Andropause Mythe ou réalité - Dr Alain Bitton: Urologue et Andrologue

Andropause
Mythe ou
réalité ?
Alain Bitton
Urologue FMH
Genève
Le mythe
La réalité
OH
OH
HO
O
Testostérone
Oestradiol
La vérité,
toute la
vérité …
En comparaison des femmes, les
hommes…
 Meurent 7 ans plus jeunes
 Ont un risque plus grand de subir des
maladies chroniques à un âge plus jeune
 Ont un risque deux fois plus important
de mourir d’une maladie cardiovasculaire
 Courent un risque plus élevé de
consommer des drogues, d’avoir des
vices, de fumer et de consommer
de l’alcool en excès
 Sont responsables de 8 accidents
de la circulation sur 10 !
C’est parfois un peu plus compliqué….
Mais… les hommes évitent les docteurs
 Deux fois plus d’hommes que de
femmes n’ont pas de contrôle
médical régulier
 Les hommes représentent 70%
des personnes n’ayant pas
consulté dans les 5 dernières
années
 25% des hommes attendraient
aussi longtemps que possible
avant de voir un médecin
Et pourtant…
Arrive un
moment où
il faut
bien
consulter…
La substitution n’est pas sans risque…
1. Les hormones mâles
CHOLESTEROL
PREGNENOLONE
CYP17
17-HYDROXYPREGNENOLONE
HSD3B2
PROGESTERONE
HSD3B2
17-HYDROXYPROGESTERONE
CYP21
DOC
CYP17
DEHYDROEPIANDROSTERONE
HSD3B2
ANDROSTENEDIONE
CYP21
11-DEOXYCORTISOL
CYP11B2
CORTICOSTERONE
CYP11B2
18-HYDROXYCORTICOSTERONE
CYP11B2
ALDOSTERONE
S.F. Witchel (CHP)
CYP11B1
CORTISOL
ADRENAL
CORTEX
TESTOSTERONE
Fonctions de la Testostérone
1.
Stimulation de la spermatogenèse
 Maturation fonctionnelle des spermatozoïdes
2. Action centrale:
 libido (désir sexuel) et relationnel
3. Stimulation du métabolisme cellulaire et
protéique
4. Maintien des caractères sexuels secondaires
Testostérone ainsi nommée depuis 70 ans !
„testo“ = testicules
„ster“ = stérol
„one“ = kétone
 Production principale chez l’homme
au niveau testiculaire par les cellules
de Leydig de 6-7 mg / jour.
 Conversion au niveau prostatique en
DHT par la 5 –α-réductase (forme
active).
 Petite production par les surrénales
et le tissu adipeux par conversion
d’autres androgènes (DHEA,
androstendione)
 Si la testostérone n’est pas
transformé en DHT, elle l’est en
oestradiol grâce à une aromatase
 Rythme circadien. Taux max. le
matin entre 8 et 10 h.
 Production chez la femme par:
 Conversion de la DHEA en T
 Les ovaires
 200-300 µg
2. Les évidences cliniques des bienfaits
de la testostérone
Testostérone & muscle
 Augmentation de la taille et du
type de fibres musculaires
(type I & II)
 Augmentation de la force et de
la longueur de contraction
musculaire maximale
 Augmentation de la synthèse
musculaire
 Inhibition des précurseurs
adipocytaires
Bhasin S, Storer TW, Berman N, et al.
N Engl J Med 1996
Entre l’âge de 30 et 75 ans, perte de la masse
musculaire essentiellement par perte de muscle
squelettique (jusqu’à 50%) et remplacement par
du tissu adipeux (qui passe de 20 à 40%)
Testostérone & coeur
 Plus la Testostérone est basse plus
le risque d’athérosclérose est élevé
 Une augmentation des taux de
Testosterone permet de diminuer
de 25% le risque d’angor !
