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UIC I
Génétique - Cours 5
LA VARIABILITE ET LES MALADIES
GENETIQUES
I – LA VARIABILITE GENETIQUE
La variabilité génétique = l’ensemble des phénomènes qui
produisent les différences génétiques
- Entre les individus d’une population
- Entre populations différentes
Les sources de variabilité :
A/ les mutations
B/ les recombinaisons génétiques
C/ les migrations
I – LA VARIABILITE GENETIQUE
A/ Les mutations
Les mutations :
Des changements dans la séquence ou dans l’ordre des nucléotides
d’ADN
• Accidentales, permanentes, héréditaires
• Conséquences:
• Sans effet,
• Des variations phénotypiques normales,
• Maladies.
I – LA VARIABILITE GENETIQUE
A/ Les mutations
La classification
•
Type de changement génétique:
• M. géniques
•
Cause:
• M. spontanées
→ erreurs de réplication
d’ADN
→ erreurs de recombinaison
(CO inégal)
→ erreurs de distribution
(nondisjonction)
• M. induites ← par les agents
mutagènes
•
Consequences phenotypiques
– M. germinales:
• M. pathogéniques
• M. neutres
• M. bénéfiques
– M. somatiques → clones
→ cancer, vieillissement
• M. chromosomiques
(des anom. chrs de structure)
• M. génomiques
(des anom. chrs numériques)
•
Type de cellule affectée:
• M. germinales →
héréditaires
• M. somatiques → clones
an. → non-héréditaires
I – LA VARIABILITE GENETIQUE
B/ Les recombinaisons génétiques
• RG = la formation de combinaisons génétiques nouvelles
(recombinantes), par un réarrangement du materiel génétique de
deux unités génétiques différentes
 RG présume: l’association + l’intéraction / échange égal de
segments génétiques
 RG = processus naturel (normal) → la plus importante
source de variabilité
 RG: génomiques, chromosomiques, géniques
 RG apparaissent pendant la transmission de materiaux
génétiques en méiose et fécondation.

R. Génomique
pendant la fécondation → le mélange des génomes des gamètes
 R. chromosomique
- en gamétogenese
- R. interchromosomique
(Anaphase I) = l’assortiment
indépendant des chrs. homologues
→ 223 x 223 combinaisons → le
zygote a une structure génétique
unique.
- R. intrachromosomique
(Prophase I) = CO égal → les
différences entre les gamètes
 R. intragénique →
CO égal entre deux
gènes → gène hybride
(fusion génique)
II – LES MUTATIONS GENIQUES
A/ La substitution nucléotidique
 Substitution = changement d’un seul nucléotide
= “mutation ponctiforme”.
 S = le type le plus fréquent de mutation chez homme
II – LES MUTATIONS GENIQUES
A/ La substitution nucléotidique
localisation intragénique : exons, introns, reg. régulatoires
 Dans EXONS:
ADN
N
(1)
(2) (3)
TTT TTC CTT ATT
a) Codon sens
(1) codon sens synonyme
→ protéine N (silencieuse m.)
(2) autre codon sens
AA1→ AA2
→ protéine An (faux sens m.)
(3) codon nonsens
→ protéine An courte (instable)
(non-sens m.)
b). Codon nonsens
→ codon sens → protéine An longue
→ autre codon nonsens → protéine N
ARNm
AAA AAG GAA UAA
Pr
..liz... ...liz... ..glu.. ..STOP..
II – LES MUTATIONS GENIQUES
B/ Délétions et insertions petites
 Del /Ins - qui NE sont PAS multiple de 3 nucléotides → le décalage
du cadre de lecture du gène (m. frameshift) → le changement de la
séquence AA en aval de mutation
 Del /Ins des 3 nucléotides / multiple de 3 → ± 1-n aa
II – LES MUTATIONS GENIQUES
C/ Les effets phénotypiques
des mutations géniques pathogènes
LA PERTE (totale/partielle) de la fonction (activité) génique
- dans la majorité des maladies récessives (les malades = homozygotes)
LE GAIN de fonction
- l’augmentation du niveau d’expression de la protéine
- ex., l’activation permanente d’un récepteur en absence de ligand
Des protéines mutantes avec NOUVELLES PROPRIETES
- ex., le déficit en alpha-1-antitrypsine – la variante α1 AT Pittsburg – ne se
comporte pas comme une anti-élastase mais comme un inhibiteur de la
coagulation
L’expression anormale temporelle ou spatiale du gène
- ex., la persistence héréditaire de l’Hb foetale
- les oncogènes
III - LES MALADIES GENETIQUES

