Traitement adjuvant des cancers colorectaux - Chirurgie

TRAITEMENT ADJUVANT et
NEO-ADJUVANT DU CANCER
COLO-RECTAL
Thierry André
Servie d’Oncologie Médicale
Faculté Paris VI, Pierre et Marie Curie
Hôpital Saint Antoine
et GERCOR
Taux de survie des cancers du colon
New American Joint Committee on
Cancer 6ème édition
Stade
(AJCC 6ème
Survie à 5 ans
édition)
I = T1 or T2, N0
93,2%
IIa = T3, N0
84,7%
IIb = T4, N0
72,2%
IIIa = T1 or T2, N1
83,4%
IIIb = T3 or T4, N1
64,1%
IIIc = Tx, N2
44,3%
La survie à 5 ans est statistiquement meilleure pour les
stades IIIa que pour les stades IIb (p < 0,001)
Taux de survie des cancers du colon
New American Joint Committee on Cancer
7ème édition
Stage
T
N
M
% 5-year
Observed
Survival
% 5-year
Relative
Survival
IIA
T3
N0
M0
66.7
87.5
IIB
T4a
N0
M0
60.6
79.6
IIC
T4b
N0
M0
45.7
58.4
IIIA
T1-T2
N1/N1c
M0
67.2-73.7
83.0-90.7
IIIA
T1
N2a
M0
64.7
79.0
IIIB
T3-T4a
N1/N1c
M0
65.3-74.2
67.6-74.2
IIIB
T2-T3
N2a
M0
42.8-64.7
53.4-79.0
IIIB
T1-T2
N2b
M0
51.8
62.4
IIIC
T4a
N2a
M0
32.5
40.9
IIIC
T3-T4a
N2b
M0
17.5-30.4-
23.3-37.3
IIIC
T4b
N1-N2
M0
12.9-30.6-
15.7-38.5
American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual. 7th edition, 2010. ISBN: 978-0-387-88440-0
Colon cancer recurrence rate
by time from randomisation (ACCENT)
83% of recurrences occur within the first 3 years
Risk of recurrence in each 6-month interval at the start of each interval, by time and stage.
Sargent D J et al. JCO 2007;25:4569-4574
DÉFINITION
• Cancer du côlon et du haut rectum (pôle
inférieur de la tumeur sus-péritonéale)
– risque de rechute locale faible
– pas d’indication à faire une radiothérapie
• Cancer du rectum (pôle inférieur de la tumeur
sous-péritonéale)
– risque de rechute locale
– radiothérapie
DFS à 3 an (stade III)
5FU was discovered by C Heidelberger in 1957
Etude
Traitement
3-y DFS
Observation
52%
Observation
44%
Moertel 1
5FU/Lev
64%
IMPACT 2
5FU/LV
62%
MOSAIC 3
LV5FU2
65%
X-Act 4
FUFOL
61%
XELOXA 5
FUFOL
66%
FU + LV ou Lev
Pas de Moertel 1
traitement IMPACT 2
1 Moertel CG, N Engl J Med 1990
2 IMPACT investigators, Lancet 1995
3 André T, J Clin Oncol 2009
4 Twelves C, N Engl J Med 2005
5 Haller D, J Clin Oncol 2011
DFS
Traitement Adjuvant stade III
6 mois = 12 mois
Patients agés
5FU a été découvert par Charles Heidelberger en 1957
Acide Folinique a démontré augmentation des l’activité du 5FU
(D Machover) dans les années 1995
5FU bolus + LV
5FU+lev
Francini 1994
IMPACT 1995
NCCTG 1997
NCCTG-NCIC 1998
INT 0089 1998
NSABP C04 1999