 La Testosterone diminue la
dépression du segment ST
 Moins de risque de mort subite si
les taux de testostérone sont
adéquats
R D Jones,
Heart 2004
Testostérone & Os
Rôle indéniable des androgènes dans le métabolisme osseux
 Les androgènes jouent un rôle
primordial dans le métabolisme osseux par
l’intermédiaire de différents facteurs: de
croissance,
prolifération,
cytokines,
protéines de la matrice… (Townsend et al.,
1997; Calo et al., 2000; Gamero et al.,
2000)
 Des tests immunologiques ont permis
l’identification
de
récepteurs
aux
androgènes
sur
les
cellules
ostéoblastiques (Eastell et al., 1998)
 Lors des études in vitro, on a identifié
une
stimulation
de
l’activité
ostéoblastique par
la testostérone
(Goldray et al., 1993; Wiren et al., 1999)
Testostérone & Os
 “ Maladie silencieuse en cas de
diminution de testostérone”: peu
ou pas de symptômes
 Fractures
vertébrales, douleurs
dorsales
chroniques
non
spécifiques, 2/3 des fractures de
hanche arrivent sans symptômes
précurseurs
 Le taux de décès des hommes > 60
ans 1 an après fracture de la
hanche est de 26% supérieur à
celui des femmes
Testostérone & cerveau
The Scream (or The Cry)
1893
Edvard Munch
Diminution des taux de testostérone cérébrale: risque direct
de développement d’un Alzheimer chez l’homme
n = 36
4
3.5
Taux de
testostérone
cérébrale
post-mortem
(ng/cm3 tissu)
3
2.5
2
1.5
1
0.5
JAMA Sept. 2004
0
normal
Trouble de mémoire
Démence
58 ans, marié, BSH. Depuis 6 mois
Troubles de l’humeur
Irritabilité et léthargie
Manque de motivation
Baisse de l’énergie mentale
Symptômes dépressifs
Symptômes physiques
Manque d’énergie
Sexualité
Baisse de la libido
Dysfonction érectile
Diminution de l’intensité de l’orgasme
Diagnostic différentiel
Dépression
Épuisement (Burn-out)
Problèmes relationnels ou psychosociaux
Trouble hormonal
Hypogonadisme
Hypothyroïdie
Hyperprolactinémie
Dysfonction érectile d’origine vasculaire ou
psychogène
ANALYSES
 glycémie à jeun
 bilan lipidique
 Hb & Htc
 tests hépatiques
 créatininémie
 PSA
 testostérone totale
matinale (8-10h)
 si anormale, T libre ou
mieux T biodisponible
(calculée en fonction
SHBG), cf. ISSAM)
 TSH
 si testostérone
biodisponible abaissée:
LH, FSH, prolactine
DIAGNOSTIC DIFFERENTIEL DE
L’HYPOGONADISME
Primaire (d’origine testiculaire)
Hypogonadisme avec élévation des gonadotrophines
Taux de LH ou de FSH élevés
Secondaire (d’origine hypophysaire)
Hypogonadisme avec baisse des gonadotrophines
Faible taux de LH ou de FSH
Hypogonadisme partiel associé au vieillissement
Taux de LH normal ou légèrement élevé
Qu’appelle t’on “andropause”?
 Ménopause masculine ?
 Baisse de la testostérone avec l’âge ?
 Changements physiologiques chez
l’homme âgé ?
Definition
 “Andras” homme, masculin
 “Pause” arrêt. Mais chez l’homme il n’y a pas d’arrêt…
 Il s’agit d’un syndrome responsable de changements liés
à l’âge ( > 50 ans) associant des signes cliniques et des
symptômes de déficience androgénique à une diminution
de la testostérone sérique
 Testosteron Deficiency Syndrom (TDS) = terme le plus
approprié
Morales et al., Eur Urol 2006
Les synonymes
 Male Climacteric
 Androclise
 Androgen Decline in the Ageing
Male (ADAM)
 Ageing Male Syndrome (AMS)
 Late Onset Hypogonadism
Les Questions clés
La diminution des taux de
testostérone avec l’âge est –elle
cliniquement significative ?
La substitution androgénique chez
l’homme est-elle bénéfique ?
Quels sont les risques encourus d’une
telle substitution ?