MALADIE = une altération majeure de structure ou fonction
normale de l’organisme.

Etiologie: environemment (e.) ± facteurs génétiques (f.g.)
(mutations);

Classification étiologique:

Maladies génétiques ← f.g

Maladies multifactorielles ← f.g + e

Maladies écologiques (nongénétiques) ← e

Mutations représentent une cause majeure de maladie ou prédisposition
à la maladie.

En maladies écologiques – les effets des agressions exogènes sont
influencés par GENOTYPE, qui détermine:
→ un mode spécifique de réponse aux agressions (vulnérabilité /
résistance)
→ les manifestations et la gravité de la maladie.

Toutes les maladies humaines ont une composante génétique.
MALADIES GENETIQUES =
Maladies déterminées ou conditionées par mutations
III - LES MALADIES GENETIQUES
A/ L’impact en pratique médicale
1) MG sont nombreuses :
- plus 10.000
- parfois fréquentes (1:500 – 1:10.000), autres rares
2) MG sont diverses et peuvent affecter tous les organes et tous
les âges
- se retrouvent dans toutes les specialités
3) MG sont, en ensemble, fréquentes ≥ 5-8% nn !
à Iaşi : chaque jour naît un enfant affecté;
en Roumanie: 7200 nn malades/ an;
III - LES MALADIES GENETIQUES
A/ L’impact en pratique médicale
4)
5)
MG sont des maladies chroniques → produisent fréquement
un handicape physique, mental, sensoriel, moteur → frais
importants
MG sont une cause majeure de morbidité et mortalité
(infantile)
 30-50% des hospitalisations pédiatre;
 10% des hospitalisations chez adultes;
 10-30% des troubles de la reproduction;
 ~50% de la mortalité infantile (en pays developpés).
Conclusion: les maladies génétiques représentent un problème majeur
de la santé publique
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
1) maladies chromosomiques
2) maladies monogéniques (mendéléenes ou moléculaires)
3) maladies mitochondriales
4) maladies multifactorielles
5) maladies par mutations somatiques
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
1) Maladies Chromosomiques (M.chrs)
 M. chrs. - produitent par des anomalies de nombre ou structure
des chromosomes:
 visible au microscope (inclusiv par FISH), ≥ 4 Mb
 Ex. sdr. Down (trisomie 21); sdr. Turner (monosomie X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11)
 La fréquence des anomalies chromosomiques:
 gamètes (hommes/femmes normales):
→ 10 % (spermatozoïde) / 25 % (ovules)
 embryons → 25 %
 avortements spontanés → 50 – 60 %
 Nouveaux-nés morts → 10%
 Nouveaux-nés vivants → 0,7 – 1 % (>1:140)
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
1) Maladies Chromosomiques
Conséquences phénotypiques
 48 % = anomalies chrs. non-équilibrées (~1:300 nn)
→ trisomies / monosomies complètes ou partielles →
“anomalies de dosage génique” (± segm.crz./gène N!)
→ phénotype anormal: ACM ± RM (~600 entités)
 52 % = anomalies chrs. equilibrées (t; ins; inv;)
→ phénotype normal;
→ troubles de la reproduction: sterilité, des avortements
spontanés,nn morts, nn vivants plurimalformés.
Anomalies chromosomiques produisent des malformations
congénitales multiples, retard mental, troubles pubertaires ou de la
reproduction (sterilité, avortements spontanés, n.n. morts).
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
2) Maladies Monogéniques (M.MG)
