1,8 - smd douai
publicité
Les lymphomes Société de Médecine de Douai 18/11/2014 Spécialisé, Compliqué, • MAIS – De plus en plus fréquent – Le patient demande souvent conseil à son médecin – Une partie de la prise en charge se fait à domicile • Maladie à point de départ ganglionnaire – – – – MAIS PAS QUE… Des autres organes lymphoïdes Des lymphoproliférations Des proliférations lymphoïdes à tropisme également • Médullaire • Et/ou sanguin Maladie de Waldenström LLC Epidémiologie • Globalement de plus en plus fréquent • Tout age • Facteurs de risques multiples – Environnement, prédisposition • Donc probablement processus « multi-étapes» – HIV, quelques maladie autoimmunes, déficit immunitaires • Facteurs favorisants selon le type histologique – Surtout LNH des tissus lymphoides associés aux muqueuses (helicobacter, chlamydiae…) Maladie de Hodgkin: Définition • Prolifération maligne des cellules lymphoides des ganglions lymphatiques avec présence de cellules de Reed Sternberg – Qui n’est pas pathognomonique • Tout age • Un diagnostic = un comportement évolutif – – – – Longtemps localisée chez certains patients Rechutes rares après 2 ans Guérissable depuis 40 ans Guérir sans séquelle Maladie de Hodgkin: I Clinique • Circonstance de découverte – Signes généraux: – Adénopathie – Découverte fortuite: médecine du travail élargissement du médiastin – Rarement compression (syndrome cave supérieur) Maladie de Hodgkin I Clinique • Signes généraux: – Fièvre – Amaigrissement – Sueurs – Signes B – (prurit) • Adénopathie hématologique – Ferme, indolore, longtemps non compressive, isolée Maladie de Hodgkin II Diagnostic, Bilan • Biopsie ganglionnaire indispensable • Bilan d’extension – Scanner thoracique – Scanner abdomino pelvien – Pet scan – Biopsie de moelle Le PET scan • Fixation constante dans la maladie de Hodgkin • Mais que faire des SUV modérément élevés? – Les lymphomes peuvent s’accompagner de réaction inflammatoire non spécifique • Intérêt pour l’évaluation précoce de la réponse +++ Maladie de Hodgkin II Diagnostic, Bilan • Classification d’Ann Arbor – Stade: • • • • I: adénopathie unique II: adénopathies multiples un seul coté du diaphragmatique III: adénopathies multiples de chaque coté du diaphragmatique IV: atteinte viscérale – Signes d’évolutivité: • Bilan préthérapeutique – Échocoeur, PAC, casque réfrigérant, conservation sperme, contraception orale, préservation ovarienne – Biologie: • Syndrome inflammatoire: VS↑, CRP ↑, fibrinogène ↑. • NFS: – anémie inflammatoire, hyperleucocytose à polynucléaire, thrombocytose • HIV Maladie de Hodgkin III Pronostic • Formes localisées – Favorables – Ou Défavorables – Négativation rapide du TEP scan • Formes disséminées – Les limites de l’index pronostique – Négativation rapide du TEP scan Maladie de Hodgkin III Traitement • Chimiothérapie – ABVD (adriblastine, bleomycine, vinblastine, deticène) le plus souvent – Autre chimiothérapie – Importance d’une réponse rapide, d’une négativation rapide du Pet scan • Radiothérapie localisée – Dans les formes localisées • Dans le cadre de protocole – De façon à évaluer résultats & séquelles • En cas de rechute – Gravité des formes réfractaires – Intensification – Anticorps monoclonal Maladie de Hodgkin III Suivi • Dépister le risque de rechute – Pas de bon moyen » Pas de scanner de TEP, une fois le diagnostic de masse résiduelle établi – Surtout dans les 2 premières années • Eviter les séquelles +++ – Dentifrices riches en Fluor (Gouttières) » Si RP cervicale haute – Thyroide (si RP cervicale, rare maintenant) – Cardiologique si 8 ABVD – Si radiothérapie médiastinale: » Pas de Tabagisme +++ » Surveillance sénologique – Ne pas exposer au soleil les zones irradiées +++ Maladie de Hodgkin Messages clés • Importance des règles hygiéno diététiques lors du suivi • Gravité des échecs • Excellent pronostic, nécessité d’un long suivi pour évaluer les nouvelles approches • Parfois, prudence dans l’interprétation – Histologique – du TEP Les lymphomes nonHodgkiniens Le système lymphoïde I • Des structures: ganglions • Des cellules: BUT reconnaître, contrôler ce qui est étranger – Fonctionnel: IMMUNOLOGIE – Cellulaire: – – – – Prolifération Activation Différenciation Controlées – Moléculaire – Signaux: cytokine, chemokine, ligand – Récepteur – Voie de signalisation Les structures I: Le ganglion normal Zone marginale follicule centre germinatif manteau Zone T Les structures II: Les autres tissus lymphoïdes normaux • La rate: pulpe blanche • Le thymus: différenciation des Lc T • Les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses – Digestives B & T – Bronchiques – Conjonctivales – Glandes exocrines: salivaire – Thyroides… Le système lymphoïde: les cellules I • Les cellules tumorales – Permettent la classification – 2 types de lymphocytes • Lc B • Lc T (plus rares) – 2 étapes de différenciation: • Indépendante de l’Ag : • Dépendante de l’Ag: réarrangement « germline » acquisition de mutation somatiques aléatoires • Le microenvironnement – Lymhocytes, macrophages, cellules endothéliales, cellules dentritiques V(D)J Recombination in B-Cell Development. Les lymphocytes B II Küppers R et al. N Engl J Med 1999;341:1520-1529. La différenciation des lymphocytes B • Indépendantede l’Ag: dans la MO – Réarrangement d’un gène V avec un gène D & un gène J – Quelques milliers d’Ig non mutées • Passage dans le sang • Rencontre de l’Ag dans le follicule ou centre germinatif – Acquisition de mutation somatique • ↓de l’affinité pour l’ag: apoptose • ↑ de l’affinité: prolifération, Ac, mèmoire Correspondance entre lymphoprolifération B et équivalent cellulaire normal Assignment of Human B-Cell Lymphomas to Their Normal B-Cell Counterparts. Küppers R et al. N Engl J Med 1999;341:1520-1529. Classification cellulaire I • Hémopathies lymphoïdes B – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques – À cellules matures • Dénommés par l’équivalent cellulaire – – – – Lc matures: LLC mutées/non mutées LNH du manteau LNH de la zone marginale LNH du centre germinatif Folliculaire • Non dénommés par l’équivalent cellulaire – LNH diffus à grandes cellules B: » type centre germinatif » Type activé » Non classable: le pb l’œil ou le cluster? – LNH de Burkitt: – Maladie de Hodgkin • Formes frontières – Diffus à grandes cellules B – Burkitt – Diffus à grandes cellules B – Hodgkin ancien centroblastique ancien immunoblastique Classification cellulaire II • Hémopathies lymphoïdes T & NK – à cellules immatures: LNH lymphoblastique – à cellules matures Phénotypage des cellules: Conséquences Thérapeutiques: Kate R Shankland , James O Armitage , Barry W Hancock Non-Hodgkin lymphoma The Lancet, Volume 380, Issue 9844, 2012, 848 - 857 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(12)60605-9 Classification OMS • Clinique – La présentation, les sites atteints • Histologique – Les cellules • Cytogénétique, moléculaire Classification OMS I • Hémopathies lymphoïdes B – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques – À cellules matures • Dénommés par l’équivalent cellulaire – Lc matures: LLC mutées/non mutées – LNH du manteau – LNH de la zone marginale » Des tissus lymphoides associés aux muqueuses MALT » Splénique » Ganglionnaire – Lymphoplasmocytaire – Maladie de Waldenström – LNH du centre germinatif Folliculaire • Non dénommés par l’équivalent cellulaire – LNH diffus à grandes cellules B: » type centre germinatif ancien centroblastique » Type activé ancien immunoblastique » Non classable: le pb l’œil ou le cluster? – LNH de Burkitt: – Maladie de Hodgkin • Formes frontières – Diffus à grandes cellules B – Burkitt – Diffus à grandes cellules B – Hodgkin Classification OMS II • Hémopathies lymphoïdes T & NK – à cellules immatures: LNH lymphoblastiques thymique – à cellules matures • LNH T cutanés • LNH T du tube digestif type entéropathie • … • Maladies extraganglionnaires proches – Strict équivalent myélosanguin: – Proche équivalent médullaire: LLC Maladie de Waldenström – Forme particulière de quelques sous-types de LA • Burkitt, lymphoblastiques – Classifications par organes: LNH cérébraux… • Les lymphoproliférations oligo, monoclonales • HIV, EBV Et tout cela pourquoi ? Un comportement clinique Lymphome non Hodgkinien agressif • Evolution spontanée grave • Possibilité de guérison • Principe de dose intensité • Importance de la RC – La survie globale est liée à l’obtention d’une RC durable • Ex LNH diffus à grandes cellules B Lymphome non Hodgkinien indolent • Evolution immédiate favorable • Evolution inéluctable, pas de disparition (sauf allogreffe) • Evolution par poussée • Avec parfois transformation en un LNH agressif • Possibilité de régression spontanée • Réponse parfois retardée (MW) • Rôle de la qualité de la réponse? – La survie globale n’est pas toujours liée à l’obtention d’une RC durable • LLC mutées/non mutées • LNH de la zone marginale • LNH Lymphoplasmocytaire • Maladie de waldenström • LNH du centre germinatif Folliculaire Lymphome non Hodgkinien cas particuliers • LNH du Manteau – Parfois • Evolution immédiate favorable • Possibilité de régression spontanée – Souvent • Evolution spontanée grave – Evolution inéluctable, pas de disparition, de guérison (sauf