3. Déficit en testostérone: une réalité

Toutes les 4 secondes, une cellule
de Leydig (productrice de T)
meurt, sans être remplacée…

Diminution lente de la production
testiculaire de 0.5 à 1% par année
à partir de l’âge de 40 ans
 28% pour les hommes de 70 ans

Diminution du ratio T / oestradiol
 49% si > 80 ans

Augmentation de SHBG (Sex
Binding Hormon Globulin) au niveau
du foie = diminution des niveaux
de T biodisponible
 < 5% entre 20 & 30 ans
 12% pour les hommes de 50 ans
 19% pour les hommes de 60 ans
Harman SM, Metter EJ, Tobin JD, Pearson J,
Blackman MR.
Longitudinal effects of ageing on serum total and
free testosterone levels in healthy men. Baltimore
Longitudinal Study of Aging.
J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(2): 724-31.
Baulieu, Molecular & Cellular End 2002, 41
 Fonctions
cognitives
 Force
 Libido
Hypogonadisme lié à
l’andropause
Ostéoporose
 Vasodilatation coronaire
 Maladie coronaire
ischémique
 Obésité
 Leptine
 Hémoglobine
Physiopathologie de l’andropause
Hypothalamus
 Pulsatilité de la GnRH plus faible
 Diminution de l’activité pulsatile diurne
 Plus grande sensibilité au feedback négatif
Hypophyse
E
CELLULES DE LEYDIG
Testicules
T
 Réduction de la quantité de cellules
 Perturbation de la fonction cellulaire
 Facteurs de risque:
 Obésité
 Syndrome métabolique
 Diabète
 Âge
 OH
Hypogonadisme: diagnostic
 Le screening devrait débuter vers 50 ou 55 ans
 Si anamnèse positive ou suspicion (cave symptômes
souvent non spécifiques et larvés !), dosage de la
testosterone totale
 Si testosterone totale (T) < 200 ng/dL ou < 12 nmol/l
forte suspicion d’hypogonadisme quel que soit l’âge.
 Si testostérone totale entre 200ng/dL- 400ng/dL,
réitérer le dosage ainsi que celui de la testérone libre ou
mieux la testostérone biodisponible si possible (SHBG)
 En cas de déficit en testostérone, toujours doser la LH
ainsi que la prolactine
Dans quelle situation une IRM se justifiet’elle ?
1.
T totale < 150ng/dL
2.
Diminution de la LH
3.
Prolactine augmentée
4.
Céphalées d’apparition récente,
diminution de la tumescence nocturne,
dysfonction érectile, hémianopsie
bitemporale
4. Andropause & prostate
« Il y a deux organes inutiles: la prostate et
la présidence de la République «
Georges CLEMENCEAU
Miction
Ejaculation
La prostate,
petite glande
pas tout à
fait inutile…
Depuis sa
plus tendre
enfance,
l’homme aime
les défis…
La prostate est androgéno-dépendante
Testicule
Testostérone
• HBP
• Cancer
Dihydrotestostérone (DHT)
= forme active
Testostérone & Prostate: les mythes
 La testostérone provoque le cancer de la
prostate
 Le cancer de prostate apparaît plus
facilement chez un homme qui a un taux de
testostérone élevé
 Il est dangereux de substituer un patient
qui manque de testostérone
Testostérone & Prostate: la réalité
 Le cancer de prostate ne se développe pas sous
l’influence directe de la testostérone (pas de
cancer chez l’homme jeune !) mais plutôt du fait
que les taux de progestérone et testostérone
baissent avec l’âge entraînant une transformation
de la T en oestradiol plutôt qu’en DHT
 C’est la dominance en oestrogènes chez l’homme
vieillissant qui provoque le cancer de prostate !
 Le même mécanisme à l’œuvre dans le cancer du
sein et de l’endomètre chez la femme semble bien
responsable du cancer de la prostate chez l’homme
Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate
 L’un des métabolites de l’oestradiol est nommé œstrogène
catéchol 3-4 quinone qui s’avère être un destructeur pour les
purines liées à l’ADN. Cette destruction entraîne des
mutations génétiques qui peuvent conduire au cancer.
 Sur le plan hormonal, la meilleure protection contre ce type
de mutation génétique suppose de bons taux physiologiques à
la fois de progestérone et de testostérone !