 M. MG - produites par mutation d’un allèle (A/n) ou les deux allèles (a/a)
d’un gène nucléaire avec effet majeur → protéine anormale.
 M. MG – ont une transmission héréditaire: DA, RA, LX → maladies
mendeléenes.
- ex., DA (An): l’hypercholestérolémie familiale, ADPKD;
- ex., RA (aa): la fibrose cystique (mucoviscidose); la drépanocitose;
- ex., LX (XaY): l’hémophylie.
Indexées dans catalogue « Mendelian Inheritance of Man » (online = OMIM)
• www.ncbi.nlm.nih.gov/omim
National Center for Biotechnology
Information ; National Library of
Medecine ; National Institut of Health
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
2) Maladies Monogéniques (M.MG)
 Dans ~ 40% M. MG. – le gene a
été localisé ± clone et est connu
le défaut primaire = la protéine
anormale
→ MALADIES MOLECULAIRES
 Nombreuses (~ 10.000) et
diverses
 Fréquence globale: 2%
• Quelques unes sont
fréquentes:
 FH (2‰),
 ADPKD (1‰)
 sdr. cancer de sein
héréditaire (0,5‰),
 HNPCC (0,5‰),
 mucoviscidose (0,2‰)
Source
%o
AD
%o
AR
%o
LX
%o
Nr.
entităţi
Carter,
1977
10
7
2,5
0,5
2500
Baird,
1988
20,0
10,9
4,2
2,5
OMIM,
1998
Connor,
FergusonSmith,
1998
8544
24,0
527
9158
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
3) Maladies Mitochondriales (M.Mit)
 Produites par mutations
germinales dans le génome
mitochondrial
 Affectent la production de
l’énergie, dans les muscles et
nerfs.
 60 maladies neuro-musculaires
 Transmission maternelle :
 mère M→ tous enfants M
 père M→ tous enfants S
M. Leber – neuropathie optique héréditaire
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
3) Maladies Mitochondriales (M.Mit)
 Les mutations acquises du génome mitochondrial → fréquentes
Explication: le taux des mutations dans ADNmit > 10-20 fois grand
que ADN nucléaire:
 dans mitochondries se produisent de grandes quantités de radicaux
libres d’oxygène → mutations fréquentes
 ADN mit n’a pas d’histones ni de mécanismes de réparation
 Les mutations acquises du génome mitochondrial sont impliquées
dans:
 viellissement
 Maladies dégénératives :
 m. Parkinson, m. Alzheimer, le diabète sucré type II
 cancer
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
4) Maladies Multifactorielles (M.MF)
 M. MF (complexes)
 produites par l’intéraction complexe, en
proportions différentes, entre les facteurs
génétiques (→prédisposition génétique) et
environement
• PG + E = MALADIE
 PREDISPOSITION GENETIQUE :
 déterminée polygénique ou oligogénique
(1-2 gènes majeurs + gènes modificateurs)
 a une distribution populationnelle continue le cloche Gauss. Quand le nombre de
gènes de risque dépasse un seuil →
maladie (le model de distribution continue
avec seuil)
Model de distribution continue
avec SEUIL (PRAG)
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
4) Maladies Multifactorielles (M.MF)
 M. MF – ont une distribution familiale,
mais NE se transmettent pas mendeléen
 M. MF – sont fréquentes (3-5%):
 Chez enfant – anomalies congénitales isolées, maladies
psychiques
 Chez adulte – “maladies communes”:
 Maladie coronarienne,
 hypertension artèrielle,
 diabète sucré,
 Ulcère gastrique ou duodénale
 schizophrénie
 cancer
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
4) Maladies Multifactorielles (M.MF)