QUASAR 2000
Moertel
Meilleure tolérance
Traitement Adjuvant stade III
DFS
X-Act Twelves 2005
NSABPC06 Lambersky 2006
Capecitabine
UFT+LV
LV5FU2/5FU protracted
5FU bolus + LV
5FU+lev
UK 2000-2004
INTERGROUP 0153 2000
GERCOR 2003
PETTACC 2
Meilleur tolérance
Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les
chances de survie et guérrit: evidence sur
20,898 patients avec Cancer du Colon
Stage III CC
Stage II CC
1.0
0.8
OS estimate
OS estimate
5.4%
p=0.026
Chirurgie seul
8-year OS rate (95% CI): 66.8%
(63.7% to 70.0%)
chirurgie + FU-based chimiotherapie
8-year OS rate (95% CI): 72.2%
(69.3% to 75.2%)
0
1
2
CC=colon cancer
OS=overall survival
3 4 5
années
6
7
8
0.6
p<0.0001
10.3%
0.4
Chirurgie seul
8-year OS rate (95% CI): 42.7%
(39.9% to 45.7%)
0.2
chirurgie + FU-based chimiotherapie
8-year OS rate (95% CI): 53.0%
(50.2% to 55.9%)
0
0
1
2
3 4 5
années
6
7
Sargent, et al. JCO 2009
8
Chimiotherapie Adjuvante
Cancer du Colon Stade III
100 % exposé à la toxicité
Moertel CG, N Engl J Med 1990
IMPACT investigators, Lancet 1995
André T, J Clin Oncol. 2009
Yothers G, J Clin Oncol 2011
Haller D, J Clin Oncol 2011
DFS (3 ans) vs OS (5 ans) : Objectif principal
des Etudes Adjuvantes dans le Cancer du
Colon :
Meta-analyse d’études randomisées
• DFS à 3 ans est prédictif de
la survie globale à 5 ans
Overall Survival Hazard Ratio
1.3
2
1.2
R =0.87
1.1
r =0.91
1
• Ces données valident la DFS
comme objectif principal des
études colon adjuvant
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1
1.1
1.2
1.3
Disease Free Survival Hazard Ratio
HR: 3 ans DFS vs 5 ans OS
Sargent D, et al. Proc Am Clin Oncol 2004; 24: (abstr. 3502)
Fluoropyrimidines ± Oxaliplatin Stade III
Evidence Based Medecine
MOSAIC
(1)
NSABP
C-07
(2)
XELOXA
(3)
HR for
DFS
P value
DFS Delta
(%)
0.78
0.005
7.5%
0.80
58.9% vs 66.4%
At 5 year
CI, 0.65-0.97
At 6 year
6.6 %
0.85
57.8% vs 64.4%
At 5 year
CI, 0.72-1.00
At 5 year
4.4%
0.87
66.5% vs 70.9%
At 3 year
CI, 0.72-1.05
At 5 year
CI, 0.65-0.93
At 5 year
0.78
0.0007
CI, 0.68-0.90
At 5 year
0.80
CI, 0.69-0.93
At 3 year
0.0045
HR for OS P value OS Delta (%)
0.023
4.2%
68.7% vs 72.9%
At 6 year
0.052
2.7%
73.8% vs 76.5%
At 5 year
0.1486
3.4%
ND
(57 months FU)
1 André T, J Clin Oncol. 2009
2 Yothers G, J Clin Oncol 2011
3 Haller D, J Clin Oncol 2011
MOSAIC
FOLFOX4: LV5FU2 + Oxaliplatin 85mg/m²
R
LV5FU2
Objectifs

Primaire :
– Survie sans Maladie (DFS)

Secondaire :
– Toxicité
– Survie Globale (OS)
André et al. NEJM 2004, 350; 2343-2351.