allogreffe) – Evolution par poussée • Autres cas particulier Lymphome non Hodgkinien Définition, Clinique • Tout age • Signes généraux: – cf Hodgkin, – + indice de performance OMS • Signes Cliniques – Cf Hodgkin – Plus disséminé – Plus de localisations extra nodales ORL Lymphome non Hodgkinien Bilan, Evolution • Bilan – cf Hodgkin, – PET scan • Fixation constante dans la maladie de Hodgkin, le LNH diffus à grandes cellules B • Fréquente dans les LNH folliculaires, les LNH du Manteau • Dans les LNH indolents: peut identifier un site de transformation • Interprétation parfois difficile – ORL – LDH – HIV Lymphome non Hodgkinien Le pronostic & ses incertitudes • Des systèmes pronostiques – – – – – IPI 1993 IPI révisé, tenant compte du rituximab pour les LNH B MIPI pour LNH du manteau FLIPI1, FLIPI2… ISSWM • Les incertitudes – Le critère de jugement – Le critère d’inclusion – Surtout: la période d’observation ++++ • Les travers d’internet Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH agressifs – Selon IPI – Chimio lourde avec rituximab (si LNH B) – Autogreffe (si IPI grave) – Prophylaxie Neuro Méningée – Réponse précoce en TEP?? Surveillance des LNH agressifs • Peu de séquelles – Avant traitement: vaccination – Pendant traitement: la température – Après autogreffe: Vaccination • Dépister le risque de rechute • • • • Pas d’examen utile pour dépister la rechute 1e: le bon état général du patient 2e : LDH, se trompe souvent Au-delà: scanner… Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH indolents de faible masse tumorale • Abstention si faible masse tumorale • Critères de mise en route du traitement – De forte masse tumorale pour LNH folliculaire – De mise en route du traitement: MW – Stade B ou c de Binet • Pour le moment aucun essai n’a montré un bénéfice d’un traitement précoce en terme de survie globale • Possibilité de rémission spontanée Lymphome non Hodgkinien Traitement des LNH indolents de faible masse tumorale • En présence de critères • En cas de forte masse tumorale – Le passé: Interféron « désuet » – Le présent: • Chimiothérapie, bendamustine, fludarabine, rituximab • Selon les cas: lenalidomide, bortezomib – Le futur immédiat: thérapies ciblées – maintenance Surveillance des LNH indolents de faible masse tumorale • Dépister le risque de rechute • Pas d’examen utile pour dépister la rechute • 1e: le bon état général du patient Lymphome non Hodgkinien cas particuliers • LNH du Manteau – Intensification si jeune – Bendamustine, Bortezomib, Lenalidomide, thérapie ciblée .. • Cas particulier – – – – LNH cérébral LNH T cutanés, … traitement antibiotiques … Lymphome non Hodgkinien Messages clés • LNH Agressifs: – intensité de dose – Pas de maintenance – Pas d’examen susceptible de dépister les rechutes • LNH indolent: – On ne traite qu’en cas de symptomes ou de forte masse tumorale – Rôle de la maintenance – La dose de chimiothérapie n’a pas une importance majeure Perspectives B-Cell Differentiation and Lymphomagenesis. Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010;362:1417-1429. Oncogenic Pathways for Three Subtypes of Diffuse Large-B-Cell Lymphoma. Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010;362:1417-1429. B-Cell–Receptor and Nuclear Factor-κB (NF-κB) Signaling Pathways in Normal and Malignant Lymphocytes. Lenz G, Staudt LM. N Engl J Med 2010;362:1417-1429. Fig. 1 Cross talk between malignant B cells and nurselike cells (NLC)/lymphoma-associated macrophages (LAM) in (A) and mesenchymal stromal cells (MSC) in (B). (A) Malignant B cells, such as CLL cells, are activated in the tissues by NLC/LAM via TNF family ... Jan A. Burger , John G. Gribben The microenvironment in chronic lymphocytic leukemia (CLL) and other B cell malignancies: Insight into disease biology and new targeted therapies Seminars in Cancer Biology, Volume 24, 2014, 71 - 81 http://dx.doi.org/10.1016/j.semcancer.2013.08.011 IMIDs Proximal regulators, Receptors ex BCR Second messengers mTOR périfosine Everolimus, temsirolimus enzastaurine NFkB Sérine threonine kinase i.e. PKC CAL-101 Akt PI3K P38 MAPK Erk MAPK Tyrosine kinase i.e. btk BTK Inhibitor protéasome inhibitors transcription factors ADN synthesis adénosine déaminase inhibitors Chimiothérapy desacétylases inhibitors Prolifération Survie Mobilité Réparation Les essais cliniques • Enthousiasme pharmaceutique & biologique – & des sociétés savantes • Ne pas oublier de poser les bonnes questions – Diminution des essais académiques – Ex BRIEF dans les LNH folliculaires FLIPI=2 – Ex autogreffe dans les LNH diffus à grandes cellules B • Importance de la Biologie fondamentale
