Complications graves des traitements anti-rétroviraux
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Complications graves des traitements antirétroviraux Hélène Labussière DESC Réanimation médicale Nice 07/06/07 Plan • • • • • • • • • Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion Plan • Contexte • • • • • • • • Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion Contexte: amélioration du pronostic des patients HIV admis en réanimation depuis l’ ère des polythérapies antirétrovirales combinées Diminution de la morbidité et de la mortalité de la –En réanimation: population –Avant 1996:HIV Pallela FJ,N Engl J Med 1998; 338: 853-860 facteurs prédictifs restent les DeLes 45000 à 18000 décès par ande auxmortalité USA –Mortalité hospitalière atteignant 70 %HIV/AIDS et survie médiane de mêmes : Surveillance Report, 2003 , Watcher RM, Am Rev Respir Dis 7 mois après hospitalisation –Pneumocystose, surtout si pneumothorax 1986; 134: 891-896 –Diminution admissionsmécanique en réanimation compte tenu du –Recours àdes la ventilation mauvais pronostic à court terme soit 37.7mmol/L) –Hypoalbuminémie (<2.6g/L –Après–APACHE 1996: II >13 –Augmentation ducontroversé taux d’ admissions dans la plupart des –Taux de CD4 études Morris A, Am J Respir –5.9Care Vs 4.4 %des patients HIV hospitalisés, Crit Med 2002; 166: 262_ Vincent B, Intensive Care Med 2004; 30: 859-866 –Diminution du taux de mortalité hospitalière mais surtout impact sur la survie à long terme (3 mois) Casalino E, AIDS 2004; 30: 859-866 Contexte: évolution des motifs de prise Table 2. Human immunodeficiency virus infection: Chest radiographic patterns and common pathogeneses Focal infiltrates Bacteria Mycobacterium tuberculosis Pneumocystis jiroveci (uncommon) Diffuse opacities P. jiroveci M. tuberculosis Kaposi’s sarcoma Bacteria Disseminated fungal infection Cytomegalovirus Diffuse nodules Kaposi’s sarcoma (large nodules) M. tuberculosis (miliary nodules) P. jiroveci Fungi (small nodules) Pneumothorax P. jiroveci Mediastinal lymphadenopathy M. tuberculosis Nontuberculous mycobacteria Kaposi’s sarcoma Lymphoma Fungi Pleural effusion Bacterial (parapneumonic or empyema) M. tuberculosis Kaposi’s sarcoma Lymphoma Fungi Cardiomyopathy Hypoproteinemia Cavitation M. tuberculosis (high CD4) Pneumocystis carinii (low CD4) Pseudomonas aeruginosa (low CD4) Rhodococcus equi Fungi en charge en réanimation • Avant 1996 – Insuffisance respiratoire aigüe • Pneumocystose +++ • Depuis 1996 – Insuffisance respiratoire aigüe • Reste la première cause mais diminue De 47 à 41 % des motifs d’ admission en ICU à S Francisco (dont 11 % de PCP), de 54 à 22 % à New York (dont 3 % de PCP) Narasimhan M, Chest 2004; 125: 1800-1804 – Causes non liées au VIH – Incidence plus fréquente que dans la population générale pour: sepsis bactériens sévères, troubles neurologiques et dysfonction hépatique – Complications des antirétroviraux Casalino E, AIDS2004; 18: 1429-1433 Contexte Plan • Contexte •Les antirétroviraux • • • • • • • Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion Les antirétroviraux: Rappels NRTI NNRTI IP Les antirétroviraux: Modes d’ action • Les inhibiteurs nucléosidiques de la reverse transcriptase (NRTI) – Analogues de nucléosides – Inhibition compétitive – Terminateurs de chaîne Zidovudine AZT, Rétrovir Abacavir abc, Ziagen Stavudine D4T, Zerit Zalcitabine ddC, Hivid Didanosine ddi, Videx 3TC+AZT: Combivir Lamivudine 3TC, Epivir 3TC+AZT+abc: Trizivir Les antirétroviraux: Modes d’ action • Les inhibiteurs non nucléosidiques de la reverse transcriptase (NNRTI) – Modifient la structure de l’ enzyme par fixation directe – Inhibiteurs non compétitifs Nevirapine, Viramune Efavirenz, Sustiva Delavirdine, Rescriptor Les antirétroviraux: Modes d’ action Les inhibiteurs de protéase (IP) Analogues structuraux des précurseurs protéiques (gag, pol) du virus dont ils empêchent la maturation Saquinavir, Invirase Nelfinavir, Viramune Indinavir, Crixivan Ritonavir, Norvir Amprenavir, Agenerase Lopinavir, Kaletra Les antirétroviraux: Polythérapies