MOSAIC
Toxicité par Patient
NCI-CTC  grade 3 (%)
FOLFOX4
LV5FU2
41.0 (Gr 4, 12.2)
4.7
Neutropenia with fever or infection
1.8
0.2
Diarrhea
10.8
6.7
Stomatitis
2.7
2.2
Vomiting
5.9
1.4
Allergy
3.0
0.2
Alopecia (grade 2)
5.0
5.0
Neuropathy (grade 3)
12.4
0.0
All cause mortality
0.5
0.5
Neutropenia
Tolérance à Long terme
Second cancer (%)
5.3
5.7
André, et al. JCO 2009
MOSAIC
DFS: Résultats à 5 ans
1.0
Stade II
0.9
0.8
p=0.258
Stade III
p=0.005
0.7
Probability
3.8%
7.5%
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
HR [95% CI]
p-value
Stage II
0.84 [0.62–1.14]
0.258
Stage III
0.80 [0.65–0.93]
0.005
FOLFOX4 stage II
LV5FU2 stage II
FOLFOX4 stage III
LV5FU2 stage III
0
0
6
Data cut-off: June 2006
12
18
24
30
36
mois
42
48
54
60
66
72
André, et al. JCO 2009
MOSAIC
Survie Globale : ITT
1.0
p=0.046
0.9
0.8
2.5%
Probability
0.7
0.6
0.5
0.4
Evenements
0.3
FOLFOX4
245/1123 (21.8%)
FOLFOX4
0.2
LV5FU2
283/1123 (25.2%)
LV5FU2
HR [95% CI]: 0.84 [0.71–1]
0.1
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
Data cut-off: January 2007
Overall survival (mois)
André, et al. JCO 2009
MOSAIC
Survie Globale : ITT par stade
1.0
0.9
Stade II
p=0.996
0.8
Stade III
p=0.029
0.1%
Probability
0.7
4.2%
0.6
0.5
0.4
HR [95% CI]
0.3
0.2
0.1
Stage II
1.00 [0.70–1.41]
Stage III
0.80 [0.65–0.97]
FOLFOX4 stage II
LV5FU2 stage II
FOLFOX4 stage III
LV5FU2 stage III
0
0
6
12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96
Data cut-off: January 2007
Overall survival (months)
André, et al. JCO 2009
Combinations in Adjuvant Chemo
Evidence based medecine
DFS (HR)
p value
Combinations avec oxaliplatine
MOSAIC1
NSABP C-072
XELOXA3
0.78
0.78
0.80
<0.003
<0.002
0.0045
Irinotecan combinations
CALGB 898034
PETACC-35
ACCORD26
>1
0.9
1.11
0.85
0.106
0.42
T, J Clin Oncol 2009;
N, et al. ASCO 2008
3 Haller D, J Clin Oncol 2011
4Saltz L, J Clin Oncol 2007;
5Van Cutsem E, J Clin Oncol 2007
6Ychou M, Ann Oncol 2009
1André
HR = hazard ratio
NR = not reported
2Wolmark
Est ce que mFOLFOX6 Regimen
Peut Remplacer FOLFOX4 ?
Chemoregimen
FOLFOX4
XELOX
Trial
3-year DFS
(%)
N1 rate
(%)
N2 rate
(%)
MOSAIC 1
72
66
34
AVANT 2 (control arm)
76
61
39
PETACC8 3 (control arm)
78
64
37
NO1698 4
71
65
35
NSABP08 5(control arm)
72
61
39
NCCTG 6 (control arm)
75
56
44
FOLFOX6m
1 André T, J Clin Oncol. 2009;
2 de Gramont et al, lancet Oncol 2013
3 Taieb J et al, ESMO 2012
4 Haller D, J Clin Oncol 2011
5 Allegra CJ, J Clin Oncol 2011
6 Alberts SR et al, JAMA 2012
THÉRAPIES CIBLÉES
Résultats en situation métastatique et
adjuvante dans cancer du côlon
Agent/Classe
Metastatique Metastatique
Response Δ PFS Δ
Metastati
c
OS Δ
Adjuvant
DFS Δ
Fluoropyrimidine
15-20%
4-6 mois
4-6 mois
15%
Oxaliplatine
20-25%
2-3 mois
2-3 mois
5%
Irinotecan
20-25%
2-3 mois
2-3 mois
0
Bevacizumab
0-10%
1-4 mois
0-4 mois
0
Cetuximab
(KRAS wt)
8%
2 mois
0-4 mois
0
Combinaisons en adjuvant
Les échecs
