Andres Poitiers V2
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Progrès dans la neurobiologie de l’autisme Christian Andres Université François Rabelais INSERM U930 CHRU Tours France Critère diagnostiques de l’autisme DSM IV (1994) SYNDROME COMPORTEMENTAL DÉBUTANT AVANT L’AGE DE 3 ANS : • Déficit des interactions sociales • Déficit dans la communication verbale et non verbale • Comportements restreints et répétitifs Evolution : DSM V 2013 • Déficit des interactions sociales • Déficit dans la communication verbale et non verbale • Comportements restreints et répétitifs Evolution : DSM V • Déficit des interactions sociales et de la communication • Comportements restreints et répétitifs Evolution DSMV Trouble désintégratif Autisme Rett Asperger Evolution DSMV Rett Troubles du spectre autistique Spectre autistique Ronald et al, 2010 Evolution DSMV Pourquoi fusionner ? Grzadzinski et al, 2013 4 questions sur l’autisme • Comment est le cerveau ? • Comment fonctionne le cerveau ? • Quelles sont les causes des différences ? • Quels traitements pour les personnes atteintes d’autisme ? 1. Comment est le cerveau ? Aucune anomalie spécifique et constante ! • Anomalies du système limbique (hippocampe, amygdale, …) • Cortex épaissi • Anomalies du cervelet • Anomalies des noyaux moteurs du tronc cérébral Dynamique du développement Développement du volume cérébral Courchesne, 2007 Anomalies corticales : minicolonnes Témoins Autistes Casanova, 2002 2. Comment fonctionne le cerveau ? Le « cerveau social » Baron-Cohen, 2005 Comment fonctionne le cerveau ? La communication Autistes Activation du cerveau au cours d’une tâche de compréhension de phrase (IRM fonctionnelle) Sillon frontal inf Sillon temporal sup Témoins Minshew, 2007 Circuits neuronaux • Réseaux spontanés d’activité neuronal (IRMf) Témoins Autistes Wiggins et al, 2010 3. Quelles sont les causes ? • Inconnues : 80-90% • Environnement – Toxiques : thalidomide, valproate, misoprostol, alcool éthylique – Infections : rubéole (22/243) (Swisher, 1975), cytomégalovirus (Stubbs, 1978) • Causes génétiques Causes génétiques 1. Récurrence chez les apparentés du 1er degré : 2-6% 10 à 30 fois la prévalence de la population générale Causes génétiques 2. Concordance des jumeaux 100 % 80 60 Autisme 40 20 0 MZ DZ Bailey et al, 1995 Modèle 1 : Maladies familiales monogéniques Maladies monogéniques : 10% des cas d’autisme Autistes 20 % 40 % FMR1 TSC1/2 X-fragile 50 % 4% NF1 UBE3A Sclérose Neurofibromatose Syndrome tubéreuse de de type I d’Angelman Bourneville Modèle 1 : Maladies familiales monogéniques • Mutations dans le gène PTCHD1 Autisme Autisme + déficience intellectuelle F Laumonnier, in prep Modèle 2 : Maladies sporadiques monogéniques : néomutations -GCGAA-GCGAA- -GCGAA-GCGAA- -GCGAA-GCTAA- Modèle 2 : néomutations Juin 2011 Séquençage de l’exome de 20 patients : 4 avec néomutations, gènes FOXP1, GRIN2B, SCN1A, LAMC3 Modèle 3 : Maladies sporadiques polygéniques - Plusieurs gènes en cause - Chaque gène a un effet faible Gènes associés à l’autisme Exemple : Autism database (http://autism.mindspec.org/autdb/HG_Home .do) 667 gènes listés ! Que nous apprend la génétique ? Les mécanismes perturbés dans l’autisme • 1. Perturbation de la multiplication neuronale • 2. Rupture de la balance synaptique excitation-inhibition • 3. Anomalie des circuits cortico-basaux Comment progresser ? Mieux connaître la neurogénétique et la neurophysiologie ! • Modèles animaux • Métabolisme et biomarqueurs 1. Modèle du rat traité in utero par le valproate Tératogènes in utero Dufour et al, 2011 Test de sociabilité Linton instruments Comportement Dufour et al, 2010 Sérotonine Dufour et al, 2010 2. Maladies métaboliques et autisme • Métabolisme des purines • Déficience en créatine • Déficience en carnitine : triméthyllysine hydroxylase epsilon (TMLHE) • Déficience en biotinidase • Déficit en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase • Phénylcétonurie • Histidinémie • Hyperglycinémie • Smith Lemli Opitz • … Spectrométrie de masse (GC-MS) urines Emond et al, 2013 Acide succinique Acide succinique 4. Quels traitements ? Les traitements « classiques » symptomatiques : Fluoxétine (Prozac) : anxiété, stéréotypies Fluvoxamine : anxiété, stéréotypies Risperidone (Risperdal) : stéréotypies, agressivité Aripiprazole (Abilify) : irritabilité Valproate (Dépakine) : comportements répétitifs 4. Quels traitements ? Les nouveaux traitements : Sécrétine Ocytocine Bumétanide 4. Quels traitements ? Les nouveaux traitements : Membres de l’équipe 2 (U930) Chercheur PUPH MCUPH MCU PH Ingénieurs Techniciens LAUMONNIER Frédéric (INSERM CR1 HDR) ANDRES Christian - HDR CORCIA Philippe - HDR DE TOFFOL Bertrand - HDR TOUTAIN Annick - HDR VOURC’H Patrick - HDR BLASCO Hélène EMOND Patrick - HDR MAVEL Sylvie - HDR NADAL DESBARATS Lydie PRALINE Julien RAYNAUD Martine MAROUILLAT Sylviane MOIZARD Marie-Pierre VONWILL Sandrine RONCE Nathalie THEPAULT Rose Anne CHERPI-ANTAR Catherine Membres de l’équipe Chercheur PUPH MCUPH MCU PH Ingénieurs Techniciens LAUMONNIER Frédéric (INSERM CR1 HDR) ANDRES Christian - HDR CORCIA Philippe - HDR DE TOFFOL Bertrand - HDR TOUTAIN Annick - HDR VOURC’H Patrick - HDR BLASCO Hélène Master 2 EMOND Patrick - HDR AIDOUD Nacima (2011) MAVEL Sylvie - HDR NADAL DESBARATS Lydie PRALINE Julien RAYNAUD Martine MAROUILLAT Sylviane MOIZARD Marie-Pierre VONWILL Sandrine RONCE Nathalie THEPAULT Rose Anne CHERPI-ANTAR Catherine