 La dominance en oestrogènes active l’oncogène Bcl-2
(augmentation de la prolifération cellulaire) alors que la
progestérone et la testostérone activent le gène protecteur
p53 (prévention de la prolifération cellulaire.
Cavalieri et al., 1998 Symposium National Cancer Institute
Oxford University Press NCI Monograph # 27
Dominance en oestrogènes et troubles de la prostate

Les oestrogènes semblent induire un accroissement du
cancer de la prostate alors que les récepteurs à la
progestérone situés dans la prostate sont d’autant plus
nombreux que le cancer de prostate est virulent.
 L’augmentation des récepteurs à la progestérone traduit
l’effort des tissus à restaurer un fonctionnement normal de
la progestérone dans des situations de dominance en
oestrogènes !
 Chez l’homme, les concentrations d’oestradiol augmetent
graduellement avec l’âge. Ainsi s’explique que le ratio
progestérone + testostérone / oestradiol chute, entraînant
la dominance en oestrogènes.
Gallardo et al., American Journal of Pathology, 2006
Balestrieri et al., Clinical Endocrinology, 2001
Testostérone et cancer de prostate
 Découverte d’un cancer de prostate chez la plupart des patients
hypogonadiques.
 Plus le taux de testostérone est bas, plus le cancer semble
aggressif.
 Mise en évidence d’un cancer de prostate chez 14% des patients
hypogonadiques et ayant une dysfonction érectile lors d’une biopsie
de routine.
 La plupart de ces hommes > 60 ans et avaient un taux de PSA et un
TR normaux.
 Sous substitution androgénique pendant 1 an, 1 homme sur 486
développe un cancer de prostate (pas plus que la population générale
!)
Morgentaler A, Bruning CO, JAMA 1996
Oettel, Naturwssenschaften 2004
5. Andropause & fonction érectile
Le monde change, les mœurs aussi…
Régulation Neuro-humorale
ACETHYLCHOLINE
PGE1
NO
Testostérone
ATP
CGRP
GTP
adenyl cyclase
VIP
ganyl cyclase
AMPc
Relâchement
musculaire
lisse
phosphodiestérase
phosphodiestérase
( Papavérine )
5’ AMP
GMPc
Ca++
5’ GMP
Rôle indéniable de la testostérone
 Conséquences d’un déficit androgénique
 Diminution marquée de l’oxyde nitrique endothéliale
 Diminution de l’expression et de l’activité de la PDE-5
 Altérations de structure des nerfs au niveau pénien
 Réduction de la musculature lisse trabéculée du corps
caverneux
 Augmentation du tissu conjonctif: fibrose caverneuse
 Accumulation des adipocytes au niveau de la tunique albuginée:
fibrose caverneuse
 Dysfonction du système veino-occlusif de l’érection: dysfonction
Traish et al., Eur Urol 2007
Stratégie thérapeutique
Initiateur Entretien
Action
centrale
Apomorphine
Melanotan
Ocytocine
Trazodone
Action
périphérique
PGE1 (ICI, TU,
TD)
Papaverine
VIP+Phen (ICI)
Testostérone
Yohimbine
Serotonine
(5-HT1C & 2C)
Sildenafil
Vardénafil
Tadalafil
autre
Sexothérapie
Prothèse
Chirurgie
de
revascularisation
Le futur: dose quotidienne (cf
aspirine) T & PDE-5 inhib.
6. Substitution androgénique: une évidence
La testostérone fait-elle le
mâle ?
 Dynamisme, force,
libido rassurée…
 Aux Etats-Unis,
l’hormone masculine
est une panacée : 4
millions d’hommes en
consomment.
 Signe d’une identité
fragile ?
Effets pharmacologiques des androgènes
Effets virilisants
• Régulation de la
Gonadotropine
• Spermatogenese
• Régulation de la
fonction sexuelle
Effets anabolisants
• Augmentation de la densité
osseuse
• Augmentation de la masse
musculaire
• Augmentation de la masse
érythropoïétique
• Bien-être général et
amélioration des fonctions
cognitives
Substitution per os: Andriol®
(undécanoate de testostérone)
 Plus lipophile que la testostérone. Conversion en
T dans la circulation
 Débuter avec 80 mg 2 fois par jour p.o
 Absorption rapide par la lymphe mais by-pass et
dégradation hépatique rapide !