DFS (HR)
p value
5FU/LV ± irinotecan
CALGB 89803 1
PETACC-32
ACCORD23
NR
0.90
1.11
0.80
0.106
0.42
Oxaliplatin and fluoroP ± Beva
NSABP C084
AVANT (FOLFOX beva)5
AVANT (XELOX beva) 5
0.93
1.17
1.07
0.34
0.08
0.44
Oxaliplatin and fluoroP±
cetuximab (Kras WT)
US Intergroup 01476
PETACC 8
1.21
1.092
0.08
0.5583
1Saltz,
HR = hazard ratio
et al, JCO 2007; 2Van Cutsem E et al, JCO 2009 3Ychou M et al, Ann Oncol 2009;
4Allegra CJ et al JCO 2010;5de Gramont et al, lancet Oncol 2013
6 Alberts SR et al, JAMA 2012; 7Taieb J et al, ESMO 2012
DFS in AVANT: Cumulative
Hazard Ratio (ITT Stage III)
Hazard ratio
FOLFOX4 + Bev
1.4
XELOX + Bev
1.2
1.12
1.00
1.0
1.15
1.11
1.13
1.13
1.08
1.02
0.8
0.6
0.63 0.61
0.4
0.2
0.0
1
1.5
2
2.5
3
Time from randomization (years)
André Th et al, ASCO 2011
1
Les cellules métastatatiques indédectables
33
Traitement Adjuvant
Evaluation radiologique
Résection Chirurgical
de la tumeur
2
Ciblé la maladie indétectable
Une Cellule
Cellule Quiescente
Cellule tumorale Circulatante
Petit agrégat
De cellules
Micro-métastases
Non vascularisés
Quelques cellules Sup à 1-2mm3
~ 106 cells
(Micro) métastases
vascularisés
2mm3 < sensitivité and specificité
Limites des techniques
d’imagerie
Sensitivité des agents anti-angiogenic
Pourquoi Bevacizumab actif à la phase
métastatatique et non efficace en situation
adjuvantedans le cancer du côlon?
L’ induction de la “tumour cell dormancy” est elle possible?
 Il est propable que bevacizumab en inhibant l’ angiogéneses tumorale
induit la “tumour cell dormancy”1 plus que la mort cellulaire
 Une conséquence de la “tumour cell dormancy”1 peut être la
resistance à la chimiothérapie: des modèles expérimentaux ont montré
que la dormancy pouvait protéger les cellules tumorales de la
chimiotherapie3
1. Goss PE. Nat Rev Cancer 2010
2. Almog N. Cancer Lett 2010
3. Naumov GN. Clin Exp Metastasis 2009
Est ce que EGFR est une cible appropriée
quand les cellules subissent transition epithéliomésenchymateuse EMT?
EGFR
Tumeur
primitive
Epithelial
Cellules
métastatiques
Metastases
Cibles pour des
médicaments
 EGFR
 EGFR
 pAKT
 E-Cadherin
 E-Cadherin
 PI3K
 Vimentin
 Vimentin
 IGF1R
EMT
The IDEA
(International Duration Evaluation of Adjuvant
Chemotherapy)
Colon Cancer Prospective
A Grottey and D Sargent
- Meta-Analysis d’études prospectives
- Comparant 12 vs 6 cycles de mFOLFOX 6
- l’étude Italienne TOSCA trial (A Sobrero)
- l’étude SCOT (J Cassidy)
- l’étude GERCOR-PRODIGE (T André, J Taieb)
- une US Intergroupe CALGB/SWOG trial (R Schilsky, C Blanke)
- une participation du Japon (T Yoshino, K Yamazaki)
- Etude de non-inferiorité comparant 3 à 6 mois
-10,500 patients ( puissance de 90%)/ 9000 patients inclus à ce jour
- Avec un suivi de 3.5 ans et un suivi de 3 an minimum
CONCLUSIONS stade III
TT Adjuvant du cancer du colon
Challenge pour le FUTUR
EFFICACITE
FOLFOX4
FOLFOX6m
XELOX
Immunothérapie ?
