LA MORT CELLULAIRE PROGRAMMEE OU APOPTOSE

LA MORT CELLULAIRE PROGRAMMEE
OU APOPTOSE
Biologie Cellulaire
PCEM1
Dr Delphine BOUDARD
EA 3063 “Adhérence et Survie Cellulaire dans les Cancers
et les Greffes”, Faculté de médecine J.Lisfranc
SOMMAIRE
I-1. Introduction générale à la notion d’apoptose
I-2. Définitions des 2 types de mort cellulaire : apoptose et
nécrose
I-3. Déroulement de l’apoptose : les différentes phases du
processus
I-3a. phase d’induction
I-3b. phase effectrice
I-3c. phase de destruction cellulaire
I-4. Structure et fonctions des caspases :
I-4a. structure des caspases
I-4b. fonctions des caspases
I-4c. voies principales d’activation de l’apoptose
* voie des récepteurs membranaires (famille du TNF)
* voie mitochondriale
I-5. Rôles physiologiques de l’apoptose : :
I-5a. au cours du développement embryonnaire
I-5b. au niveau du système immunitaire
)
I-6. Apoptose pathologique : les maladies par excès ou
défaut d’apoptose, exemple du cancer
CONCLUSION GENERALE
I-1. INTRODUCTION

du grec : chute des feuilles en automne, avec apo pour éloignement
et ptose pour chute (description en 1972 par Kerr, Wyllie et Currie)
*L’apoptose est un processus de mort cellulaire
programmée génétiquement
*L’apoptose conditionne l’homéostasie cellulaire
*L’apoptose est directement impliquée dans différentes
pathologies
I-2. DEFINITIONS : APOPTOSE
et NECROSE
I-3. DEROULEMENT DE
L’APOPTOSE
1. PHASE d’INDUCTION
Phase de réception des
signaux inducteurs
d’apoptose
2. PHASE
EFFECTRICE
- intégration de ces
signaux
- franchissement ou
non d’un point de nonretour
- activation des
caspases
3. PHASE de
DESTRUCTION
- dégradation cellulaire
- élimination des corps
apoptotiques
POINT DE NON RETOUR
DEROULEMENT DE L’APOPTOSE
I-3a. phase d’initiation
FACTEURS DE PROMOTION DE LA
FACTEURS D’INHIBITION DE LA
VIABILITE CELLULAIRE
VIABILITE CELLULAIRE
Adhérence au stroma de la moelle
Agents chimiothérapiques
UV et irradiation gamma
Facteurs de croissance divers: EPO,/GM-CSF Stéroïdes (cortisone)
Oxydants
Cytokines : IL-1, IL-3, IL-6
Lymphocytes T cytolytiques
Certains virus (VIH)
Cytokines: Fas-L, TGF-, IFN-, TNF-
Signaux intracellulaires (cycle cellulaire et
p53)
DEROULEMENT DE L’APOPTOSE
I-3b.phase d’exécution
Caspases
DEROULEMENT DE L’APOPTOSE
I-3c. phase de destruction
H
G
I-4a. LES CASPASES :
structure et spécificités
I-4b. LES CASPASES :
fonctions
1). Inactivation
d ’inhibiteurs
de l’apoptose
3). Dégradation de structures
cellulaires (cytosquelette)
2). Dérégulation de diverses
activités protéiques et
enzymatiques
I-4c. VOIES D’ACTIVATION DES
CASPASES
1) Voie extrinsèque ou voie des récepteurs à domaines
de mort : c’est une voie d’activation directe en réponse à
un signal externe (fixation d’un ligand sur son récepteur).
- Rc membranaires de la famille du TNF (Rc TNF ou TNF-R et
Rc Fas)
- ces Rc contiennent dans leur domaine intracytoplasmique un
domaine de mort particulier appelé DD (death domain).
2) Voie intrinsèque ou voie mitochondriale : c’est une voie
d’activation qui est sollicitée lorsque la cellule détecte un
problème interne (dommages de l’ADN).
La voie extrinsèque des récepteurs
à domaines de mort (1)
Cellule cible
infectée
1. Récepteur Fas
2. Fas ligand
3. Lymphocyte T cytotoxique
4. Récepteur antigénique
5. Antigène
6. Molécule du CMH
7. Cellule cible infectée
Lymphocyte T
cytotoxique
Mécanisme d’induction de l’apoptose par le lymphocyte T cytotoxique
La voie extrinsèque des récepteurs
à domaines de mort (2)
FADD : Fas associated death domain protein
DISC : death inducing signalling complex
La voie intrinsèque
ou voie mitochondriale (1)
APOPTOSOME
La voie intrinsèque
ou voie mitochondriale (2)
1. Cytochrome-c
2. APAF-1
3. BCL-2
4. Caspase-9
5. Apoptosome
La voie intrinsèque mitochondriale (3)
+
p53
Comparaison des 2 voies d’activation
principales de l’apoptose
I-5a.APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE
- développement (1) -
Au cours du développement embryonnaire, les cellules sont produites en
excès, puis selon des critères précis, certaines meurent afin de générer des
structures particulières selon l’organe à engendrer.
I-5a. APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE
- développement (2) -
I-5b. APOPTOSE PHYSIOLOGIQUE
- système immunitaire Lymphocyte T cytotoxique
Cellule cible infectée
I-6. APOPTOSE PATHOLOGIQUE (1)
MALADIES ASSOCIEES A UN
DEFAUT DE L’APOPTOSE
MALADIES ASSOCIEES A UN
EXCES D’APOPTOSE
1-Cancers :
1- SIDA
- Lymphomes folliculaires
- Carcinomes avec mutation du gène p53
2- Troubles neurodégénératifs :
- Tumeurs hormono-dépendantes (cancers du - Maladie d’Alzheimer
sein, des ovaires et de la prostate)
- Maladie de Parkinson
- Sclérose latérale amyotrophique
2- Maladies auto-immunes :
- Lupus érythémateux disséminé
3- Ischémies :
- du myocarde
- cérébrale
4- Hépatites fulminantes
I-6. APOPTOSE PATHOLOGIQUE:
illustration, le cancer
Un processus cancérigène apparaît comme une maladie du
suicide cellulaire où une cellule devient subitement
indépendante des signaux de son environnement, et capable de
résister aux mécanismes d’élimination par apoptose :
phase d’immortalisation (surexpression de Bcl-2).
Ce n’est que si d’autres altérations surviennent provoquant le
dédoublement cellulaire (phase de prolifération ou de
transformation cellulaire) que le processus cancéreux peut
réellement se développer (anomalies du cycle cellulaire,
mutation de p53).
CONCLUSION GENERALE
- L’apoptose peut être déclenchée par des stimulations
internes mais aussi externes, dont la nature détermine
la voie d’activation.
- La cellule dispose de plusieurs systèmes pour déclencher
le programme de mort cellulaire programmée.
- Rôle central des mitochondries dans l’apoptose, hormis
celui de fournisseur d’énergie.
- Perspectives thérapeutiques importantes pour les
pathologies dues à un dysfonctionnement de l’apoptose.