Introduction à la Bio-Informatique

Introduction à la
Bio-Informatique
Nadia El-Mabrouk
1. Qu’est-ce que la Bio-Informatique?
Champs multi-disciplinaire qui utilise des méthodes informatiques
(mathématiques, statistiques, combinatoires…) pour résoudre un
problème biologique :
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Formaliser des problèmes de biologie moléculaire;
Développer des outils formels;
Analyser les données;
Prédire des résultats biologiques;
Organiser les données.
Discipline relativement nouvelle, qui évolue en fonction des
nouveaux problèmes posés par la biologie moléculaire.
Pas de consensus sur la définition de la bio-informatique.
La Bio-Informatique s’applique à tout type de données biologiques,
en particulier moléculaires :
Les séquences d’ADN et de protéines
 Les structures d’ARN et de protéines
 Les contenus en gènes des génomes
 Les puces à ADN (microarrays)
Les réseaux d’interactions entre protéines
 Les réseaux métaboliques
 Les arbres de phylogénie


Utilités :
 Faire avancer les connaissances en biologie, en génétique
humaine, en théorie de l’évolution…
 Aider à la conception de médicaments
 Comprendre les maladies complexes..
2. Défis de la biologie moléculaire
Analyser, comprendre et organiser une masse
de données biologiques:
 Plus de 200 génomes complètement
séquencés et publiés, dont l’homme (23
paires de chros.) et la souris (20 paires de
chro.)
 Projet HapMap du génome humain:
Construction de la carte des haplotypes
 Projets de séquençage de plus de 500
procaryotes et 400 eucaryotes
Défis de la biologie moléculaire

Décoder l’information contenue dans les séquences d’ADN et de
protéines

Trouver les gènes

Différencier entre introns et exons

Analyser les répétitions dans l’ADN

Identifier les sites des facteurs de transcription

Étudier l’évolution des génomes

Génomique structurale:

Modéliser les structures 3D des protéines et des ARN structurels

Déterminer la relation entre structure et fonction

Génomique fonctionnelle

Étudier la régulation des gènes

Déterminer les réseaux d’interaction entre les protéines
3. Les bases de données bioinformatiques
les plus utilisées

NCBI, National Center for Biotechnology Information






EMBL, The European Molecular Biology Laboratory
ExPASy, Expert Protein Analysis System, Protéomique





Swiss-Prot: Séquences de protéines
PROSITE: Domaines et familles de protéines
SWISS-MODEL: Outil de prédiction 3D de protéines
Différents outils de recherche
PDB, Protein Data Bank



GenBank: Séquences d’ADN (3 billion de paires de bases)
Site officiel de BLAST
PubMed: Permet la recherche de références
COGs: Familles de gènes orthologues …
Base de données de structures 3D de protéines
Visualisation et manipulation de structures
SCOP, Structural Classification of Proteins
4. Intérêt des séquences



La séquence nucléotidique d’un gène détermine la
séquence d’acides aminés de la protéine
La séquence d’une protéine détermine sa structure
et sa fonction
Généralement, une similarité de séquence implique
une similarité de structure et de fonction (l’inverse
n’est pas toujours vrai)
Évolution basée, en partie, sur la duplication suivie de
modification (« bricolage évolutif »). D’où, beaucoup
de redondance dans les bases de données
4.1 Recherche dans les bases de données
Tache courante d’un biologiste moléculaire





Est-ce qu’une nouvelle séquence a déjà été complètement ou
partiellement déposée dans les bases de données?
Est-ce que cette séquence contient un gène?
Est-ce que ce gène appartient à une famille connue? Quelle est
la protéine encodée?
Existe-t-il d’autres gènes homologues?
Existe-t-il des séquences non-codantes similaires. Répétitions ou
séquences régulatrices
Logiciels les plus connus: Smith-Waterman, FASTA et BLAST
4.2 Alignement local et global
Alignement de deux séquences: Méthodes naturelle pour comparer
deux séquences. On compte le nombre de ``différences’’
(insertion, suppression, substitution)
Alignement Global:
CAG CA– C GTG GATTCTC G G
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TA TCAG C G TG G – CAC TAG C
Alignement Local:
CAGCAC T T – G G A T TCTCGG
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TAGT T T A G G - T GGCAT
Recherche:
CAG CA– CT TG GATTCTC G G
| |
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| | |
CAGCGTGG
Signification de l’alignement de séquences
Modèle sous-jacent: Mutations ponctuelles
Exemple: Substitution de caractère
Séquence ancestrale
inconnue
GCG
| |
ACG
A
B
Séquences observées
A
ACG
G
GCG
ACG
Comparaison de deux génomes
4.3 Alignement multiple