 Avantage: prise orale
 Inconvénient: Absorption variable, liposoluble
(repas gras), dosage
Lee et al., 2003; Park et al., 2003
Substitution androgénique: voie transdermique
 Premier choix
en raison de
l’avantage de
courtcircuiter le
by-pass
hépatique:
action de plus
longue durée
Androderm® patch
 Application quotidienne matinale au niveau scrotal
(Testoderm ® ) ou nocturne au niveau abdominal ou des
extrêmités (Androderm ®, Testoderm TTS ® ). Facilite la
libération de testostérone à travers la barrière cutanée
 Avantage: Utilisation nocturne, mime le rythme
circadien, restauration des taux physiologiques
 Inconvénient: visible ! Irritation cutanée, changement de
position, coût, dosages difficiles à adapter
 5 mg par jour
Androgel® : gel de testostérone 1%
application topique
 Application sur peau sèche et
pénétration dermique. Délivre
50 mg de testostérone
quotidienne. Il faut appliquer 5
à 10 g de crème par jour car
10% de T absorbée
 Avantages: discret, facile
d’emploi, peu ou pas d’irritation
cutanée
 Inconvénients: intolérance à
transpiration, eau, coût,
augmentation de l’Hct,
gynécomastie
Injections i.m: undecanoate de
testostérone - Nebido®
 NEBIDO® est la nouvelle injection à action
prolongée contenant 1000 mg de testostérone
 4 injections par année permettent de maintenir
les taux de testostérone dans des rapports
physiologiques
 Injection i.m lente
 Boîte de 1 amp à 4 ml
Application sublinguale de testostérone
Application
gingivale de 50
à 200 mg de T
de 2 à 3 x / j
Ahésion à la
gencive
Maintien des
taux
physiologiques
EUROPEAN JOURNAL OF ENDOCRINOLOGY (2004)
7. Risques de la substitution androgénique
Risques potentiels de la substitution androgénique
Respiratoire (CNS): apnée du sommeil
Cutané:
Acné
Réactions locales
Sein
Gynécomastie
Cardiovasculaire
Maladie coronarienne: pas prouvé
Lipides : effet neutre
Erythrocytose : Surtout avec les injections
Prostate
Hyperplasie Bénigne de la prostate: rare
Cancer de Prostate: Aucune preuve
Testicules
Atrophie & infertilité: fréquent
NEJM ; 2004
Contrindications à l’androgénothérapie
 Absolues
 Relatives
 Dx prouvé de cancer de
 Hct < 52%
 Cancer du sein
 Apnée du sommeil non
prostate
 Hct > 55%
 Sensibilité aux produits à
base de T
 Tumeur hypophysaire
traitée
 HBP
 Maladie coronarienne
(NYHA III/IV)
SURVEILLANCE DE L’ANDROGENOTHERAPIE
 Analyses sanguines
 Evaluation clinique*
 Questionnaire
 Degré global d’énergie
 Sensation de bien-être
 Fonction sexuelle
PSA
Bilan lipidique
Fonction hépatique
Hb et Ht
 Examen physique
 Tension artérielle
 Recherche des signes d’œdème
des membres inférieurs
 Toucher rectal
* Après 3 mois, tous les 6 mois pendant 2 ans; et ensuite, chaque année.
POINTS A RETENIR
Indications à l’androgénothérapie
Morales et al., BJU, 2003, 311
Tenover Mayo Clinic Proc. 2000 S77
 Tableau clinique compatible
 Preuves biochimiques d’une baisse de
testostérone
 Vérification préalable de l’état de la
prostate et du taux de PSA
POINTS A RETENIR
 Envisager un traitement spécifique de
la Dysfonction Erectile dans la plupart
des cas
POINTS A RETENIR
 Les risques à long terme de
l’androgénothérapie substitutive chez les
hommes d’âge mûr ne sont pas encore
compètement élucidés, notamment ses
effets possibles sur les maladies
cardiovasculaires et sur la prostate.
Même en cas de trouble sévère
Suivez les conseils
de votre médecin…