Virologie, physiopathologie, histoire naturelle du VIH classification OMS promotion 8 session 1 médecins juin 2013 objectifs connaître la diversité virologique du VIH et son implication pratique connaître les éléments utiles du cycle viral connaître la relation CD4 et CV dans l’évolution de la maladie connaître la classification OMS et son implication dans la pratique Virologie virus à ARN Deux types HIV HIV-1 Global HIV-2 Afrique de l’ouest HIV-1/2 proche des lentivirus des primates (SIV) SIVcol Au moins 40 especes infectes SIVden Seulement chez les primates africains SIVbkm SIVsyk SIVdeb SIVtal SIVmus SIVasc Chaque espèce est infecté avec un SIV spécifique « species-specific SIV » SIVgsn SIVagm Vervet Tantalus Grivet SIVery SIVmon SIVmnd-2/drl SIVrcm VIH-1/ O HIV-1/ M HIV-1/ N SIV lho/sun/mnd-1 SIVagmSAB SIVcpz/SIVgor /HIV-1 SIVolc SIVwrc SIVsmm/ HIV-2 Code de 3 lettres pour l’espèce Ex. SIVcpz in chimpanzee SIVgor in gorilla ….. Non-pathogène dans l’hôte naturel? Origine du HIV Transmission inter-espèce du singe à l’homme HIV-2 du SIVsmm chez les mangabés en Afrique de l’ouest HIV-1 de SIVcpz/SIVgor chez chimpanzés et gorilles en Afrique centrale Characteristiques de l‘évolution du virus HIV • Taux de réplication élevé: 1010 virions par jour • Reverse transcriptase taux de mutation: 1 substitution par genome par cycle • Recombinaison : 7-30 cross-overs par genome per cycle • double infection: recombinants gag pol env recombination A A B B gag C A B pol C C A B env C Characteristiques de l‘évolution du virus HIV HIV chez le patient: multiple quasi-espèces F.McCutchan Transmission singe-homme l’homme Transmission de different quasi-espèces quasi-espèces chez Effect foundateurs, evolution Classification du HIV-1 : suivre l’evolution de l’épidémie F1 • 4 groupes (transmission inter-espèces) F2 F K B B/D D GROUP M 9 Subtypes GROUP M C H 100 A1 A2 A G sub-subtypes J SIVcpz-CAM3 100 SIVcpz-US. Inter-subtype Recombinants Circulating Recombinant Forms (CRF) Unique Recombinant Forms (URF) SIVcpz-GAB1 100 GROUP N GROUP O SIVcpz-ANT 0.1 Nouveau groupe du VIH-1 !!! VIH-1 groupe P 2 Aout 2009 10 CRF: Circulating Recombinant Forms Meme structure recombinant identifié chez au moins 4 patients jouant un role dans l’epidemie >40 CRFS: prevalence globale et distribution des différents soustypes/CRFs (Hemelaar et al, AIDS 2006) Subtype C Subtype A Subtype B Subtype G CRF01-AE CRF02-AG 50% 12% 10% 6% 5% 100 5% SIVcpz-CAM3 SIVcpz-US. 100 Other CRFS Subtypes F+H+J+K 18% 0.94% 100 0.1 F1 F F2 K B D B/D C H A1 A A2 G J GROUP M GROUP N GROUP O SIVcpz-ANT SIVcpz-GAB1 Global distibution of HIV-1 M variants CRF03-AB A, B, C, F1 B CRF14_BG B , G CRF09-CPX CRF06-cpx CRF07-BC CRF08-BC B, C CRF02-AG A, D, CC, B, A CRF01_AE O, N B, CRF01-AE, B CRF11-cpx A,C,D,F, CRF10-CD F1 CRF12_BF G,H,J,K CRF05-DF C, B B Distribution geographique des soustypes/CRF dynamique et évolutive Pourquoi étudier l ’évolution de la diversité génétique du HIV? Differences de pathogenicité, transmissibilité resistance aux ARVs ? Implications pour developpement d’un vaccin? Efficacité des tests diagnostques Serologie Moleculaire Charge virale pour le suivi de l’efficacité des traitements physiopathologie Système immunitaire normal • Protège l’organisme des agressions externes et internes notamment infectieuses • Organes lymphoïdes : moelle osseuse, rate, ganglions, thymus, sites lymphoïdes (TD), … • 2 mécanismes principaux/complémentaires – Cellulaire = : lymphocyte T, macrophages destruction des cellules malades/infectées récepteur de surface sur lymphocyte T: CD4 ++, CD8 (lymphocyte T killer), CD3 – Humorale = lymphocyte B production des Ac de « reconnaissance » ultérieure après premier contact avec Ag facilite la destruction cellulaire • lymphocyte T CD4 : rôle majeur de « coordination » entre les acteurs => CIBLE PRINCIPALE DU VIH Interaction VIH-CD4 Interaction co-récepteur VIH gp41 Ancrage gp120 VIH CD4 Attachement CXCR4 CCR5 CD4 gp41 CD4 Fusion Complète VIH Interaction HR1-HR2 Infection VIH : fusion membranaire Infection latente versus active Réplication continue du VIH dans les cellules CD4 + au sein des tissus lymphoides ganglions rate Circulation sanguine tissus lymphoides des muqueuses digestive et génitale Etapes initiales de l’infection VIH Diminution du nombre de CD4 Mécanisme du déficit immunitaire lié au VIH Valeur prédictive du niveau de réplication virale Infection chronique Niveaux relatifs Stabilisation charge virale 100,000 30,000 1000 Mois Primo-infection symptomatique Progression de la maladie HIV Progresseurs typiques 7-10 ans 90 % Infection VIH <5 % <10 % Progresseurs rapides Non progresseurs à long terme <3 ans >10-15 ans CD4 normaux, stables Charge virale et CD4 sont des marqueurs de progression de la maladie Le niveau de stabilisation de la charge virale prédit la vitesse de progression de la maladie VIH Histoire naturelle Histoire naturelle de l’infection Histoire naturelle du VIH 1000 800 Symptomes constitutionnels + 600 CD4 400 200 0 1 Infection 2 3 4 5 6 7 8 9 Temps en années 10 11 12 13 14 Survenue des infections opportunistes en fonction du nombre de CD4 Pathogène opportuniste Hôte Agent pathogène Statut immunitaire de l’hôte Maladie Effet des trithérapies antirétrovirales (HAART) sur l’histoire naturelle du VIH 29.4% 8.8% Incidence pour 100 PA Déclin des événements SIDA sous HAART (183 événements, 1457 PA) 40 35 30 25 20 15 10 5 0 -6 HAART 3 Mois Telenti et al. JAMA 9 15 Raison Déficit immunitaire = responsable de la mortalité et de la morbidité dans l’infection VIH HAART restaure l’immunité Classification OMS Intérêts d’une classification Prise en charge – Rationalisation des stratégies Prophylaxies ARV Collectif : données épidémiologiques – Évaluation / validation des stratégies – Comparaisons / partage d’expérience Stade I : 1. Asymptomatique 2. Lymphadénopathies généralisées Stade II: 3. Perte de poids, < 10% du poids corporel 4. Manifestations cutanéo-muqueuses mineures (dermatose séborrhéique, prurigo,mycoses unguéales, ulcérations buccales récurrentes, chéilite angulaire) 5. Zona dans les cinq dernières années 6. Sinusite bactérienne récurrentes Et/ou échelle de performance 2 : symptomatique, activité normale Stade III : 7. Perte de poids, > 10 % du poids corporel 8. Diarrhée chronique inexpliquée, > 1 mois 9. Fièvre prolongée non expliquée (intermittente ou constante) , > 1 mois 10. Candidose buccale (muguet) 11. Leucoplasie chevelue de la cavité buccale 12. Tuberculose pulmonaire 13. Infections bactériennes graves (c’est-à-dire pneumonie, pyomyositis) Et/ou échelle de performance 3 : alité < 50% du jour durant le dernier mois. Stade IV: 14. Syndrome cachectique dû au VIH 15. Pneumopathie pneumocystis jirovecii 16. Toxoplasmose cérébrale 17. Cryptosporidiose avec diarrhée > 1 mois 18. Cryptococcose extrapulmonaire 19. Maladie cytomégalovirus d’un organe autre que foie, rate ou nodule lymphatique (ex: rétinite) 20. Infection au virus Herpes simplex, mucocutanée (> 1 mois) ou viscérale 21. Leucoencéphalopathie multifocale progressive 22. Toute mycose endémique disséminée 23. Candidose de l’œsophage, de la trachée, des bronches Suite stade IV: 24. Mycobactériose atypique, disséminée ou pulmonaire 25. Septicémie à salmonelle non-typhoïdique 26. Tuberculose extrapulmonaire 27. Lymphome 28. Sarcome de Kaposi 29. Encéphalopathie VIH Et/ou échelle de performance 4 : alité > 50% de la journée durant le dernier mois. Classification OMS selon manifestations cliniques EXERCICE Exercice: classification OMS OMS 1 OMS 2 OMS 3 OMS 4 Effet du HAART sur les manifestations cliniques HAART