Chimio néo-àadj ?
Bevacizumab
Cetuximab
TOXICITE
- Diminuer la Neurotoxicité
Calcuim and magnesuim
-Racourcir la durée du tt
3 Mois ?)
SELECTION
-Facteurs prono et
prédictifs pour mieux
sélectionner
- Selectionner thérapies
de façon plus rationnelles
Marquers Moleculaires
(Micoy Arrays)
Conclusion : traitement adjuvant Cancer
Colon Stade III en 2012 Quel Standard ?
Standard pour patients de moins de 70 ans
- 12 cycles de mFOLFOX61 avec oxaliplatin stop en cas de neuropathie de
grade 2 – 3 (en continuant avec sLV5FU2)
- ou 8 cycles de XELOX2 (oxaliplatin 130 mg/m2 J1and capecitabine bid
1000 mg/m² x 2; J1-14/21)
Standard pour les patients ≥ 70 ans
- 5FU/LV (12 cycles de LV5FU2 simplified) ou 8 cycles de capecitabine
(capecitabine 1000 à 1250 mg/m² x 2 14/jours)
Option pour les patients ≥ 70 ans
- mFOLFOX6 ou XELOX ?
1 André T, N Engl J Med 2004
2 Allegra CA, J Clin Oncol 2010
3 Haller D, J Clin Oncol 2011
4 Twelves,C et al. N. Engl. J. 2005
Colon Cancer Stage II
Sargent, et al. JCO 2009
Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9
Traitement Adjuvant avec 5FU augmente les
chances de survie et guérrit: evidence sur
20,898 patients avec Cancer du Colon
Stage II CC
1.0
OS estimate
0.8
5.4%
0.6
p=0.026
Chirurgie seul
8-year OS rate (95% CI): 66.8%
(63.7% to 70.0%)
0.4
0.2
chirurgie + FU-based chimiotherapie
8-year OS rate (95% CI): 72.2%
(69.3% to 75.2%)
0
0
1
2
CC=colon cancer
OS=overall survival
3 4 5
années
6
7
8
Sargent, et al. JCO 2009
QUASAR Study
5-FU + AF (Mayo or Roswell Park 6 mois) ± lévamisole (n = 1 622)
R
Observation (n = 1 617)
OS stade II (Dukes B)
Caractéristiques des patients
Chimo
100
Observation
Stade II (Dukes B2)
92 %
92 %
Colon
71 %
71 %
80
60
Chimiothérapie
Observation
40
p = 0,04
20
Rectum
29 %
29 %
0
FUFOL
hebdo
49 %
49 %
Médian FU
4,6 Y
4,6 Y
Chimiotherapy
0
2
4
6
Years
8
10
Observation
OS at 5 ans
80,3 %
77,4 %
Risk Relatif : 0,83 (IC95 : 0,71-0,97)
Gray R et al, Lancet 2007;370:2020−9
MSI pour stade II
• Facteur pronostic indépendant
• Facteur prédictif de non efficacité d’une chimiothérapie à base
de fluoropyrimidines
• Indispensable pour déterminer l’indication d’une chimiothérapie
par fluoropyrimidines quelques soit les autres facteurs
pronostics pour les stades II
•
Techniques de détermination (pas de standard)
- immuno-histochimie
- PCR
Comment améliorer la sélection des
patients?
Facteurs influençant le pronostic des stades II
Invasion Tumorale (T4)
Perforation
Occlusion ?
T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou
T3-T4N0 MSI : pronostic ≈ des stades I
MSS
MSI
T3-T4 N0 MSS avec facteur(s) de mauvais pronostic :
pronostic ≈ des stades III
Signature
génomique:
Score ?
Invasion
Lymphatique ?
Veineuse
Perineural ?
No. de GG
examinés
< 10-12
Tumeur peu
Différenciée ?