LA PROPHYLAXIE des MALADIES MULTIFACTORIELLES
PG + E = M.MF
• L’identification des gènes de prédisposition
• Dépistage des individus avec PG
• Evitement des agents nocifs de l’environement
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
5) Maladies par mutations somatiques (M.MS)
 Sont produites postnatal par mutations somatiques :
 multiples, dans gènes différents
 succesives
 effet cumulatif
 Les mutations sont produites par:
 erreures de réplication d’ADN,
 facteurs mutagènes:
 exogènes
 endogènes
III - LES MALADIES GENETIQUES
B/ La classification
5) Maladies par mutations somatiques (M.MS)
 M. MS - caractéristiques:
 Apparaissent après la naissance,
 limitées aux cellules somatiques,
 NE se transmettent pas aux descendants,
 parfois, les enfants peuvent hériter une mutation (importante mais
insuffisante pour l’apparition de la maladie) → PG pour maladie; après,
autres mutations somatiques → maladie (ex., mutation du gène
BRCA1 en cancer de sein).
 M. MS:
 vieillissement,
 cancers,
 Maladies autoimmunes,
 Maladies dégénératives
 Fréquence ≥ 25% de la population après 25 ans
III - LES MALADIES GENETIQUES
C/ Les caractères généraux des maladies génétiques
MG sont déterminées par mutation génétiques (germinales ou
somatiques)
les méthodes d’identification des mutations:
 directes (DIAGNOSTIC GENOTYPIQUE)
 par l’analyse d’ADN,
 par l’analyse des chromosomes;
 indirectes
 par l’étude des effets primaires (protéine anormale)
 par l’étude des effets secondaires (au niveau cellulaire)
MUTATION GENIQUE
Le gène de β-globine
Effets tertiaires
Effet primaire
Protéine anormale
Effet secondaire – au niveau
(signes et symptômes)
cellulaire: hématies en faucille
anémie
Hemolyse
splénomégalie
Occlusion capillaire
microinfarctus
Hb S
III - LES MALADIES GENETIQUES
C/ Les caractères généraux des maladies génétiques

MG – sont congénitales = déterminées prénatale et présentées /
existentes à la naissance, mais manifestées cliniques en
différentes pèriodes de la vie.

Congénital ne signifie pas obligatoire génétique (ex.
malformations congénitales produites par environemment);
 Les maladies produites par mutations somatiques ne sont pas
congénitales

MG – sont fréquentes familiales mais:
 existent aussi des formes sporadiques (maldies génétiques
déterminées par mutations nouvelles);
 Quelques maladies non génétiques ont un caractère familiale
(ex. tuberculose, l’hypothyroidie par carence en iode).
III - LES MALADIES GENETIQUES
C/ Les caractères généraux des maladies génétiques


MG peuvent etre héréditaires (se transmettent des parents aux
enfants).
 Génétique ≠ héréditaire (quelques MG n’ont pas une
transmission héréditaire parce que produisent le décés avant
l’âge de reproduction ou produisent la stérilité)
 Quelques maladies non-génétiques peuvent simuler une
transmission héréditaire (ex., le syphilis congénitale).
MG ont une grande concordance chez jumeaux monozygotes
(génotype identique)
Le caractere congénital, familial, héréditaire peut être
établi par l’ANAMNESE (Histoire) FAMILIALE
III - LES MALADIES GENETIQUES
C/ Les caractères généraux des maladies génétiques
L’anamnèse familiale
 AF = informations
concernant:
 Les relations biologiques
et sociales/légales,
 Le status physique et
mental
 La fonction reproductive
des
individus d’une famille
 Les informations sont
enregistrées = l’arbre
généalogique
III - LES MALADIES GENETIQUES
C/ Les caractères généraux des maladies génétiques
L’anamnèse familiale
 AF – peut fournir des dates utiles pour:





Le diagnostique médical,
Les stratégies pour tester la présence des mutations,
Le mode de transmission de la maladie,
Le risque de récurrence,
L’identification des personnes saines mais avec des risques
augmentés d’hériter / transmettre le gène mutant.