (13)
Poumons 14 (10)
Cathéters 6 (4)
Bactériémie primaire 3 (2)
IGSII 41±21[12–99]
Délai (j) entre l’admission en réanimation
et l’infection 6,6 ± 8,5 [0–53]
Décèsenréanimation 26 (20)
Fig. 1. Distribution de la prévalence des souches résistantes d’E. coli entre
1998 et 2001.
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Tableau 2
Analyse univariée des variables qualitatives et quantitatives
Variable explicative amox/clav-S E. coli amox/clav-R/I E. coli OR (IC95) p
(n= 65 souches) ( n= 70 souches)
n(%) n(%)
A
ˆge 0,8
IGS II 0,87
Sexe masculin 35 (54) 43 (61) 0,73 (0,37–1,45) 0,39
Patients transférés dans une autre unité
d’hospitalisation 40 (62) 41 (59) 1,13 (0,57–2,26) 0,86
Immunodépression 11 (17) 12 (17) 1,02 (0,41–2,5) 1
Délai (j) entre admission en réanimation et
l’infection 0,25
Infection nosocomiale 53 (82) 58 (53) 1,1 (0,45–2,64) 1
Site de l’infection 0,59
Tractus urinaire 24 (37) 34 (49) 1
Intra-abdominal 16 (25) 19 (27) 0,84 (0,36–1,95)
Site opératoire 12 (18) 7 (10) 0,41 (0,14–1,2)
Poumons 8 (12) 6 (9) 0,53 (0,16–1,72)
Cathéters 3 (5) 3 (4) 0,71 (0,13–3,8)
Bactériémie primaire 2 (3) 1 (1) 0,35 (0,03–4,12)
Voie veineuse centrale 53 (82) 60 (88) 1,36 (0,54–3,4) 0,65
Exposition auxATB 0,65
0 22 (34) 19 (27) 1
1 22 (34) 24 (34) 1,49 (0,64–3,44)
2 21 (32) 27 (39) 1,26 (0,54–2,93)
•Amoxicilline–acide clavulanique 24 (37) 25 (36) 0,95 (0,47–1,92) 1
•Piperacilline–tazobactam 4 (6) 6 (9) 1,43 (0,39–5,3) 0,75
•Pipéracilline 2 (3) 3 (4) 1,41 (0,23–8,72) 1
•Amoxicilline 2 (3) 10 (14) 5,25 (1,1–24,9) 0,032 (*)
•Céphalosporines 15 (23) 17 (24) 1,1 (0,48–2,4) 1
•Aminoglycosides 17 (26) 19 (27) 1,05 (0,49–2,26) 1
•Métronidazole 8 (12) 7 (10) 0,8 (0,3–2,3) 0,79
•Fluoroquinolones 3 (4) 6 (9) 1,97 (0,56–6,9) 0,37
•Autres 4 (6) 8 (11) 1,94 (0,46–8,1) 1
Chirurgie dans le mois précédent 39 (60) 43 (61) 1,1 (0,53–2,12) 1
*Résultats significatifs au seuil de 5 %.
Tableau 3
Coefficients du modèle de régression logistique avec 3 variables forcées —âge, sexe et origine du patient
Variables dépendantes Coefficients OR IC95 p
A
ˆge (en années) 0,007 0,39
Sexe masculin 0,3 0,40
Patient transférédans une autre unitéd’hospitalisation –0,16 0,67
Exposition àl’amoxicilline 1,7 5,45 1,14–26,1 0,03 *
*Résultats significatifs au seuil de 5 %.
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l’année (OR = 2,98), et l’exposition àune antibiothérapie
(dont le type n’est pas précisé) dans les 6 mois (OR = 2,68),
ontétélesfacteurssignificativementassociésàlarésistance à
AUG. Enfin, une étude rétrospective de type exposé/non
exposé,réalisée chez 108 patients ayant présentéune infec-
tion urinaire àE. coli, a mis en évidence que l’exposition à
AUG dans le mois précédent était un facteur de risque
(RR = 4,36) associéàl’isolement d’un E. coli résistant à
AUG [18].
Une des limitations de notre étude est l’absence de
connaissance du mécanisme moléculaire de la résistance des
souches d’E. coli isolées. Àce jour, 4 mécanismes différents
de résistance àAUG ont étédécrits [19]. Celle-ci peut être
due àune hyperproduction de la céphalosporinase constitu-
tive, àla présence de bêtalactamases plasmidiques de type
OXA-1 moins sensibles àl’inhibition par l’acide clavulani-
que que les habituelles TEM-1, àl’hyperproduction des
TEM-1 dépassant les capacitésd’inhibition de l’acide clavu-
lanique,ouencoreàla productiondebêtalactamasesdérivées
de TEM-1 et présentant une sensibilitéréduite àl’acide
clavulanique (appelées TRI ou IRT). Par ailleurs, l’autre
limitation de cette étude est la relative petitesse des effectifs
au plan statistique (n= 135) —nuancée par l’importance au
plan clinique de la série (recrutement consécutif sur 4 ans
dans un centre hospitalier universitaire) —qui peut limiter la
mise en évidence d’autres associations entre les facteurs de
risque et la résistance àAUG des souches d’E. coli.
En conclusion, cette étude a mis en évidence qu’un traite-
ment antérieur par amoxicilline est un facteur de risque de la
résistance d’E. coli àAUG. Il est donc recommandéaux
cliniciens d’éviter d’utiliser cet antibiotique de façon proba-
biliste chez les patients de réanimation susceptibles d’avoir
une infection àE. coli et ayant reçuaupréalable de l’amoxi-
cilline.
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