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IDO et immunosupression
Catabolisme du Tryptophane
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a= indolamine 2,3 dioxygenase (IDO)
b= tryptophan 2,3 dioxygenase (TDO)
TDO : Foie ( induite par le tryptophan
ou les glucocorticoïdes)
IDO : ubiquitaire, très exprimée dans les
Poumons et le placenta
( induite par LPS, virus, IFN-g et TNF-a
IFN-a (moindre niveau)
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1998 : Découverte du rôle de l’IDO dans
la tolérance maternelle (Mellor AL, Munn DH et al science 1998)
– Observation : IDO exprimée par syncytiotrophoblaste (fetal) et baisse
progressive du tryptophane circulant au cours de la grossesse.
– Hypothèse : l’expression de l’IDO à l’interface materno-fetale
nécessaire pour prévenir le rejet du fetus
– Exp1 : traitement de souris gestantes porteuse de fetus allogènique par
1-methyl tryptophane (inhibiteur de l’IDO) induit le rejet du fetus : IDO
impliquée dans la tolérance marternelle
– Exp2 : Idem avec des souris femelles Balb/c rag-/- fecondées par des
mâles B6 et traitées par 1-MT: rejet du fetus : Rôle des lymphocytes T
de la mère dans le rejet induit par traitement 1-MT
– Conclusion: rejet est dû au moins partiellement aux lymphocytes T
maternel qui sont maintenus inactifs dans les conditions normales par
l’IDO induite dans les tissus d’origine fetale
Macrophages IDO+ inhibent T
cell proliferation
• Différenciation des monocytes en
macrophages en présence de M-CSF
induit expression de IDO
• Macrophages IDO+ inhibent
prolifération of T cells en réduisant la
concentration de Try dans le milieu
Nouvelle Hypothèse 1999 : Production d’IDO
par les cellules supprime les réponses T in vivo
= nouveau mécanisme de tolérance acquise
• Synthèse d’IDO a un effet microbicide
• Synthèse IDO est un moyen de supprimer la réponse T
– Cellules du placenta qui produisent IDO suppriment la
réponse des cellules T maternelles
– Mph dans certains environnement induit IDO et supprime la
réponse T
• Ingestion de L-Tryptophane induit des multiples désordres autoimmuns
• Mécanisme ?
– Déplétion en tryptophane et d’autres
protection contre les attaques microbiennes mais aussi d’origine auto-immune
Etudes en faveur d’un rôle de l’IDO dans
la régulation immunitaire
(Mellor and Munn, 2004)
IDO impliqué dans
• la tolérance T aux tumeurs
• Dans le modèle de la souris NOD
• Le mécanisme effecteur lors du traitement
par CTLA-4-ig fusion
• Le Modèle d’asthme induit chez la souris
• Mécanisme protecteur contre le
développement de désordres auto-immuns
Maturation des DC
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IDO, T reg and CTLA-4
• Tregs induisent un fort niveau
d’expression de IDO dans des DC
(souris et homme) in vitro : mécanisme
fixation de CTL-A4 à CD80/CD86
• DC exprimant de fort niveaux d’IDO
pourraient également induire des T
regs?
Blood, 2007
IDO expression correlates with increased
frequency of CD4+CD25+Foxp3+ in
patients with AML at diagnosis
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IDO expressing AML cells induce increase
of CD4+CD25+FoxP3+
AML cells + allogenic T cells
7 jours
%CD4+CD25+ ?
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FoxP3 expression by purified CD4+CD25+
and CD4+CD25- obtained after culture
with IDO+AML cells
Generation of CD4+CD25+ is linked to
the microenvironment
72H
7 jours
%CD4+CD25+
IDO+ AML cells
IDO-
IDO- AML cells + T cells
IDO+
CTL
IDO+
Milieu + 25µM Tryptophane
IDO+
1-MT
IDO-
IDO1-MT
IDO-
IDO+
CTL
IDO+
IDO+
1-MT
IDO-
IDO1-MT
Milieu + 150 µM Tryptophane
Micro-environement des cellules IDO+ mais pas IDO- induit par lui-même
l’expansion de cellules CD4+CD25+
La déplétion en tryptophane ne semble pas jouer un rôle majeur
AML-induced CD4+CD25+ have regulatory activity
or
+
T cells previously cocultured
with IDO+ AML cells
Allogenic
5 jours
Naive T cells
APC
Prolifération
IL-2
AML-induced CD4+CD25+ have regulatory activity
Naive T cells
5 jours
+
Naive T cells Allogenic
APC
or
T cells previously cocultured
with IDO+ AML cells
Prolifération
IL-2
AML-cells converts CD4+CD25- into CD4+CD25+
through an IDO dependent mechanism
• Test la prolifération des CD4CD25+
(CFSE)
• Test apoptosis des CD4+CD5- (annexin
V)
• Test acquisition du marqueur CD25 sur
une population pure CD4+CD25-
CFSE assay for measuring T reg activity
Anti-CD3
+ PBMC
CD4+CD25-
Cytometry
In vivo effect of IDO+tumor cells on
CD4+CD25+Tcells :
Injection intrasplenique of A20 (IDO+tumor cells)
%CD4+CD25+ in spleen
FoxP3 in purified CD4+CD25+
suppressive activity of CD4+CD25+
(Test de prolif anti-CD3)
IDO+tumor induces in vivo conversion of
CD4+CD25- in CD4+CD25+
A20-IDO+ tumor
or CT26-IDO- tumor
Thy1.1
CD4+CD25-
Thy1.2
10 days
Analyse CD4+Thy1.1+
conclusion
• AML-IDO+ associated with an increased
number of circulating CD4+CD25+FoxP3+
• AML-IDO+ expand CD4+CD25+FoxP3+cells
with regulatory activity through conversion
• Mechanism ? Seems depend directly of IDO
expression