combinées – Recommandations actuelles: Hammer SM, JAMA, 2006; 296: 827-843 –Initiation du traitement: –Patient symptomatique –Patient asymptomatique si CD4<200/µL ou <350/µL si CV >100000 copies/mL –En première intention: –2 NRTI+(1 NNRTI OU 1 IP boostée par ritonavir à faible dose) –Objectif thérapeutique: –Charge virale <50 copies/mL HAART: – Diminution morbidité et mortalité – Amélioration qualité de vie – Pallela FJ, N Engl J Med 1998; 338: 853860 Plan • • Contexte Les antirétroviraux • Acidose lactique • • • • • • Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune Conclusion Acidose lactique:toxicité mitochondriale Foie: dysfonction Dysfonction DNA polymérase γ mitochondriale Augmentation de la glycolyse Acidose lactique: physiopathologie Acidose lactique: biologie et classification Hyperlactatémies élévation des lactates entre 2 et 5 mmol/L Réserve alcaline et pH normaux Acidose lactique de type II Lactates > 5 mmol/L RA < 20mmol/L pH < 7.35 Acidose lactique: épidémiologie • Incidence: – Hyperlactatémies: 15 à 35 % – Hyperlactatémies symptomatiques: jusqu’ à 8% – Acidose lactique 1 à 25 cas pour 1000 patients années • Facteurs de risque: – Liés au terrain: • • • • Sexe féminin et surcharge pondérale Hépatopathie: VHC, VHB, éthylisme Cl créat <70 mL/min CD4<250/µL Bonnet, Clin Infect Dis 2003 – Liés au traitement: – Moyle GJ, AIDS 2002, 16: 1341-1349 Acidose lactique: reflet d’ une atteinte diffuse • Pathologies associées à un dysfonctionnement mitochondrial au cours de l’infection par le VIH – Métaboliques: acidoses lactiques (d4T, ddI, ddC), hyperlactatémies – …Mais aussi: • • • • • • musculaires: myopathies (ZDV), cardiomyopathie neurologiques: polyneuropathie (d4T, ddI, ddC) hépatiques: stéatose (ZDV, ddI, d4T) pancréatiques: pancréatite (d4T, ddI) lipodystrophies, atteintes néonatales (ZDV, 3TC) toxicité médullaire (ZDV, ddC, ddI, d4T), néphropathies (adefovir) Acidose lactique: clinique et biologie Aucun signe spécifique Y PENSER !!! …surtout si signes anormaux malgré un traitement ARV efficace – Claessens YE, Critical Care 2003, 7: 226232 Acidose lactique: pronostic • Décès: – 30% jusqu’ à 77 %, – délai médian de 8 jours après le diagnostic – Collapsus réfractaire, défaillance hépatique • Taux de lactates initial > 9 mmol/L ( VPP 82 % VPN 94.5% ), Claessens, Critical Care 2003 Acidose lactique: traitement • 1. TTT étiologique: ARRET des NRTI • 2. Réanimer: lutte contre l’ acidose, le choc et les défaillances, éviter les apports glucidiques Acidose lactique: traitement • Rationnel 3.TTTs debiochimique support en cours d’ évaluation: : cofacteurs vitaminiques mitochondriaux et Carnitine diminuée chez les patients VIH antioxydants Cofacteur mitochondrial – L-carnitine Régulation négative sur l’ apoptose – Coenzyme Q Les études cliniques: – Vitamines B1, B2, B6, C, E, et PP Claessens, 2003: étude prospective, 6 patients (APACHE II: 81, pH entre 6.7 et 7.3, lactates entre 13 et 20 mmol/L), mortalité hospitalière prédite: 90%, 3 survivants – Claessens, Critical Care 2003 Plan • • • Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique • Hépatotoxicité • Pancréatite • Complications métaboliques et cardiovasculaires • Hypersensibilité • Syndrome de reconstitution immune • Conclusion Hépatotoxicité • Place croissante – Concerne 6 à 30 % des patients dans les motifs de prise en charge en réanimation Casalino E, AIDS 2004 – et dans les causes de décès: 2.6 pour 1000 par année de suivi (+ 12 % de risque de décès par année d’ exposition aux ARV), Cohorte EuroSIDA, Mocroft A, AIDS 2005; 18: 2117-22-125 • Classification: – Grade de 1 à 4 en fonction de l’ élévation des transaminases (Gr3: 3.6 à 5 * N, Gr 4: >5*N) Hépatotoxicité • Différents mécanismes … souvent associés: – NRTI: toxicité mitochondriale et stéatose – NNRTI: hypersensibilité • névirapine plus toxique qu’ efavirenz (4à18 % d’ élévation des enzymes versus 1 à 8%) Rivero A, J Antimicrob Chemotherap 2007; 3: 342-346 – IP: 9 à 17% de toxicité grade 3-4 Sulkowski MS, AIDS 2004; 18: 2277-2284 Hépatotoxicité • Facteurs de risque – Coinfection VHB ou VHC, • surtout en cas de fibrose sévère • Majoration par les antiviraux: Ddi et ribavirine pour VHC, et tenofovir pour VHB Perrone C, J Hepatol 2006; 44: S119-125 – Ethylisme Plan • • • • Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité • Pancréatite • Complications métaboliques et cardiovasculaires • Hypersensibilité • Syndrome de reconstitution immune • Conclusion Pancréatite • Facteurs favorisants: les ARV sont la cause n°1 – NRTI(D4T, DDI) par toxicité mitochondriale – Hypertriglycéridémie induite par les IP – Etude rétrospective de cohorte: Guo JJ, Pharmacotherapy 2005; 25: 1044-1054 • 4972 patients entre 1997 et 2002 • 159 (3.2 %) cas de pancréatite aigüe, soit 1 risque de 1.95/100 personnes –année • Surrisque pour les non caucasiens (40%), âge avancé, pathologie hépatique ou cardiovasculaire, infection HIV symptomatique • Pas de différence entre les différents schémas thérapeutiques Plan • • • • • Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite • Complications métaboliques et cardiovasculaires • Hypersensibilité • Syndrome de reconstitution immune • Conclusion Complications métaboliques et cardiovasculaires • Anomalies métaboliques (NNRTI, IP) – Hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie, hypoHDL – Résistance à l’ insuline, intolérance au glucose, diabète – Lipodystrophies: lipoatrophie SC et accumulation centrale des graisses • Altération de la fonction endothéliale – IP: diminution de la réponse contractile, apoptose, oxydants intracellulaires Baliga RS, Cardiovasc Toxicol 2004; 2: 199-206 – Rôle du virus: apoptose des cardiomyocytes et des cellules endothéliales (gp 120) Fiala M, Cardiovasc Toxicol 2004. 4/ 327-337 • Les conséquences – Athérosclérose prématurée – IDM: RR de 26 % par année d’ exposition Friis Moller N, NEJM 2003, 349: 1993-2003, 7% des décès de Prat2006; 56: 987-94 la population HIV en 2000, Leclercs P, Rev Plan • • • • • • Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires • Hypersensibilité • Syndrome de reconstitution immune • Conclusion Hypersensibilité • Abacavir (NRTI) – Début: de 10-14 jours à 6 semaines après l’ initiation du traitement, chez 3 % des patients – Clinique: fièvre, rash, nausées vomissements – Signes de gravité: • Collapsus • Pneumopathie interstitielle Hypersensibilité • Névirapine – Hépatite fulminante – Peau: Stevens Johnson – Facteurs de risque: CD4 élevé (>250/µL), sexe féminin Plan • • • Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique • • • • Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité • Syndrome de reconstitution immune • Conclusion Syndrome de reconstitution immune (IRIS) • Reconstitution immunaitaire secondaire au ttt ARV: • Augmentation des lymphocytes T naïfs et mémoire • Stimulation par IL 2 • Critères diagnostiques: • Statut HIV positif • Ttt A RV récemment initié • Symptômes compatibles avec une réponse antiinfectieuse ou antiinflammatoire • Symptômes non expliqués par une nouvelle infection opportuniste ou les effets secondaires du ttt IRIS • Agents en cause – – – – Pneumocystis jiroveci BK, Mycobacterium avium complex CMV, VZV Cryptocoque • TTT – Arrêt ARV – Corticothérapie – Poursuite du ttt de l’ infection opportuniste Sans oublier … les interactions médicamenteuses Plan • • • • • • • • Contexte Les antirétroviraux Acidose lactique Hépatotoxicité Pancréatite Complications métaboliques et cardiovasculaires Hypersensibilité Syndrome de reconstitution immune • Conclusion Conclusion • Patients que l’ on rencontre de plus en plus en réanimation • Evolution très rapide des ttts antirétroviraux • Toujours avoir l’ arrière pensée de l’ acidose lactique • Une complication à ne pas méconnaître: le syndrome de reconstitution immune • Attention aux interactions médicamenteuses Bibliographie • Revues • Current issues in critical care of the human immunodeficiency virusinfected patient Crit Care Med 2006; 34: 42-49 • Critical care of immunocompromised patients: Human immunodeficiency virus Crit Care Med 2006; 34[Suppl.]: S245S250 Merci pour votre attention