RESULTATS de QUASAR selon facteurs pronostics
Score de Recurrence, Stade T, et statut MSI sont des facteurs prédictifs Independent
de Recurrence pour les Cancers du Colon de stade II
Multivariate Analysis
P
Facteurs
HR value
MSI en IHC
MSI (13% des pts)
0.32 <.001
Stade T
T4 (15% des pts)
1.83 0.005
Grade de la Tumeur
High (29% des pts)
0.62 0.026
# GG Examinés
<12 (62% des pts)
1.47 0.040
Variable
Invasion Lympho-vasculaire Present (13% des pts) 1.40 0.175
RS per 25 units
Continu
1.61 0.008
D. Kerr et al., ASCO 2009, A 4000
•
Conclusion sur Traitement
Adjuvant Stade II en 2013: Quel
Standard ?
Il faut le statut MSI en immunohistochimie ou en biologie
moléculaire pour prendre une décision
•
T3N0 sans facteur de mauvais pronostic ou si tumeur est
MSI: pas d’indication à un traitement adjuvant
•
T4 N0 ou T3 N0 avec facteur(s) de mauvais pronostic* MSS:
indication à un traitement adjuvant (fluoropyrimidines orales
ou FOLFOX4)
•
Le rapport bénéfice risque pour les stades II est essentiel
*T4 ou perforation ou nombre de GG examinés <10
Discutable: embols lymphatiques ou engainements perinerveux, obstruction, tumeur peu différencié
CANCER DU RECTUM
CHIMIOTHERAPIE
Pascal PIEDBOIS
ADJUVANTE
CT adjuvante et K du rectum (1)
Pas de preuve irréfutable de l’intérêt d’une
chimiothérapie adjuvante,
- plus par l’absence ou le petit nombre d’études
évaluant correctement cette question
- que par l’existence de résultats négatifs
- car grande majorité des essais : objectif fondé
sur le rôle de la radiothérapie ou de l’AR-CT
CT adjuvante et K du rectum (2)
• Les « essais historiques » publiés avant 1990, les
méta-analyses et l’étude QUASAR suggèrent qu’une
chimiothérapie adjuvante par fluoropyrimidines
(intraveineuse ou orale), en l’absence de traitement
préopératoire, permet de diminuer le risque de
récidive métastatique après chirurgie à visée curative
d’un cancer du rectum de stade II ou III.
• Ce bénéfice semble similaire à ce qui est observé
dans le cancer du côlon.
Conclusions CT adj et K du
rectum
• Thésaurus national : discuter une CT adjuvante par
fluoropyrimidines en cas de stade III à l’analyse
anatomopath (pièce opératoire) et recommande une
surveillance pour les stades II
•
Malgré l’absence d’essai ayant évalué une CT
adjuvante combinant fluoropyrimidines et oxaliplatine
et par analogie au cancer du côlon, les protocoles
FOLFOX4, FOLFOX6 modifié ou XELOX sont des
options (avis d’experts) pour les stades III.
Nos
Recommandations
T1-2N0
Evaluation du stade pré-opératoire :
Toucher rectal, IRM, TDM, +/- Echoendoscopie
T3N0 et MRC > 1 mm
T1-4 N+
T3T4N0 et MRC < 1 mm
Option: RT 25 Gy ou
RCT (5FU ou capécitabine)
ou chirurgie directe
RCT (5FU ou capécitabine)
Chirurgie avec ECM – résection R0
Avis d’expert
pT3N0
ypT3-4N0
pT1-2N0
ypT0-2N0
Surveillance
Surveillance : MSI, T3 sans facteur de risque
et 5FU ou capécitabine +/-oxaliplatine
: T4, engainement péri-nerveux, emboles vasculaires ou
lymphatiques, N+ très probable sur bilan initial, tumeur peu
différenciée
MRC : marge de résection circonférentielle
ECM : exérèse complète du mésorectum
pT1-2N1
5FU ou
capécitabine
pT3-4N1
pTx-N2
ypTx-N1/N2
Oxaliplatine +
5FU ou capécitabine
Bachet JB et al , Bull Cancer. 2009
RT : radiothérapie
RCT : radio-chimiothérapie avec 5FU ou capécitabine
Merci de votre attention