Trouver des caractéristiques communes à une
famille de protéines
Relier la séquence à la structure et à la fonction
Caractériser les gènes homologues
Caractériser les régions conservées et les régions
variables
Déduire des contraintes de structures pour les ARN
Construire des arbres de phylogénie
Leishmaniose
Leishmania (Kinetoplastida)
Sinclair Stammers/TDR/OMS
http://www.md.ucl.ac.be/stages/hygtrop/arthropodes/protozoaires/leshdia4.html
Phlebotomus (Diptera)
http://www.vet.uga.edu/vpp/NSEP/Brazil2002/leishmania/Port/Leish03.htm
Phlébotomes
Plus de 800 espèces différentes
1-3 millimètres
Comment reconnaitre un phlébotome
http://cipa.snv.jussieu.fr/anat/abdomen.htm
CIPA (Computer-aided Identification of
Phlebotomine sandlies of America
CIPA (Computer-aided Identification of
Phlebotomine sandlies of America
CIPA (Computer-aided Identification of
Phlebotomine sandlies of America
CIPA (Computer-aided Identification of
Phlebotomine sandlies of America
La biodiversité
Classification naturelle = phylogénie
Combien existe-t-il d’arbres ?
A B C
B A C
C A B
3 espèces : 3 arbres
D A B C
4 espèces : 5 * 3 arbres
n espèces : (2n-3)(2n – 5) (2n – 7) … (3) (1) arbres
10 espèces : 34 106
50 espèces : 2 1076
Arbres de phylogénie




Racine: Ancêtre commun
Feuilles: Espèces actuelles
Nœuds internes: Points de spéciation
Taille des branches: Temps d’évolution
Types de données et Méthodes
 Types de données:
 Séquences d’ADN ou de protéines
 Présence/absence ou Ordre des gènes
 Méthodes
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


Alignement de séquence
Calcul de distances
Minimisation du nombre de mutations
Approches probabilistes de maximum de
vraisemblance
Développement de l'Oursin
Paracentrotus lividus
http://www.uco-bn.fr/Galerie_Biologie/Photos/Embryologie/Oursin/
Réseau de régulation
http://www.iephb.nw.ru/labs/lab38/spirov/hox_pro/urchi-net.html
Développement précoce du mésoderme d’oursin
[Copyright: H. Bolouri & E. Davidson, <www.its.caltech.edu/~mirsky/endomeso.htm> (2001)]
Modélisation
Une partie importante de la bioinformatique est la modélisation de
systèmes complexes, comme les réseaux de régulations. Le but
est d’avoir un système un peu moins compliqué dans le but de
pourvoir l’analyser et possiblement prédire des phénomènes de
régulation.
MAIS COMMENT CHOISIR NOTRE MODÈLE:
Données
Modèle
Buts
Modèles détaillés versus …
Un modèle détaillé avec beaucoup de paramètres
Peut représenter des phénomènes très précis du réseau
- la concentration des protéines
- les réactions cinétiques
Par contre, demande un nombre très grand de données
pour l’analyse du modèle et l’inférence de résultats
… modèles grossiers
Un modèle grossier avec peu de paramètres
Représenter des phénomènes grossiers du réseau
- exemple: un gène est « on » ou « off »
Requiert un petit nombre de données pour l’analyse du
réseau
Par contre, les résultats inférés peuvent être très loin de
la réalité
Modèles discrets versus…
Un modèle discret représente le réseau à un
moment précis dans le temps
Exemple: réseau booléen
sommet : gène est « on » = 1
ou « off » = 0
arête : interaction entre deux gènes
deux états: présente ou absente
On peut ensuite modéliser les influences positives ou
négatives des différents gènes par des fonctions
booléennes
Avantage: simplicité
Inconvénient: trop restrictif -> réseau booléen probabiliste ??
… modèles continus
Un modèle continu représente le réseau à travers le
temps
Dans ce cas, le réseau est modélisé par un système
d’équations différentielles
Les variables du système sont les concentrations à
travers le temps
Avantage : système représentant la réalité
Inconvénient : dimension du système qui croît trop
vite